生存分析 統(tǒng)計(jì)學(xué)

Logistic回歸模型是一種概率模型，適合于病例—對(duì)照研究、隨訪研究和橫斷面研究，且結(jié)果發(fā)生的變量取值必須是二分的或多項(xiàng)分類的。可用影響結(jié)果變量發(fā)生的因素為自變量與因變量建立回歸方程。2021/5/91復(fù)習(xí)1.Logistic回歸分析的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)2.Logistic回歸分析的模型3.篩選變量的常用方法4.Logistic回歸分析的結(jié)果解釋2021/5/92目的：作出以多個(gè)自變量（影響因素）估計(jì)應(yīng)變量（結(jié)果變量）的logistic回歸方程資料：1.應(yīng)變量為反映某現(xiàn)象發(fā)生與不發(fā)生的二值變量；2.自變量(影響因素)可能是二值數(shù)據(jù)或等級(jí)資料或計(jì)量資料。分類變量要數(shù)量化用途：研究某種疾病或現(xiàn)象發(fā)生和多個(gè)危險(xiǎn)因素（或保護(hù)因子）的數(shù)量關(guān)系2021/5/931.Logistic回歸模型的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)

設(shè)資料中有一個(gè)因變量Y、p個(gè)自變量X1,X2,…,Xp，對(duì)每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象共有n次觀測(cè)結(jié)果，可將原始資料列成表1形式。2021/5/94

表1.Logistic回歸模型的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)對(duì)象YX1X2X3….XP

1Y1a11a12a13…a1p

2Y2a21a22a23…a2p

3Y3a31a32a33…a3p

…

nYnan1an2an3…anp

其中：Y取值是二值或多項(xiàng)分類2021/5/95

表2.肺癌與危險(xiǎn)因素的調(diào)查分析例號(hào)是否患病性別吸煙年齡地區(qū)

101030020014613100351………………30100261是否患?。骸?’代表否，‘0’代表是性別：‘1’代表男，‘0’代表女吸煙：‘1’代表吸煙，‘0’代表不吸煙地區(qū)：‘1’代表農(nóng)村，‘0’代表城市

2021/5/96

表3.配對(duì)資料(1:1)對(duì)子號(hào)病例對(duì)照

X1X2X3X1X2X3113010120311303012020…10222000注：X1蛋白質(zhì)攝入量，取值：0，1，2，3X2不良飲食習(xí)慣，取值：0，1，2，3X3精神狀況，取值：0，1，2

2021/5/972、Logistic回歸模型

令：Y=1

發(fā)?。栃浴⑺劳?、治愈等）

Y=0

未發(fā)病（陰性、生存、未治愈等）將發(fā)病（Y=1）的概率記為P，它與自變量x1,x2,…,xp之間的Logistic回歸模型為：

2021/5/98

定義：為L(zhǎng)ogistic變換，即：

2.Logistic回歸的模型2021/5/993.篩選變量的常用方法向前法(forwardselection)后退法(backwardselection)逐步回歸法（stepwiseselection)2021/5/9104.Logistic回歸的結(jié)果解釋2021/5/9114.Logistic回歸的結(jié)果解釋設(shè)第i個(gè)因素的回歸系數(shù)為bi，表示當(dāng)有多個(gè)自變量存在時(shí)，其它自變量固定不變的情況下，自變量Xi每增加一個(gè)單位時(shí)，所得到的優(yōu)勢(shì)比的自然對(duì)數(shù)。也就是其它自變量固定不變的情況下，自變量Xi每增加一個(gè)單位時(shí)，影響因變量Y=0發(fā)生的倍數(shù)設(shè)第i個(gè)因素的回歸系數(shù)為bi當(dāng)bi>0時(shí)，對(duì)應(yīng)的優(yōu)勢(shì)比ORi=exp(bi)>1,說明該因素是危險(xiǎn)因素；當(dāng)bi<0時(shí)，對(duì)應(yīng)的優(yōu)勢(shì)比ORi=exp(bi)<1,說明該因素是保護(hù)因素

2021/5/9122021/5/913宋曼殳公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系生存分析songms@醫(yī)學(xué)科研中的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法2021/5/914對(duì)于急性病的療效評(píng)價(jià)，一般可以用治愈率、病死率等指標(biāo)但對(duì)于腫瘤、結(jié)核及其他慢性疾病，其預(yù)后不是短期內(nèi)所能明確判斷的，因此上述指標(biāo)不太適用。2021/5/915臨床試驗(yàn)研究通常觀察各個(gè)對(duì)象在各個(gè)時(shí)點(diǎn)上事件的發(fā)生情況(結(jié)局)，以評(píng)價(jià)臨床療效。在比較不同療法的療效時(shí)，不僅要考慮是否有效，還要考慮從試驗(yàn)開始到產(chǎn)生療效的時(shí)間。2021/5/916例：假定用甲、乙兩種藥物治療某病，其治愈率均為80％，能否說兩種療效一致？還應(yīng)考慮時(shí)間效應(yīng)問題，如果甲藥平均3天治愈80％，而乙藥平均7天治愈80％，則可以認(rèn)為甲藥比乙藥的療效好。2021/5/917評(píng)價(jià)兩種治療方法的好壞，不能簡(jiǎn)單地比較治愈率和有效率，還要看出現(xiàn)結(jié)局的時(shí)間長(zhǎng)短，因此，不能用t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)等不包含時(shí)間因素的方法，需要學(xué)習(xí)新的方法?？梢詫?duì)疾病進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，統(tǒng)計(jì)一定年限后的生存和死亡情況以判斷療效。這就需要用生存分析（survivalanalysis)。2021/5/918主要內(nèi)容基本概念生存率估計(jì)與生存曲線生存曲線的log-rank檢驗(yàn)2021/5/919生存時(shí)間:是任何兩個(gè)有聯(lián)系事件之間的時(shí)間間隔，終點(diǎn)(失效)事件與起始事件之間的時(shí)間間隔,常用符號(hào)t表示。廣義的生存時(shí)間定義為從某種起始事件到終點(diǎn)事件所經(jīng)歷的時(shí)間跨度。狹義的生存時(shí)間常指患某種疾病的病人從發(fā)病到死亡所經(jīng)歷的時(shí)間跨度；一、基本概念一、基本概念生存時(shí)間（survivaltime)：疾病治療的預(yù)后情況，一方面看結(jié)局好壞，另一方面還要看出現(xiàn)這種結(jié)局所經(jīng)歷的時(shí)間長(zhǎng)短，所經(jīng)歷的時(shí)間稱為生存時(shí)間

一、基本概念起始事件是反映生存時(shí)間起始特征的事件，如疾病確診、某種疾病治療開始、接觸毒物等，研究設(shè)計(jì)時(shí)需要明確規(guī)定。終點(diǎn)事件指反映結(jié)局特征的事件，又稱為死亡事件、失效事件。

如腎移植病人因腎功能喪失引起的死亡，急性白血病患者的復(fù)發(fā)，癌癥患者的死亡等。研究設(shè)計(jì)時(shí)也需事先明確規(guī)定。

生存時(shí)間舉例

起始事件終點(diǎn)事件治療開始（服藥）痊愈疾病確診死亡

手術(shù)切除死亡接觸毒物出現(xiàn)反應(yīng)化療緩解緩解復(fù)發(fā)

生存分析（survivalanalysis）是將事件的結(jié)局（終點(diǎn)事件）和出現(xiàn)這一結(jié)局所經(jīng)歷的時(shí)間結(jié)合起來分析的一種統(tǒng)計(jì)分析方法。能分析完全數(shù)據(jù)的資料，同時(shí)也可以分析包含不完全數(shù)據(jù)的資料生存分析與其它多因素分析的主要區(qū)別就是生存分析考慮了每個(gè)觀測(cè)出現(xiàn)某一結(jié)局的時(shí)間長(zhǎng)短。一、基本概念生存分析(survivalanalysis)：不完全數(shù)據(jù)提供了部分信息。必須用專門的方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，這類統(tǒng)計(jì)方法起源于對(duì)壽命資料的統(tǒng)計(jì)分析，故稱為生存分析。

生存分析(survivalanalysis)：研究生存時(shí)間的分布規(guī)律以及生存時(shí)間和相關(guān)因素之間關(guān)系的一種統(tǒng)計(jì)分析方法。主要用于反映慢性病的指標(biāo)能較好地處理不夠完整的隨訪資料一、基本概念臨床試驗(yàn)及其隨訪資料的特點(diǎn)一部分研究對(duì)象可觀察到死亡，從而得到準(zhǔn)確的生存時(shí)間，所提供的信息是完全的，稱為完全數(shù)據(jù)（completedata）；另一部分病人由于失訪、意外事故、或到觀察結(jié)束時(shí)仍存活等原因，無法知道確切的生存時(shí)間，它提供了不完全的信息，稱為不完全數(shù)據(jù)（截尾數(shù)據(jù)、刪失數(shù)據(jù)censoreddata）。

生存時(shí)間的類型完全數(shù)據(jù)（completedata）：從起點(diǎn)至死亡（死于所研究疾病）所經(jīng)歷的時(shí)間。截尾數(shù)據(jù)（刪失數(shù)據(jù)，censoreddata）：從起點(diǎn)至截尾點(diǎn)所經(jīng)歷的時(shí)間。截尾原因：失訪、死于其它疾病、觀察結(jié)束時(shí)病人尚存活等。資料收集生存時(shí)間一般是通過隨訪收集。隨訪內(nèi)容

確定開始隨訪的時(shí)間（觀察起點(diǎn)）如入院時(shí)間、確診時(shí)間、開始治療時(shí)間等。例如：乳腺癌：乳腺切除的第一天，或出院日白血病：出院日，或開始治療的日期。確診時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、開始治療時(shí)間、出院時(shí)間等相對(duì)較確切，常作為隨訪開始時(shí)間。隨訪的結(jié)局可能有以下幾種：①死亡，即處理失效，終止時(shí)間即為“死亡”時(shí)間②生存但中途失訪，包括拒絕訪問、失去聯(lián)系或中途退出試驗(yàn)，其終止時(shí)間以最后一次訪問時(shí)間為準(zhǔn)③死于其他與研究疾病無關(guān)的原因，如肺癌患者死于心肌梗死、自殺或車禍等，其終止隨訪的時(shí)間為死亡時(shí)間④隨訪截止，隨訪研究結(jié)束時(shí)觀察對(duì)象仍存活，終止隨訪時(shí)間為研究結(jié)束時(shí)間影響生存時(shí)間的有關(guān)因素（協(xié)變量）

如患者的年齡、病程、術(shù)前健康狀況、經(jīng)濟(jì)、文化、職業(yè)等以便分析這些因素對(duì)生存時(shí)間的影響隨訪方式全體觀察對(duì)象同時(shí)接受處理措施，觀察到最后一例出現(xiàn)結(jié)果，或者事先規(guī)定的隨訪截止時(shí)間圖中“×”表示“死亡”，“o”表示失訪、退出研究或死于與本研究無關(guān)的其它原因隨訪方式全體觀察對(duì)象在不同時(shí)間接受治療處理，完成一定數(shù)量隨訪病例后決定隨訪截止時(shí)間，或按事先規(guī)定的時(shí)間停止隨訪這是臨床試驗(yàn)最常見的形式圖中“×”表示“死亡”，“o”表示失訪、退出研究或死于與本研究無關(guān)的其它原因ta+tb+tc+td2021/5/934

截尾數(shù)據(jù)的處理因?yàn)椴惶锰幚斫匚矓?shù)據(jù)，很多臨床研究工作者常常將失訪或中止等原因造成的截尾數(shù)據(jù)在分析時(shí)拋棄。截尾數(shù)據(jù)提供的信息雖然是不完全的，但也很有價(jià)值，不應(yīng)隨便刪掉它。例：某研究者追蹤100名病人經(jīng)治療后的生存情況，第1年有30人死亡，第3年時(shí)，有20人死亡，有40人失訪(退出觀察)，10人存活。試估計(jì)其生存率。

表4是否去掉截尾數(shù)據(jù)不同情況

去掉截尾數(shù)據(jù)不去掉截尾數(shù)據(jù)

n=60n=100

生存數(shù)生存率生存數(shù)生存率

1年3030/60=50%7070/100=70%3年1010/60=13%10？隨訪記錄表隨訪資料記錄的項(xiàng)目通常包括：處理組別、開始觀察日期、終止觀察日期、結(jié)局、生存時(shí)間等。

表4.9例病人的隨訪記錄

病號(hào)性別開始日期終止日期結(jié)局處理

1男08/31/8210/31/89死亡手術(shù)

2男08/31/8208/28/86失訪非手術(shù)

3女10/30/8303/31/90死亡非手術(shù)

4男12/01/8410/01/87死亡非手術(shù)

5女01/01/8410/01/88死亡手術(shù)

6男07/01/8510/01/88死亡手術(shù)

7男08/31/8712/30/90生存手術(shù)

8女07/11/8612/17/90死亡手術(shù)

9男08/31/8610/01/90死亡非手術(shù)表5.9例病人隨訪記錄的數(shù)據(jù)庫nsextimeoutcometreat117112140030610413105041161311713018041191410表6.膀胱腫瘤患者生存資料變量賦值表變量(1)因素(2)分組及賦值(3)age年齡歲grade腫瘤分級(jí)I級(jí)：1；II級(jí)：2；III級(jí)：3size腫瘤大?。╟m）＜3.0：0；≥3.0：1relapse是否復(fù)發(fā)未復(fù)發(fā)：0；復(fù)發(fā)：1start手術(shù)日期月/日/年end終止觀察日期月/日/年t生存時(shí)間月status生存結(jié)局刪失：0；死亡：1表7.6例膀胱腫瘤患者生存資料原始記錄表id(1)age(2)grade(3)size(4)relapse(5)start(6)end(7)t(8)status(9)結(jié)局(10)16210002/10/199612/30/2000590存活26410003/05/199608/12/2000541死亡35220104/09/199612/03/1999440失訪46010006/06/199610/27/2000530死于其它55921007/20/199606/21/1998231死亡65911108/19/199609/10/1999371死亡

生存分析的主要內(nèi)容

第一，描述生存過程

研究生存時(shí)間的分布特點(diǎn)，估計(jì)生存率，生存曲線；

第二，比較生存過程（假設(shè)檢驗(yàn)）對(duì)兩組或多組生存率進(jìn)行比較；

第三，影響生存時(shí)間的因素分析了解影響生存過程的主要因素，

為改善預(yù)后提供指導(dǎo)。2021/5/942例在對(duì)資料進(jìn)行描述時(shí)：

5名癌癥患者(n=5)存活時(shí)間（月）：

610142020

平均生存時(shí)間：mean=18

，median=1478+2535

+50

當(dāng)有截尾數(shù)據(jù)時(shí)，?2021/5/943

死亡概率

(mortalityprobability)是指死于某時(shí)段內(nèi)的可能性大小。記為q，年死亡概率計(jì)算公式為：某年內(nèi)死亡數(shù)

q＝───────某年年初人口數(shù)若年內(nèi)有刪失，則分母用校正人口數(shù)：校正人口數(shù)＝年初人口數(shù)－1/2刪失數(shù)

二、生存資料常計(jì)算的幾種率死亡概率是指已活滿t時(shí)刻的個(gè)體，在此后一段時(shí)期內(nèi)（t至）死亡的可能性。死亡概率的計(jì)算公式為若t至內(nèi)有截尾值，上式的死亡概率也偏低，可對(duì)分母加以調(diào)整，為：如果很短，即時(shí)，死亡概率為t時(shí)刻的瞬時(shí)死亡概率，或稱為危險(xiǎn)函數(shù)（hazardfunction,h(t)），其意義為剛剛活過t時(shí)刻的個(gè)體在t時(shí)刻死亡的概率。

生存概率

(survivalprobability)表示在某單位時(shí)段開始時(shí)存活的個(gè)體到該時(shí)段結(jié)束時(shí)仍存活的可能性大小，記為p。年生存概率計(jì)算公式為：活滿某一年人數(shù)

p＝────────某年年初人口數(shù)若年內(nèi)有刪失，則分母用校正人口數(shù)。若在t至?xí)r段內(nèi)有截尾值，也應(yīng)計(jì)算調(diào)整生存概率生存概率與死亡概率之間有以下關(guān)系:

p=1-q生存率與生存函數(shù)累積生存概率，簡(jiǎn)稱生存率，是指病人經(jīng)過t個(gè)時(shí)間單位之后仍存活的概率。若令S(t)為任意時(shí)刻t的生存率，T為生存期，得S(t)=P(T≥t)0≤t＜∞，稱S(t)為生存率函數(shù)，簡(jiǎn)稱生存函數(shù)三、生存率估計(jì)（描述）醫(yī)學(xué)研究中的生存資料分布常常不規(guī)則、不確定或未知分布，因而常用非參數(shù)法估計(jì)生存率。根據(jù)樣本含量的大小可分別選擇1.乘積限法（小樣本時(shí)）2.壽命表法（大樣本時(shí)）1.乘積限法

Product-limitmethod簡(jiǎn)稱積限法或PL法，直接用概率乘法原理估計(jì)生存率，它是由統(tǒng)計(jì)學(xué)家Kaplan和Meier于1958年首先提出的，因此又稱為Kaplan-Meier法。基本思想：將生存時(shí)間（包括截尾數(shù)據(jù)）逐個(gè)由小到大依次排列，并對(duì)其中的每個(gè)死亡點(diǎn)進(jìn)行死亡概率、生存概率和生存率估計(jì)。應(yīng)用條件：數(shù)據(jù)個(gè)數(shù)較少時(shí)。Kaplan-Meier法計(jì)算生存率此法計(jì)算生存率時(shí)，先將每個(gè)個(gè)體的生存時(shí)間按照由小到大的順序排列，排序時(shí)若截尾值與非截尾值的觀察時(shí)間相同，則規(guī)定非截尾值小于截尾值，排在截尾值之前。然后依次計(jì)算出各時(shí)段的死亡概率、生存概率，進(jìn)而計(jì)算出從觀察開始至各時(shí)刻的生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤。某研究者對(duì)肺癌病人嗜酸粒細(xì)胞（EC）陽性與陰性病人的生存情況進(jìn)行了分析，26名EC陰性與35名EC陽性病人的生存時(shí)間資料如下，試計(jì)算兩組病人的生存率。26名EC陰性患者觀察期內(nèi)全部死亡，其生存月數(shù)分別為：0.3,1,2,2,3,3,4,4,4,4,6,6,6,7,7,7,7,8,8,11,12,12,14,18,21,2435名EC陽性患者觀察期內(nèi)28人死亡，另外6人生存時(shí)間為截尾值。生存月數(shù)分別為：

4,4,4,5,5,8,9,9,9,10,11,12,12,12,12+,13,14,16,16,17,19,20,20,22,23+,24,24+,26,26,30+,32,36,36+,36+以35名陽性患者的生存率計(jì)算過程為例，見下表。計(jì)算步驟*病人按生存時(shí)間由小到大依次排列并編秩。計(jì)數(shù)各時(shí)段開始觀察時(shí)的病例數(shù)，如第三列。寫出各時(shí)段的死亡例數(shù)，截尾值因患病沒有死，所以都是0計(jì)算。計(jì)算各時(shí)段的死亡概率q，得第五列。按式p=1-q計(jì)算各時(shí)段的生存概率，得第六列6.計(jì)算病人從觀察開始活過各時(shí)點(diǎn)t的生存率S(t)。從觀察開始至某時(shí)點(diǎn)的生存率為此前各階段的生存概率的連乘積，按式第一行的生存率S(T>4)=P1=32/35=0.914286第二行的生存率S(T>5)=P1×P2=32/35×30/32=0.8571437.計(jì)算各生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤。說明抽樣誤差的大小，式中n為樣本含量，i為秩次，編秩(1)生存月數(shù)(2)期初病例數(shù)(3)死亡例數(shù)(4)死亡概率(5)生存概率(6)生存率(7)生存率標(biāo)準(zhǔn)誤(8)1-343533/3532/350.9142860.0473184-553222/3230/320.059149683011/3029/300.8285710.0637057-992933/2926/290.7428570.07387610102611/2625/260.7142860.07636011112511/2524/250.6857140.07846912-14122433/2421/240.6000000.0828081512+2100/2121/210.6000000.08280816132011/2019/200.5700000.08392617141911/1918/190.5400000.08470118-19161822/1816/180.4800000.08525620171611/1615/160.4500000.085042表8.Kaplan-meier法計(jì)算生存率0.8571432021/5/957如第二行和第九行

有截尾值時(shí)（12+），計(jì)算sp(T>13)時(shí)不累計(jì)1/(n-15)(n-15+1)編秩(1)生存月數(shù)(2)期初病例數(shù)(3)死亡例數(shù)(4)死亡概率(5)生存概率(6)生存率(7)生存率標(biāo)準(zhǔn)誤(8)1-343533/3532/350.9142860.0473184-553222/3230/320.059149683011/3029/300.8285710.0637057-992933/2926/290.7428570.07387610102611/2625/260.7142860.07636011112511/2524/250.6857140.07846912-14122433/2421/240.6000000.0828081512+2100/2121/210.6000000.08280816132011/2019/200.5700000.08392617141911/1918/190.5400000.08470118-19161822/1816/180.4800000.08525620171611/1615/160.4500000.085042表8.Kaplan-meier法計(jì)算生存率0.8571432021/5/959編秩(1)生存月數(shù)(2)

期初病例數(shù)(3)死亡例數(shù)(4)死亡概率(5)生存概率(6)生存率(7)

生存率標(biāo)準(zhǔn)誤(8)21191511/1514/150.4200000.08449822-23201422/1412/140.3600000.08239324221211/1211/120.3300000.0808042523+1100/1111/110.3300000.08080426241011/109/100.2970000.0791762724+900/99/90.2970000.07917628-2926822/86/80.2227500.0747903030+600/66/60.2227500.0747903132511/54/50.1782000.0718862136411/43/40.1336500.06629733-3536+300/33/30.1336500.0662