支氣管擴(kuò)張劑作用的分子藥理機(jī)制

支氣管擴(kuò)張劑作用的分子藥理機(jī)制第一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六ControlofairwaydiameterEpidemiology/pathology第二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六自主神經(jīng)參與調(diào)節(jié)許多氣道功能，影響氣道平滑肌，粘液分泌，血管、微血管通透性，炎癥細(xì)胞的遷移和釋放。神經(jīng)機(jī)制在氣道炎癥疾病中可放大或調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，其中膽堿能神經(jīng)是引起氣道收縮的主要因素。第三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六IncreasedmaximalairwaynarrowinginasthmaThickeningandincreasedstiffnessInnerairwaywallHypertrophyandincreasedcontractilityAirwaysmoothmuscleLossofelastioparenchymalrecoil第四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六NormalCOPDDisruptedalveolarattachments(emphysema)MucosalinflammationandfibrosisMucushypersecretionAirwayheldopenbyalveolaratteachments AirwayobstructedbylossofattachmentsMucosalinflammationandfibrosisMucusobstructionoflumenAirwaypathologyinCOPD第五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六抗膽堿能藥物?2-受體激動劑茶堿平滑肌細(xì)胞收縮 舒張cAMPAMPM1M2M3三大類支氣管擴(kuò)張劑作用機(jī)制cGMP第六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六β腎上腺素能受體激動劑做為最主要的支氣管擴(kuò)張劑在支氣管哮喘及慢性阻塞性肺?。–OPD）等慢性氣道疾病的治療中得到了廣泛的應(yīng)用。第七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六b2-AgonistsEosinophilMastcellCholinergicnerveb2-AgonistsSmoothmuscleAcetylcholineHistamineLTD4----?第八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六所有β受體激動劑都是苯乙胺的衍生物，其兒茶酚環(huán)上的羥基位置與作用持續(xù)時間相關(guān)，改變羥基位置，如間羥異丙腎上腺素、或加上其他基團(tuán)作為替代物，如沙丁胺醇（配基糖苷類），可防止兒茶酚－氧－甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）的代謝；而N端的結(jié)構(gòu)則關(guān)系到作用的選擇性，其取代基越大對β受體的選擇性就越強(qiáng)，而α受體的活性就下降（如異丙腎上腺素），還可促進(jìn)對單胺氧化酶（MAO）的抵抗，進(jìn)一步增加N端的結(jié)構(gòu)則對β2受體的選擇性更強(qiáng)。第九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六b受體激動劑的母核abCHCHNH苯乙胺核第十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六b2-agonists化學(xué)結(jié)構(gòu)Formoterol:mediumsidechainSalbutamol:shortsidechainSalmeterol:longsidechainOHNHOCHCH2NHCHCH2HOCH3OHCH3CHCH2NHCH2OHCH3CH3CH3OHOHCHCH2NHCH2OHOHOOHCH2

CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2

CH2CH2第十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六人類b2腎上腺受體的分子結(jié)構(gòu)糖基化413氨基酸b2激動劑結(jié)合點TMDI胞漿COOHIIIIIIVVVIVII432IL1EL123細(xì)胞外細(xì)胞膜NH2棕櫚?；瘷暗谑?，共五十九頁，編輯于2023年，星期六β受體是通過細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶增加而介導(dǎo)其活化過程。β受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是核苷酸調(diào)節(jié)蛋白Gs，β受體和腺苷酸環(huán)化酶的偶聯(lián)是通過三維體Gs蛋白，包括α、β、γ亞單位，G蛋白可以興奮（Gs）或抑制（Gi）腺苷酸環(huán)化酶，因此可以增加或減少細(xì)胞cAMP的濃度。第十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六b2激動劑激動b2受體(b2

AR)程序圖BlockedbyCHARYBDOTOXINCellmembraneasbgasbgb2-Agonistb2ARGSGSATPCyclic3’5’AMPCa2+-activatedK+channelactivation↓PIhydrolysis↑Na+/Ca2+exchange↑Na+/K+ATPase↓MLCKPKGPKAACK+GS：興奮型G鳥核苷酸結(jié)合蛋白（Gs）；AC：腺苷酸環(huán)化酸；PKA：蛋白激酶API：磷酸肌醇；MLCK：肌凝蛋白輕鏈激酶BarnesPJAJRCCM1995第十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六Anderson.,LifeSci1993AqueousbiophaseCellmembranewith?2-receptorSalbutamolHydrophilicShortdurationFastonsetFormoterolIntermediateLongdurationFastonsetSalmeterolLipophilicLongdurationSlowonset微動力彌散理論第十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六福莫特羅中度親脂性長作用起效快微動力學(xué)第十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六微動力學(xué)沙美特羅親脂性長作用起效慢油/水＝23000/1膜吸收(<1分鐘)慢吸入(25分鐘)如穿透上皮、支氣管腔、平滑肌靶第十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六ActivesiteExo-siteG-ProteinASP113SER205SER207bga第十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六Johnson,MedResRev,1995TheexositebindinghypothesisExo-site-CHHOHOH2C-HO--CH2NH-CH2---CH2CH2CH2

CH2OCH2----CH2CH2CH2-?2-receptorActivesite第十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六Classesofb2-agonists

fastonset,shortdurationfastonset,longdurationslowonset,shortdurationslowonset,longdurationinhaledterbutalineinhaledsalbutamolinhaledformoteroloralterbutalineoralsalbutamoloralformoterolinhaledsalmeteroloralbambuterolMA

I

N

T

E

N

A

N

C

ERESCUEMEDICATIONSpeedofonsetDurationofactionfastslowlongshort第二十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六福莫特羅是 b2受體完全激動劑(fullagonist)沙美特羅是 b2受體部分激動劑(partialagonist)

部分激動劑是指藥物與受體結(jié)合后只可激發(fā)較弱的生理效應(yīng)，即內(nèi)在活性(intrinsicactivity)小，但它同時卻都妨礙其他激動藥與此受體結(jié)合和激發(fā)效應(yīng)。第二十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六Mechanismofactionofb2-agonistsPlasmaexudation

MucociliaryclearanceNeutrophilfunctionBronchodilatationCholinergicneurotransmissionBacterialadherenceb2-agonists第二十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六AMP>methachaline/histamineprotection=MastcellstabilisingeffectAllergenAdenosineHistamineLTD4IndirectMastcellHistamineMethacholineMASTCELLb2-DRENOCEPTIORSDirectAirwaySmoothmuscleb2-Agonists第二十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六EFFECTOFINHALEDb2-AGONWISTSONPLASMAEXUDATIONINAIRWAYSGuineapigtracheaFormoterolSalbutamolb2-AgonistHistaminePlasmaexudation?control706050403020100第二十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六PtopranololFormoterolContraction(%control)e-NANCVenceenGetal:JApplPhysiol1992100806040200EFFECTOFFORMOTEROLONAIRWAYSENSORYNERVESGuinespigbronchiinvitroEFS:40v,0.5ms,6HzSPSPSPSPSensorynerveb2-receptorSmooth5P第二十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六減敏機(jī)制包括三個主要過程：1.受體從腺苷酸環(huán)化酶上解偶聯(lián)；2.解偶聯(lián)的受體從細(xì)胞膜上內(nèi)陷；3.內(nèi)陷后的受體磷酸化。第二十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六PPPPPPCellmembraneBArrestinCOOHBARK(GRK)asNH2b2-AgonistcAMPPKAPKCPTKb

受體磷酸化，導(dǎo)致受體功能缺失。磷酸化過程中，通過b2受體特異激酶活化，使受體與G蛋白介偶聯(lián)該過程涉及CAMP依賴蛋白激酶A(PKA),b腎上腺素受體激酶(bARK)和其他G蛋白受體激酶(GRK)第二十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六B2ACDOWN-REGULATIONCellmembranemRNANucleusB2-ReceptorGeneCREBATPcAMPPKAb2-AgonistB2asgBPPcAMPPKACREBB2mRNASTABILITYTRANSCRIPTIONUNCOUPLING發(fā)生在接觸激動劑后數(shù)小時,可能是抑制了受體基因的轉(zhuǎn)錄或是增加了細(xì)胞內(nèi)mRNA轉(zhuǎn)錄后的分解代謝

細(xì)胞表面受體數(shù)目減少(下調(diào)現(xiàn)象)受體從細(xì)胞膜的內(nèi)陷，引起細(xì)胞表面受體某種程度的缺失，該過程又稱為隔離。第二十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六第二十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六CNSNodose

ganglionLaryngealEsophagealafferentsCfibreAfibreCfibrereceptorsIrritantreceptorsAirwayirritants,mediatorsAirway

epitheliumVagusnerveParasympatheticnerveAChParasympatheticganglionAChAChSubmucosalglandInflammatory

cellCholinergicPathwaysBarnesPJ(1999)第三十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六PPUncouplingDown-regulationReducedadrenergicresponsivenessB2GsACPKCPLCRGqIP3DlacylglycerolCa2+InfammatorymediatorAcetylcholineb2-agonist

炎癥介質(zhì)，乙酰膽堿及M受體的關(guān)系第三十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六+++-節(jié)前神經(jīng)副交感神經(jīng)節(jié)NM1節(jié)后神經(jīng)M2ACHM3氣道平滑肌膽堿能受體第三十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六

Receptor LocationinHumanLung

M1 Autonomicganglia

Submucosalglands

Alveolarwalls M2 Post-ganglionicparasympatheticnerves M3 Airwaysmoothmuscle

Submucosalglands

Endothelialcells M4 Notdetected M5 Notdetected

MuscarinicReceptorsintheLungs第三十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六Para sympathetic Post-ganglionic Airwayganglion cholinergicnerve smoothmuscle

M1

M2 M3

Agonist McN-A-343 Pilocarpine – Antagonist Pirenzepine Gallamine 4-DAMP Telenzepine AF-DX116 HHSiF MethoctramineMuscarinicReceptorSubtypesM1M2M3第三十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六Pre-ganglionic

nerveParasympathetic

ganglionPost-ganglionic

nerveAChAirwaysmooth

muscleNicotinicreceptors(+)M1receptors(+)M2receptors(–)M3receptors(+)MuscarinicReceptorSubtypesinAirwaysBarnesPJ.EurRespirRev(1996)第三十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六抗膽堿藥物神經(jīng)機(jī)制在氣道炎癥疾病中可放大或調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，其中膽堿能神經(jīng)是引起氣道收縮的主要因素。它表現(xiàn)為迷走神經(jīng)張力增加，乙酰膽堿釋放增多，作用氣道平滑肌細(xì)胞膜上的M3受體，通過偶合G蛋白（GP/GQ）使磷脂酶C活化，后者促使二磷酸肌醇轉(zhuǎn)化為三磷酸肌醇，從而使細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放，導(dǎo)致平滑肌收縮，乙酰膽堿還作用于M2受體，通過耦合抑制性G蛋白（Gi），降低腺苷酸環(huán)化酶的活性，從而減少cAMP的生成，膽堿能拮抗劑的應(yīng)用，有其重要意義。第三十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六抗膽堿藥物有效的支氣管擴(kuò)張劑1,2通過抑制膽堿能受體來防止支氣管收縮。作用時間長于沙丁胺醇1異丙托溴銨:4-6小時噻托溴銨:24小時2適合用于維持治療和其它支氣管擴(kuò)張劑一起使用，可增加運(yùn)動量和改善癥狀及生活質(zhì)量2,31.Pauwelsetal.20012.Casaburietal.20023.Vinckenetal.2002第三十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六正常COPD迷走張力迷走神經(jīng)乙酰膽堿抗膽堿能藥物阻力∝1/半徑4COPD沒有支氣管痙攣時也可明顯降低氣流阻力，緩解呼吸困難。COPD穩(wěn)定期，膽堿能張力為氣流阻塞主要可逆因素。-PeterJ.Barnes,“Theoreticalaspectsofanticholinergictreatment”異丙托溴銨的作用不僅限于解除支氣管痙攣第三十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六

調(diào)節(jié)膽堿能張 力，有效舒張氣道。 愛全樂與氣道平滑肌 上M受體(毒蕈堿受 體)結(jié)合，阻斷由膽 堿能神經(jīng)引起的支 氣管痙攣

支氣管痙攣膽堿能阻斷劑膽堿能阻斷劑解除支氣管痙攣的機(jī)制第三十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六PPUncouplingDown-regulationReducedadrenergicresponsivenessB2GsACPKCPLCRGqIP3DlacylglycerolCa2+InfammatorymediatorAcetylcholineb2-agonistb2

受體激動劑和抗膽堿能藥物第四十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六茶堿相對其它支氣管擴(kuò)張劑來說，應(yīng)用的較少僅當(dāng)吸入支氣管擴(kuò)張劑無法使用時才考慮使用緩釋茶堿適度的支氣管擴(kuò)張劑在治療劑量范圍內(nèi)可常見有副作用治療指數(shù)窄，因此其它支氣管擴(kuò)張劑優(yōu)先考慮和許多藥物有相互作用吸煙能影響茶堿的代謝Pauwelsetal.2001第四十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六茶堿的支氣管擴(kuò)張作用是通過抑制磷酸二酯酶（PDE）而產(chǎn)生的，該作用打斷了細(xì)胞內(nèi)核苷的循環(huán)途徑，從而使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的濃度升高。茶堿是一種非選擇性PDE抑制劑。第四十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六TheophyllineasaninhibitorofphosphodiesterasesCyclicadenosinemonophosphateAgonistReceptorGuanylatecyclaseGuanosinetriphosphateCyclicguanosinemonophosphateGuanosinemonophosphateAgonistReceptorAdenylatecyclaseAdenosinetriphosphateAdenosinemonophosphateProteinkinaseAInflammatorycellinhibitionProteinkinaseGфBronchodilatationTheophyllinePhosphodiesterase3,4Phosphodiesterase5InhibitionInhibition第四十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六腺苷酸受體抑制劑（包括A1和A2受體)，這提示了其支氣管擴(kuò)張作用的基礎(chǔ)，增強(qiáng)兒茶酚胺的釋放，茶堿可增加腎上腺髓質(zhì)分泌腎上腺素第四十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六MultipleactionoftheophyllineinasthmaEosinophilTlymphoctyeMastcellMacrophageEndothelialcellAirwaysmoothmuscleBronchodilatationMechanism?Effects?BonemarrowDiaphragmSensorynerve

Phosphodiesterase

Mediators

Mediators

Mediators

Neuropeptides

Leak

MigrationofLymphocytes?

Numbers

Trafficking?

Cytokines?

Strengththeophylline第四十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六聯(lián)合治療聯(lián)合不同作用機(jī)理和持續(xù)時間藥物進(jìn)行治療可以增加支氣管擴(kuò)張的程度，而副作用相等或更少1已確定的聯(lián)合用藥:短效2-受體激動劑+短效的抗膽堿劑新的聯(lián)合用藥:長效的2-受體激動劑+吸入激素1.Pauwelsetal.2001第四十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六急性炎癥慢性炎癥結(jié)構(gòu)改變急性炎癥激素治療的應(yīng)答狀況時間哮喘炎癥過程BarnesPJ第四十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六EffectofwallareaonairwayresistanceduringAirwaysmoothmuscleshorteningR=airwayresistanceASM=airwaysmoothmuscleWallarea=20%R=1R=1Wallarea=40%R=1.8R=80R=7.830%ASMshorteningASMshortening30%第四十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六癥狀炎癥致敏重塑氣道高反應(yīng)性第四十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六激發(fā)因子，氣道高反應(yīng)性及哮喘癥狀的關(guān)系序貫激發(fā)因子氣道炎癥BHR可變性氣道堵塞癥狀

分離旁路激發(fā)因子氣道炎癥BHR

癥狀可變性氣道堵塞

平行激發(fā)因子激發(fā)因子氣道炎癥BHR氣道上皮可變性氣道損傷堵塞

癥狀第五十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六ASTHMACONTROLAirwaySmoothmusclsMastcellsPlasmaleakINFLAMMATIONSGenesAtopyEnvironmentalfactorsCPRTTCDSTERPODSLAb2-AgonistsSYMPTOMCONTROL第五十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六CorticosteroidsVirus?AIRWAYHYPERRESPONSIVENESSMacrophageEosinophilT-lymphocyte－－－b2-AgonistsBRONCHOCONSTRICTIONTreatmentofasthma:cellulareffectsAntigenVirus?AdenosineExerciseFogMastcellAirwaysmoothmuscle－－第五十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六CellulareffectsofglucocorticoidsCORTICOSTEROIDSEosinophilT-lymphocyteMastcellMacrophageDendriticcellNumbers(apoptosis)CytokinesNumbersCytokinesNumbersInflammatorycellsEpithelialcellEndothelialcellAirwaysmoothmuscleMucusglandCytokinesMediatorsLeak2-ReceptorsMucussecretionStructuralcellsCytokines第五十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六MolecularMechanismofSteroidActionmRNAGRbhsp90CytokinesAdhesionmolsEnzymesLipocortion-1b2-AdrenoceptorsGRCorticosteroidNucleus+GRE-GRESteroid-responsiveTargetgenes第五十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期六EFFECTOFSTEROIDSONb2-ADRENOCEPTORSGREGREGREb