雜環(huán)化合物合成

雜環(huán)化合物合成第一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六概述

從天然物質(zhì)中分離出的化合物和合成的化合物總數(shù)的2/3為雜環(huán)化合物；主要是含N、O、S和P雜原子的環(huán)化物；這些雜原子替換了原有環(huán)化物中的C原子后，使環(huán)化物的物理、化學性質(zhì)發(fā)生了變化。

本章主要介紹一些含N芳香雜環(huán)化合物的合成。

第一節(jié)環(huán)合策略和

環(huán)合反應(yīng)原理

1、環(huán)合策略

結(jié)構(gòu)剖析-逆向分析-環(huán)合方式選擇-確定合成路線.第二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六2、環(huán)合反應(yīng)原理(環(huán)合方法學)

1)環(huán)合中最常用的反應(yīng)類型—縮合反應(yīng)第三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六第四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六應(yīng)用以上合成原理的例子將在下面具體的雜環(huán)化合物合成中介紹。第五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六2)環(huán)加成反應(yīng)

(1)分子內(nèi)環(huán)加成----電環(huán)化反應(yīng)即分子內(nèi)的周環(huán)反應(yīng)(PericyclicReactions)，發(fā)生鍵的協(xié)同重組，這一反應(yīng)在雜環(huán)化合物的合成中較少使用到，但仍有了解的必要。補充復(fù)習知識:

分子軌道的對稱性4n個-電子體系4n+2個-電子體系第六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六第七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六M1面的對稱性丁二烯C2軸的對稱性第八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六M1面的對稱性環(huán)丁烯C2軸的對稱性第九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六分子軌道對稱性的意義對m1的對稱性：對稱、反對稱、對稱、反對稱…..對C2的對稱性：反對稱、對稱、反對稱、對稱……對稱性交替變化的規(guī)律，對于討論周環(huán)反應(yīng)過程的立體化學選擇規(guī)則和特點十分重要。分子軌道必須具有對稱性，不能用非對稱的分子軌道。第十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六前線軌道理論1952年，福井謙一，前線電子，前線軌道前線軌道理論。Highestoccupiedmolecularorbital

(HOMO)——最高已占軌道Lowestunoccupiedmolecularorbital

(LUMO)——最低未占軌道Frontiermolecularorbitals前線軌道——

HOMO,LUMO前線軌道理論要點前線電子的作用類似于單個原子中的價電子。前線軌道在分子反應(yīng)中起著主要作用。HOMO對電子的束縛較松弛，具有電子供體的性質(zhì)。LUMO對電子的親和力較強，具有電子受體的性質(zhì)。第十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六分子軌道對稱守恒原理1970年,Woodward-Hoffmann要點：化學反應(yīng)是分子軌道進行重新組合的過程，在一個協(xié)同反應(yīng)中，分子軌道的對稱性是守恒的，即由原料到產(chǎn)物，軌道的對稱性始終不變。分子軌道的對稱性控制著整個反應(yīng)的進程。電環(huán)化反應(yīng)ElectrocyclicReactions

開鏈-電子體系末端形成一個單鍵而關(guān)環(huán)或其逆反應(yīng)。第十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六(+)4n個電子體系軌道對稱性加熱

光照第十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六4n+2個電子體系軌道對稱性加熱

光照第十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六電環(huán)化反應(yīng)的規(guī)律4n個-電子體系——

加熱：順旋，對稱性允許光照：對旋，對稱性允許4n+2個-電子體系——加熱：對旋，對稱性允許光照：順旋，對稱性允許第十五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六(2)分子間環(huán)加成

a.加成類型由成環(huán)的大小，形成σ鍵的數(shù)量，以及環(huán)原子的數(shù)量來劃分第十六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六第十七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六b.分子間環(huán)加成的過程不管那種環(huán)加成都可概括成兩種途徑，下面以1,3-環(huán)加成為例說明這兩途徑：c.環(huán)加成反應(yīng)的理論基礎(chǔ)：Woodward-Hoffmann規(guī)則和前線軌道理論第十八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六

第二節(jié)吡啶衍生物的合成

1、吡啶類藥物二氫吡啶類(Dihydropyridine,DHP，或稱：

Dipine類藥物)硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平、尼伐地平、等第十九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六其它含孤立吡啶芳環(huán)的合成藥，如：

煙酸(維生素類，治療肝膽道疾病)、異煙肼類抗結(jié)核病藥物、維生素VB6、驅(qū)蟲啶、等第二十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六2、吡啶衍生物的合成(RingSynthesisofPyridines)

1)From1,5-dicarbonylcompounds(直接環(huán)合法)

常用1,5-戊二醛衍生物作起始物第二十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六舉例：第二十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六也可以戊烯二酮(醛)作起始物：第二十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六1,5-二醛類化合物制備不易，工業(yè)上常用1,5-二羧酸作原料，但僅能制得2,6-二羥基吡啶類化合物，如：第二十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六2)HantzschSynthesis

(fromaldehyde,twomolesofβ-dicarbonylcompounds)

由Hantzsch于上世紀60年代發(fā)明的，主要用于對稱性吡啶衍生物的合成。第二十五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六Hantzsch法已成為合成Dipine類抗高血壓、心絞痛與心衰藥物的首選方法，如硝苯地平的合成：第二十六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六3)UnsymmetricalpyridineSynthesis，又稱：Hantzsch變易法第二十七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六第二十八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六4)ByAza-Diels-AlderReaction第二十九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六第三十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六

第三節(jié)喹啉衍生物的合成

1、概述第三十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六2、常用合成方法

常用苯胺衍生物為原料，進行環(huán)合得喹啉。合成法設(shè)計可分為五大類(見下圖)，I和II類合成法應(yīng)用較多。第三十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六3、吡啶衍生物的合成(SynthesisofQuinolines)

1)Fromarylaminesand1,3-dicarbonylcompounds

a)TheCombesSynthesis(I類合成法)第三十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六b)Conrad-Limpach-KnorrSynthesis(I類合成法)

以β-酮酸酯代替a)中的1,3-二酮衍生物與苯胺反應(yīng)：氯喹中間體第三十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六Kineticcontrolvs.thermodynamiccontrolLow

T-----kinetic

controlHigh

T-----thermodynamic

control第三十五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六2)Fromarylaminesandα,β-unsaturated

carbonylcompounds(I類合成法)

a)TheSkraupSynthesis第三十六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六第三十七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六b)TheDoebner-VonMillerVariation

α,β-unsaturatedaldehydesandketonesareusedinplaceofglycerolina).第三十八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六

原始的Doebner-VonMillerMethode如下，反應(yīng)中應(yīng)用了兩分子苯胺，其中一個與醛基反應(yīng)成亞胺，以利環(huán)合：第三十九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六3)FromOrtho-acylanilines(II類合成法)

a)TheFriedl?nderSynthesis第四十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六eg.:第四十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六b)ThePfitzingerSynthesis第四十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六4)V類型的喹啉合成法

喹諾酮類抗菌藥物常用該法合成，我國汪敦佳等人合成環(huán)丙沙星的路線如下：第四十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六

第四節(jié)嘧啶衍生物的合成

(RingSynthesisofPyrimidines)

1、引言

含單獨嘧啶環(huán)和含有嘧啶環(huán)的化學或生物合成的，以及從天然產(chǎn)物中分離的藥物在所有藥物中占有的數(shù)量為最多，同時幾乎復(fù)蓋所有的藥物種類，如其中包括：抗菌的磺胺嘧啶類，鎮(zhèn)靜和催眠用的巴比土酸類，抗病毒和抗腫瘤的嘧啶及其核苷，抗瘧、降壓的嘧啶類藥物，以及維生素類(如VB1)等，所以，掌握合成嘧啶類化合物的方法與原理極為重要。第四十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六2、嘧啶的化學合成

根據(jù)逆向合成分析法，嘧啶母核分子的合成法可歸納為下列三種類型，最好的嘧啶合成路徑為類型Ⅰ，事實上也是類型Ⅰ最常用，它是由N-C-N和C-C-C兩部分參與縮合。第四十五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六1)類型Ⅰ的合成法

對于類型Ⅰ的縮合，常采用1,3-二功能化的三碳化合物與N-C-N胺類化合物為原料，在縮合過程中，可發(fā)生氨基對羰基、羧基、酯基、酰氯或烯醇醚中缺電子碳原子的親核進攻，進行脫水、脫醇或脫HX的縮合；也可發(fā)生氨基直接親核加成到腈基或極性的雙鍵上。其反應(yīng)通式如下：式中：A=H,

烷基,芳基,OH,OR,SH,NH2,NHR,NR2……；

E,E‘=CHO,COR,COOR,CN,CH(OR)2,CH(SR)2等；

X,X'=H,

烷基,芳基,OH,NH2,SH……第四十六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六

上式為這一類型嘧啶合成法的總結(jié)，式中的E,E‘可以同時為相同功能基團，即E=E’。這樣的三碳化合物有如：1,3-二醛、1,3-二酮、1,3-二酯、1,3-二腈等。E和E‘也可分別為不同的功能基團，即E≠E’

，這樣的三碳原料有如：1,3-醛酮、1,3-醛酯、1,3-酮酯、1,3-醛腈、1,3-酮腈等。

總之，

是帶有兩個缺電子碳中心的三碳化合物。當

中的中間碳上有取代基Y時，則環(huán)合后嘧啶環(huán)的C-5位上存在該取代基Y(≠H)，這是合成某些5-取代嘧啶的常用方法。

從以上圖可知，當E=E',必有X=X'；當E≠E'

時，則產(chǎn)物中的X≠X'。第四十七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六

上式中A可為不同的基團，而使連在同一碳原子上的二氨基化合物為不同的原料，如有：脲、硫脲、脒和胍等，這些化合物中氨基的親核程度對反應(yīng)條件的選擇很有影響。

二氨基化合物的反應(yīng)活性可由它們的堿性強弱來衡量，四種二氨基化合物的相對反應(yīng)活性順序為：胍＞脒＞硫脲＞脲，這可從A組份的供電性來評判。

選擇不同的A組份，可使環(huán)合后的嘧啶環(huán)C-2位上具有不同的基團：羥基、巰基、氨基或烴基等。

通過以上分析可知：只要選擇不同的原料，便可以合成得到設(shè)計所要求的二取代、三取代或四取代的嘧啶化合物。第四十八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六a.

堿性催化環(huán)合制備嘧啶

巴比妥酸類衍生物都是以丙二酸二酯和二氨基化合物在以上介質(zhì)中加熱獲得：

第四十九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六

值得注意的是，在以取代胍作二氨基化合物，環(huán)合成嘧啶衍生物的反應(yīng)中，有同分異構(gòu)現(xiàn)象存在。如最簡單的甲基胍和乙酰乙酸乙酯反應(yīng)，可能有三種不同的環(huán)合方式，故有三種不同的同分異構(gòu)產(chǎn)物形成，但實驗中，僅分離到前兩種產(chǎn)物：第五十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六b.酸性條件下制備嘧啶

(i)以四烷氧基丙烷作三碳化合物時

與尿素可在溫和條件下，得到高收率嘧啶衍生物：

當四乙氧基丙烷和甲酰胺反應(yīng)制備嘧啶時，需在濃硫酸作用下，加熱到208℃(強烈條件下)才可順利環(huán)合：

第五十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六(ii)以蘋果酸及其衍生物作原料時

第五十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六需注意的是三碳化合物上的氰基,在酸性條件下先轉(zhuǎn)為酰胺,后再環(huán)合;若在堿性條件下,則氰基常無變化地保存在產(chǎn)物中：

第五十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六例：胞嘧啶是以氰基乙醛的縮醛和脲素為原料縮合而得，首先在丁醇中或異丙醇中將以上兩原料在金屬鈉的作用下,回流1~3小時,得到?jīng)]環(huán)合的中間體，后再用10%硫酸加熱處理，可得產(chǎn)率為75-85%的胞嘧啶：2)

類型Ⅲ的合成法a．Remfry-Hull

合成法第五十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六

Hull

簡化了Remfry-Hull合成法，仍以丙二酰胺為丙二胺衍生物，應(yīng)用甲酰胺或甲酸酯類作一碳化合物，此法進一步發(fā)展，是將丙二酰胺的任一端酰胺改用脒替代，如下例：第五十五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六b.丙二亞胺類衍生物合成法其反應(yīng)通式表述如下：

式中:X,X’=OR’,SR’,NHR’；

Y=Cl，OCOR'',OR''R',R''

為H，烷基，芳基等。以1,3-丙二亞胺作原料與甲酸衍生物環(huán)合生成嘧啶。第五十六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六

丙二亞胺法（III類型合成法）發(fā)展變化較大，改用氰基衍生物代替甲酸類化合物，制得2-氨基嘧啶類化合物，氰基衍生物有氯化氰，氰酸酯類，氰胺等：第五十七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六3)其它合成法

a.丙二腈/氰胺法(Ⅱ類型合成法)

第五十八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六b.Biginelli反應(yīng)合成嘧啶

1893年，Biginelli報道了上述反應(yīng)，該反應(yīng)缺點是反應(yīng)時間長，收率不高，僅在20%~50%。近年來，人們發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生以上缺點的原因主要集中在催化酸上，用Lewis酸代替HCl可大幅度地提高產(chǎn)率和減少反應(yīng)時間。第五十九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六以三氟甲磺酸鹽[M(OTf)n]作催化劑的Biginelli反應(yīng)：式中：X=O,S,NH等；

R：芳烴；

R1,R2,R3為任意烷基，碳環(huán)或雜環(huán)等.第六十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六

第五節(jié)嘌呤衍生物的合成

(RingSynthesisofPurines)

1、概述

嘌呤是核酸中極為重要的堿基部分，三種重要的堿基是：

它們的許多衍生物成為抗病毒、抗腫瘤等方面的化學藥物。第六十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六2、嘧啶的化學合成

合成嘌呤的化學途徑可分為兩類：第一類從嘧啶的衍生物出發(fā)，建立起一個稠合的咪唑環(huán)；另一類是以咪唑衍生物為原料，環(huán)合起一個稠合的嘧啶環(huán)；從形式上看，這兩條合成路線均是縮合一個一碳化合物而成稠環(huán)，只不過所縮合的位置不同而形成區(qū)別，前法是C-8位，后法是C-2位。第六十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六1)嘧啶衍生物為原料合成嘌呤

a.Traube合成法該法是最常用的方法，起源于Traube的鳥嘌呤合成：Traube合成通式：一碳化合物通式第六十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六一碳化合物是多種多樣，基本上分為三類：

（i）使合成得到的嘌呤8-位上無取代基的一碳化合物有：甲酸、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺/POCl3（Vilsmeier-Haack試劑）、原甲酸三乙酯（在乙酸酐存在時，易得所需的嘌呤），均三嗪和二硫甲酸；

（ii）使嘌呤8-有取代基的一碳化合物：一些酸酐，酰氯，酰氨，腈，二甲基酰胺/POCl3，以及除甲酸以外的其它羧酸；

（iii）其它一碳化合物，如尿素，硫脲，氯甲酸乙酯或CS2/吡啶，可用于制得8-氧-和8-硫-嘌呤衍生物；8-取代的氨基嘌呤衍生物可由溴化氰或甲氧羰基異硫氰酸酯等和4,5-二氨基嘧啶制得。第六十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六b.Todd合成法該法是Traube合成法的發(fā)展，其特點在于：在4,5-二氨基嘧啶的兩個氨基上，主要在一個氨基上引入取代基（供電性為主），以增強環(huán)合能力