安維汀轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌靶向治療

安維汀

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌靶向治療

當(dāng)前第1頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)主要內(nèi)容抗血管生成治療重要性安維汀作用機(jī)制傳統(tǒng)化療藥生存數(shù)據(jù)比較安維汀治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌主要數(shù)據(jù)當(dāng)前第2頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)抗增殖類藥物治療改善了生存但仍然存在不足抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏↑組織壓↑，藥物遞送↓殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長(zhǎng)傳統(tǒng)化療模式只針對(duì)腫瘤細(xì)胞，遏制腫瘤細(xì)胞增殖腫瘤治療的另一重要環(huán)節(jié)是針對(duì)腫瘤微環(huán)境抑制腫瘤血管生成當(dāng)前第3頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要過程血管生成是貫穿整個(gè)腫瘤生長(zhǎng)過

程的重要特征1在多種腫瘤類型中，血管生成與

腫瘤進(jìn)展相關(guān)2-5

在腫瘤發(fā)展的不同階段均可激活

血管生成2-51.Hanahan,Weinberg.Cell.2000;100(1):57-70;2.FerraraEndocrRev.2004;25(4):581–611;3.Hicklin&Ellis.JClinOncol.2005;23(5):1011–27;4.Ferraraetal.NatRevDrugDiscov2004;3:391–400;5.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3:401–10當(dāng)前第4頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)正常微血管系統(tǒng)腫瘤血管系統(tǒng)腫瘤血管存在多重異常微動(dòng)脈毛細(xì)血管微靜脈腫瘤血管當(dāng)前第5頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)抗血管生成治療聯(lián)合抗細(xì)胞增殖治療，互相彌補(bǔ)，最大限度地控制和殺滅腫瘤抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏↑組織壓↑，藥物遞送↓殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長(zhǎng)腫瘤血管退化切斷腫瘤細(xì)胞

營(yíng)養(yǎng)供給抗血管生成抗血管生成聯(lián)合抗細(xì)胞增殖1＋1>2腫瘤治療的新理念存活血管的正常化，血漿滲漏↓組織間壓↓藥物遞送↑

抑制新生和再

生血管的生長(zhǎng)持續(xù)抑制殘存

和新生腫瘤細(xì)胞抗血管生成治療聯(lián)合抗細(xì)胞增殖治療

最大限度地控制和殺滅腫瘤當(dāng)前第6頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)腫瘤血管生成非常復(fù)雜，涉及多種細(xì)胞因子腫瘤血管生成非常復(fù)雜，已知促血管生成因子和血管生成抑制因子間的失衡是一個(gè)關(guān)鍵因素VEGF是迄今發(fā)現(xiàn)的最重要、最強(qiáng)有力的促血管生成因子血管生成的調(diào)控

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）

堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子

表皮生長(zhǎng)因子（EGF）

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子……

血管生長(zhǎng)抑制素（AS）

內(nèi)皮生長(zhǎng)抑制素（ES）

凝血栓素……血管生成抑制因子促血管生成因子Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74當(dāng)前第7頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)VEGF持續(xù)表達(dá)在整個(gè)腫瘤生長(zhǎng)期間起關(guān)鍵作用1.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Jain.NatMed2001.4.Jain.Science2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.McDonald,Baluk.Chest2005VEGF是已知的唯一在整個(gè)腫瘤生命周期中表達(dá)的血管生成因子

1微環(huán)境中多種因子均通過上調(diào)VEGF合成，促使腫瘤血管生成腫瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移VEGF持續(xù)表達(dá)，始終是血管生成的重要介導(dǎo)因子

2–5隨著腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展，可能會(huì)激活第二條血管生成通路1VEGF在多種腫瘤中過度表達(dá)肺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、膠質(zhì)瘤、

血管瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤VEGF誘導(dǎo)形成的腫瘤血管是異常的阻礙抗腫瘤藥物的遞送當(dāng)前第8頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)精確靶向VEGF是主要的治療策略抑制VEGF的制劑包括1抗VEGF抗體可溶性VEGFR抗VEGF受體抗體小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)能精確抑制VEGF的制劑僅抑制VEGF介導(dǎo)的通路，而對(duì)“偏離目標(biāo)”的通路沒有作用2–4抑制受體的制劑可能擾亂非VEGF介導(dǎo)的通路2–7VEGF受體

抑制VEGF

的抗體抑制性抗體可溶性VEGF受體(VEGF-TRAP)–P–PP–P––P–P血管生成抑制VEGF受體的小分子制劑(TKIs)1.Hicklin,Ellis.JClinOncol2005;23(5):1011–27;2.Bakaetal.ExpertOpinTherTargets2006;10(6):867–76;3.Prestaetal.CancerRes199757:4593–9;4.Jainetal.NatClinPractOncol2006;3:24–40;5.Morabitoetal.Oncologist2006;11(7)753–64;6.Kerbel.Science2006;312(5777):1171–5;7.Verheul,Pinedo.NatRev2007;7(6):475–85當(dāng)前第9頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)安維汀精確抑制VEGF

是美國(guó)FDA第一個(gè)批準(zhǔn)的抗腫瘤血管生成藥物VEGFVEGF受體-2內(nèi)皮細(xì)胞血管生成

主要通過VEGF和VEGF受體-2的相互作用介導(dǎo)血管生成VEGFVEGF受體-2血管生成

安維汀抑制細(xì)胞外VEGF，抑制血管生成，而不干擾VEGF外的其他靶點(diǎn)

細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)安維汀Hicklin,Ellis.JCO2005當(dāng)前第10頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)安維?。阂种芕EGF產(chǎn)生的3個(gè)效應(yīng)腫瘤血管退化存活血管正?；种菩律驮偕苌L(zhǎng)Willett,etal.NatMed2004當(dāng)前第11頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)I期研究顯示：安維汀使腫瘤血管退化一項(xiàng)直腸癌患者的I期研究顯示，單劑安維汀注射后能顯著降低微血管密度(p<0.05)Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004每視野血管數(shù)患者12345201612840治療前第12天當(dāng)前第12頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)I期研究顯示：安維汀使腫瘤血管正?；谥蹦c癌患者中單劑安維汀治療后顯示安維汀使血管正常化降低微血管密度

增加周細(xì)胞覆蓋組織間壓(IFP)從15.4降至4.8mmHg（p<0.01）Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004組織間壓（mmHg）患者-22610141822263034567891011治療前第12天當(dāng)前第13頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)安維汀抑制VEGF抑制血管生成，

持續(xù)抑制腫瘤生長(zhǎng)GNE.Dataonfile在小鼠模型中，紫杉烷類殺滅細(xì)胞后，抗VEGF單抗維持了持久的療效多西他賽(最大有效劑量)Anti-VEGFMAbB20-4.1+多西他賽IgG對(duì)照+多西他賽IgG移植NSCLC天0 10 20 30 40 50 60 70 8090 腫瘤體積(mm3)1101001,000當(dāng)前第14頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)早期應(yīng)用安維汀，及早阻斷腫瘤血管生長(zhǎng)當(dāng)腫瘤體積大于2mm3時(shí)，開始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速生長(zhǎng)并轉(zhuǎn)移，因此，應(yīng)早期應(yīng)用安維汀抗血管生成治療，及早阻斷腫瘤血管生長(zhǎng)，抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營(yíng)養(yǎng)時(shí)，體積不超過2mm3，處于靜息期腫瘤細(xì)胞分泌VEGF等

多種因子，促使供應(yīng)腫瘤的血管生成擁有血供的腫瘤迅速生長(zhǎng)并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移Ferrara,Henzel.BiochemBiophysResCommun1989;Folkman.NEJM1971

當(dāng)前第15頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)

持續(xù)應(yīng)用安維汀，獲得最大臨床獲益腫瘤血管生成貫穿于腫瘤生長(zhǎng)的全過程，VEGF是已知唯一在整個(gè)腫瘤生命周期中持續(xù)過度表達(dá)的血管生成因子，因此，應(yīng)持續(xù)應(yīng)用安維汀抗血管生成治療，以達(dá)到最大的臨床獲益。AdaptedfromFolkman.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology2005當(dāng)前第16頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)早期效應(yīng)使現(xiàn)存血管系統(tǒng)退化減少腫瘤血供，增加腫瘤治療的有效率使存活血管正?；c化療藥物有效聯(lián)合，增加化療藥物的療效持續(xù)效應(yīng)抑制新生和再生血管生長(zhǎng)延緩疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)生存安維汀抑制VEGF，抑制血管生成的臨床效應(yīng)當(dāng)前第17頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)CRC藥物治療進(jìn)展歷程中位生存時(shí)間35302520151050Months

19801985 1990 1995 20005-FU最佳支持治療依立替康卡培他濱奧沙利鉑

19801985 1990 199520002008Avastin當(dāng)前第18頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)依立替康：作用機(jī)制及常用聯(lián)合方案×d1,8,15,22

每6周重復(fù)0h1.5h24h5-FUbolus500mg/m2LVbolus20mg/m2irinotecan125mg/m224h0h2hirinotecan180mg/m2

FOLFIRI

IFLLV200mg/m25-FUinfusion600mg/m25-FUbolus400mg/m2×d1,d2每2周重復(fù)XELIRI：Xeloda＋I(xiàn)rinotecan（200-250mg/m2）每3周重復(fù)作用機(jī)制：喜樹堿的半合成衍生物，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，細(xì)胞周期特異性藥物，作用于S期。常用方案當(dāng)前第19頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)依立替康治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌研究總結(jié)一線治療Saltz研究和Douillard研究（V303研究）比較CF/5-FU±CPT-11作為一線治療晚期結(jié)直腸癌的療效，結(jié)果顯示，兩組有效率（ORR）、中位無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）均存在顯著差異。EORTC40986比較了CPT-11＋CF/5-FU和CF/5-FU，中位PFS分別為8.5個(gè)月和6.4個(gè)月，中位OS分別為20.1個(gè)月和16.9個(gè)月。二線治療CPT-11單藥用于治療5-FU治療失敗的晚期結(jié)直腸癌，患者中位總生存期較最佳支持治療提高2～3個(gè)月。當(dāng)前第20頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)奧沙利鉑：作用機(jī)制及常用聯(lián)合方案FOLFOX4FOLFOX6FOLFOX7mFOLFOX6：Oxaliplatin劑量為85mg/m2作用機(jī)制：鉑類衍生物，細(xì)胞周期非特異性藥物，通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間的交聯(lián)，抑制DNA的合成和復(fù)制。常用方案：當(dāng)前第21頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV一線治療CRC的III期臨床研究22.350.70.00011653<0.000114.716.2n.s.6.29.0<0.0001FU/LVinf.FU/LVinf.+Oxalipl.FOLFOX4p-valueDeGramont,JCO8/2000#42019.919.4n.s.6.18.70.048FU/LVinf.FU/LVinf.+Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO1/2000#20022.649.1<0.000116.119.7n.s.5.37.80.0001FU/LVBolus(Mayo)FU/LVinf.+Oxaliplatinp-valueGrothey,ASCO2002#252RR(%)OS(mos)PFS(mos)方案研究者當(dāng)前第22頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)小腸肝臟Xeloda5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU腫瘤>>健康組織XelodaCyDCE腫瘤內(nèi)/TP-激活的口服希羅達(dá)Thymidinephosphorylase(TP)CE:羧酸脂酶;CyD:胞苷脫氨酶;TP:胸苷酸磷酸化酶當(dāng)前第23頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)卡培他濱一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效5-FU/LVn=301卡培他濱

n=301P值總體緩解率（%）15.018.9-至疾病進(jìn)展時(shí)間(月)4.75.20.65中位總生存期(月)12.113.20.33FOLFOX方案XELOX方案HR總體緩解率（%）37%37%至疾病進(jìn)展時(shí)間(月)8.581.04中位總生存期(月)19.619.80.99卡培他濱單藥或聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效不亞于5-FU/LV單藥或聯(lián)合VanCutsemetal.JCO2001Cassidyetal.JClinOncol2008當(dāng)前第24頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑二線治療mCRC的III期研究XELOX方案

n=313FOLFOX方案n=314HR中位PFS(月)4.74.80.97中位OS期(月)11.912.61.03ORR15%12%NO16967試驗(yàn)證實(shí)：XELOX方案的PFS不劣于FOLFOX組；XELOX的總生存期（OS）與FOLFOX相近Rothenbergetal.AnnOncol2008當(dāng)前第25頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)晚期大腸癌的靶向藥物治療所謂的靶向治療，是利用腫瘤細(xì)胞或腫瘤組織中的特殊分子，鎖定這些目標(biāo)，用專一性的藥物攻擊，來達(dá)到攻擊并阻斷腫瘤生長(zhǎng)的目的。抗血管內(nèi)皮生成因子單克隆抗體：Avastin(Bevacizumab)抗表皮生成因子受體單克隆抗體：Cetuximab(愛必妥)Panitumumab當(dāng)前第26頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)

貝伐珠單抗CRC關(guān)鍵臨床研究當(dāng)前第27頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)NCCNguidelinesforfirst-linetherapyofpatientswithmCRC(V1.2011)

NO16966研究AVF2107g研究當(dāng)前第28頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)最新NCCN指南：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療（2010V2）初始治療未含貝伐珠單抗，二線治療可考慮用含貝伐單抗方案E3200研究當(dāng)前第29頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)mCRC一線治療：AVF2107g研究Hurwitz,etal.NEJM2004*停止入組（IFL+貝伐珠單抗組被證實(shí)安全性良好）未接受過治療的

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者IFL推注+安慰劑(n=411)IFL推注+貝伐珠單抗(n=402)5-FU/LV+貝伐珠單抗

(n=110)*疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展

主要研究終點(diǎn):OS

次要研究終點(diǎn):PFS、安全性方案IFL：5-FU500mg/m2靜脈，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重復(fù)5-FU/LV：5-FU500mg/m2靜脈推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重復(fù)貝伐珠單抗：5mg/kg，每2周1次當(dāng)前第30頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)MonthsMonthsProportionsurviving0.2200103000.81.00.40.6MedianOSIFL+PlaceboIFL+Avastin0.20102000.81.00.40.6Proportionprogression-freeHR=0.54(95%CI:0.45–0.66)p<0.001IFL+PlaceboIFL+Avastin6.210.6HR=0.66(95%CI:0.54–0.81)p<0.00115.620.3MedianPFS與單用化療比較，貝伐珠單抗組顯著改善PFS和OSHurwitz,etal.NEJM2004當(dāng)前第31頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)貝伐珠單抗組顯著提高緩解率Hurwitz,etal.NEJM2004

IFL+安慰劑

(n=411)

IFL+貝伐珠單抗(n=402)

ORR(%)95%置信區(qū)間

CR(%)

PR(%)P值

34.830.2–39.62.232.6

44.839.9–39.83.741.00.004

緩解持續(xù)時(shí)間(月)95%置信區(qū)間P值

7.16.0–9.1

10.49.3–11.70.001

當(dāng)前第32頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)1.00.80.60.40.20.005 10 1520

Months

5.59.37.413.5不論K-Ras狀態(tài)，貝伐珠單抗治療

均可顯著獲得PFS的延長(zhǎng)HR=0.44

(95%CI:0.29–0.67)HR=0.41

(95%CI:0.24–0.71)K-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)1.00.80.60.40.20.005 10 15 2025 Months

IFL+AvastinIFL+placebop=0.0008p=0.0001Proportionprogression-freeProportionprogression-free

Inceetal.JNCI2005;當(dāng)前第33頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)13.619.917.6>27.7

HR=0.58

(95%CI:0.34–0.99)HR=0.69

(95%CI:0.37–1.3)不論K-Ras狀態(tài)，貝伐珠單抗均有OS的獲益Inceetal.JNCI200505 10 15 2025

MonthsMonths05 10 15 20 25 301.00.80.60.40.20Proportionsurviving1.00.80.60.40.20Proportionsurvivingp=0.25p=0.04

IFL+AvastinIFL+placeboK-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)當(dāng)前第34頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)K-Raswild-typep=0.006K-Rasmutantp=0.8AVF2107g:不同KRAS狀態(tài)的緩解率60374341Responserate(%)706050403020100IFL+AvastinIFL+placebon=230Hurwitzetal.oncologist2009當(dāng)前第35頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)AVF2107g:安全性概況*p＜0.01，與安慰劑相比Hurwitzetal.NEJM2004患者（%） IFL+安慰劑IFL+貝伐珠單抗（n=397） （n=393）任何3/4級(jí)事件70.484.9*導(dǎo)致研究中止的事件7.1

8.4導(dǎo)致死亡的事件2.82.660天死亡率 4.93.0當(dāng)前第36頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)AVF2107g:貝伐珠單抗安全性良好*p<0.05Hurwitz,etal.NEJM2004

患者

(%)

IFL+安慰劑

(n=397)

IFL+貝伐珠單抗

(n=393)

出血

3/4級(jí)

2.5

3.1

任何血栓栓塞事件

動(dòng)脈

靜脈

16.2

1.0

15.2

19.4

3.3

16.1

深靜脈炎

3級(jí)

6.3

8.9

肺部栓塞

4級(jí)

5.1

3.6

任何高血壓

3級(jí)

8.3

2.3

22.4*

11.0*

任何蛋白尿

2級(jí)

3級(jí)

21.7

5.8

0.8

26.5

3.1

0.8

當(dāng)前第37頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)AVF2107g:研究結(jié)論貝伐珠單抗（5mg/kg，1次/2周）聯(lián)合IFL的一線化療方案可顯著改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的總生存期和無進(jìn)展生存期；無論KARS狀態(tài)，患者均有臨床獲益；貝伐珠單抗并不加重IFL的毒性；高血壓是最常見的不良反應(yīng)，胃腸道穿孔少見。當(dāng)前第38頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)mCRC一線：NO16966研究主要研究終點(diǎn)貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX/FOLFOX4的無進(jìn)展生存期優(yōu)于XELOX/FOLFOX4Saltz,etal.ASCO2007最初為2組開放標(biāo)記研究XELOX+

安慰劑n=350FOLFOX4+

安慰劑

n=351XELOX+

貝伐珠單抗n=350FOLFOX4+

貝伐珠單抗n=349XELOX

n=317FOLFOX4n=317當(dāng)貝伐珠單抗III期數(shù)據(jù)公布后，方案修改為2x2安慰劑對(duì)照研究2003年6月–2004年5月2004年2月–

2005年2月當(dāng)前第39頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)NO16966:持續(xù)治療患者PFS更優(yōu)Saltz,etal.JCO20089.48.0PFSestimateXELOX/FOLFOX4+Avastin

513eventsXELOX/FOLFOX4+placebo

547events7.910.4XELOX/FOLFOX4+Avastin

264eventsXELOX/FOLFOX4+placebo

368eventsPFSGeneral

PrimaryendpointPFSon-treatment

SecondaryendpointMonthsHR=0.83p=0.0023HR=0.63

p<0.0001Months05101520051015201.0

0.8

0.6

0.4

0.2

01.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0當(dāng)前第40頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)

FOLFOX4orXELOX+placeboFOLFOX4orXELOX+AvastinAvastin-containingarm:separationoccursbetweentheprogression-freesurvivalforgeneralvson-treatmentpopulationsafter6months(verticalarrow)Ontreatment:HR=0.63(97.5%CI0.52–0.75,p<0.0001)Saltz,etal.JCO2008NO16966:PFS（總體和持續(xù)治療患者）

0 5 10 15 201.00.80.60.40.20Probabilityofbeingprogression-freeProgression-freesurvival(months)General:HR=0.83(97.5%CI0.72–0.95,p=0.0023)當(dāng)前第41頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)NO16966:貝伐珠單抗組總生存期有延長(zhǎng)趨勢(shì)HR=0.89 p=0.0469XELOX/FOLFOX4+貝伐珠單抗

(n=699)XELOX/FOLFOX4+安慰劑

(n=701)1.00.80.60.40.20月患者比例061218243019.921.3Saltz,etal.JCO2008當(dāng)前第42頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)NO16966:貝伐珠單抗組的緩解率較高FOLFOX4/XELOX+安慰劑FOLFOX4/XELOX+

貝伐珠單抗FOLFOX4/XELOX+

安慰劑FOLFOX4/XELOX+

貝伐珠單抗研究者(n=701)(%)研究者(n=699)(%)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)(n=701)(%)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)(n=699)(%)完全緩解2.11.11.61.3部分緩解47.145.435.936.2總體緩解49.246.537.537.5疾病穩(wěn)定29.834.637.937.8疾病進(jìn)展115.29.86.6失訪1013.714.718.2Roche,dataonfile當(dāng)前第43頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)NO16966:結(jié)論

NO16966達(dá)到主要研究終點(diǎn)：貝伐珠單抗聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案可顯著改善PFS；維持貝伐珠單抗治療至疾病進(jìn)展可顯示最佳療效，但即便貝伐珠單抗與化療聯(lián)合應(yīng)用至6個(gè)月,也顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的PFS獲益；貝伐珠單抗安全性特征與既往研究所報(bào)道的一致，胃腸道穿孔少見當(dāng)前第44頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)二線：E3200研究設(shè)計(jì)Giantonio,etal.JCO2007曾接受過治療的

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者(n=829)疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展FOLFOX4

(n=291)貝伐珠單抗單藥治療10mg/kgq2w(n=243)FOLFOX4+貝伐珠單抗10mg/kgq2w(n=286)*2003年2月停止入組（中期分析結(jié)果顯示與含化療組相比生存更差）Primaryendpoint:overallsurvivalSecondaryendpoint:overallresponserate當(dāng)前第45頁\共有51頁\編于星期五\18點(diǎn)E3200：貝伐珠單抗組顯著延長(zhǎng)總生存期中位生存時(shí)間患者人數(shù)A:FOLFOX4