慢性乙型肝炎抗病毒治療在特殊人群中的應(yīng)用舒揚(yáng)

一、病原學(xué)HBV屬嗜肝DNA病毒科，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。其基因組編碼HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶。HBV病毒顆粒示意圖表面抗原HBsAg核心抗原HBcAgE抗原HBeAg乙肝“二對(duì)半”乙肝實(shí)驗(yàn)室檢查2乙肝“二對(duì)半”檢查

意義“大三陽”“小三陽”疫苗接種成功表面抗原HBsAg陽性表示感染乙肝病毒。++-表面抗體HBsAb陽性表示對(duì)乙肝病毒的感染具有保護(hù)性免疫作用。--+E抗原HBeAg陽性說明傳染性強(qiáng)。持續(xù)陽性3個(gè)月以上則有慢性化傾向。+--E抗體HBeAb陽性說明病毒復(fù)制減少，傳染性弱，但非沒有傳染性。-+-核心抗體HBcAb陽性說明既往感染過乙肝病毒。++-1當(dāng)前第1頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)一、病原學(xué)一般來說，病毒與人體器官的結(jié)合是由靶膜上的特異性受體介導(dǎo)的。膜上有受體，病毒可以特異性受體結(jié)合，病毒就進(jìn)入了肝內(nèi)。2012年的研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞膜上的鈉離子-?；悄懰?協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NTCP)是HBV感染所需的細(xì)胞受體。YanH,ZhongG,XuG,etal.SodiumtaurocholatecotransportingpolypeptideisafunctionalreceptorforhumanhepatitisBandDvirus.Elife2012;1:e00049.DOI:10.7554/eLife.00049.2當(dāng)前第2頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)一、病原學(xué)HBV至少有9個(gè)基因型（A~I），我國以B型和C型為主。HBV基因型與疾病進(jìn)展和干擾素治療應(yīng)答有關(guān)：疾病進(jìn)展：與C基因型感染者相比，B基因型感染者較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和HCC。干擾素治療應(yīng)答：HBeAg陽性患者對(duì)IFNα治療的應(yīng)答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。3當(dāng)前第3頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)二、流行病學(xué)4當(dāng)前第4頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)二、流行病學(xué)5當(dāng)前第5頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)三、發(fā)病機(jī)制6當(dāng)前第6頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)三、發(fā)病機(jī)制固有免疫在HBV感染初期發(fā)揮作用，并誘導(dǎo)后續(xù)的特異性免疫應(yīng)答。HBV可通過自身HBeAg、HBx等多種蛋白成分，通過干擾toll-樣受體、維甲酸誘導(dǎo)基因兩種抗病毒信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，來抑制非特異免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。HBV特異性免疫應(yīng)答在HBV清除中起主要作用5。慢性感染時(shí)，HBV特異性T細(xì)胞易凋亡，寡克隆存在，分泌細(xì)胞因子功能和增殖能力顯著降低，T細(xì)胞功能耗竭，HBV持續(xù)復(fù)制52。固有免疫特異性免疫慢性乙型肝炎患者：不利于病毒清除7當(dāng)前第7頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)四、預(yù)防單用疫苗阻斷母嬰傳播保護(hù)率87.8%，聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白（

HBIG）的保護(hù)率95-97%。注射疫苗當(dāng)前第8頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)四、預(yù)防9當(dāng)前第9頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)五、實(shí)驗(yàn)室檢查病原學(xué)10當(dāng)前第10頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)五、實(shí)驗(yàn)室檢查11當(dāng)前第11頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)五、實(shí)驗(yàn)室檢查12當(dāng)前第12頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)六、臨床診斷13當(dāng)前第13頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)七、肝纖維化非侵襲性診斷應(yīng)用：WHO指南提出，需要優(yōu)先治療的對(duì)象是有代償期或失代償期肝硬化的臨床證據(jù)[或血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)/血小板(PLT)比值指數(shù)(APRI)>2]的CHB患者(包括成人、青少年和兒童)，無論其丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平，HBeAg狀態(tài)，HBVDNA水平如何(強(qiáng)烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。應(yīng)用1）LSM≥17.5kPa診斷肝硬化2）LSM≥12.4kPa（ALT<2×正常值上限時(shí)為10.6

kPa）可診斷為進(jìn)展性肝纖維化3）LSM<10.6

kPa可排除肝硬化可能4）LSM≥9.4kPa可診斷顯著肝纖維化5）LSM<7.4kPa可排除進(jìn)展性肝纖維化6）LSM

7.4～9.4

kPa患者如無法決定臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢查。

應(yīng)用14當(dāng)前第14頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)八、病理學(xué)診斷界面炎小葉內(nèi)炎癥壞死炎癥活動(dòng)度0（無）0（無或輕度）0（無）01（中度）1（輕度）02（重度）2（中度）1（輕度）0，111222（中度）0，12223（重度）3（重度）0，1，23METAVIR評(píng)分系統(tǒng)—纖維化分期評(píng)分METAVIR評(píng)分系統(tǒng)--組織學(xué)炎癥活動(dòng)度評(píng)分病變分值無纖維化0匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，但無纖維間隔形成1匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，少數(shù)纖維間隔形成2多數(shù)纖維間隔形成，但無硬化結(jié)節(jié)3肝硬化415當(dāng)前第15頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)九、治療目標(biāo)最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，達(dá)到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間。

當(dāng)前第16頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)十、抗病毒治療的適應(yīng)癥——慢性乙型肝炎防治指南（2015版）17當(dāng)前第17頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)十一、抗病毒治療藥物目前可用于抗病毒治療的藥物有兩大類，即干擾素類和核苷(酸)類似物(NAs)18當(dāng)前第18頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)十一、抗病毒治療藥物Hbe陽性CHB患者各種抗病毒藥物的療效匯總干擾素刺激免疫抑制HBV，并實(shí)現(xiàn)比NAs更高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（約30%）相比于NAs，擾素治療存在較多的不良作用。此外使用干擾素的禁忌癥較多。核苷(酸)類似物為口服劑，通常耐受性優(yōu)于干擾素，可以長期使用，并獲得較高的HBVDNA抑制率。長期NAs治療，可能會(huì)出現(xiàn)耐藥性。恩替卡韋（ETV）和替諾福韋酯（TDF）是首選一線藥物；兩者都具有高耐藥屏障（長期治療期間≤1%）。其他獲批的NUCs包括替比夫定和拉米夫定（LVD）及阿德福韋；然而，這些老藥耐藥率較高，不再推薦作為一線單藥治療?！砸倚透窝追乐沃改希?015版）——ManagementofChronicHepatitisB:AnOverviewofPracticeGuidelinesforPrimaryCareProviders.JAmBoardFamMed.2015.19當(dāng)前第19頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)十一、抗病毒治療藥物藥品說明書20當(dāng)前第20頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)十一、抗病毒治療藥物回腎功能藥品說明書21當(dāng)前第21頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)十一、抗病毒治療藥物藥物的選擇原發(fā)性無應(yīng)答(Primarynonresponse)－核苷類藥物治療依從性良好的患者，治療12周時(shí)HBVDNA較基線下降幅度＜1log10IU/mL或24周時(shí)HBVDNA較基線下降幅度＜2log10IU/mL。應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答(suboptimalorpartialvirologicalresponse)－依從性良好的患者，治療24周時(shí)HBVDNA較基線下降幅度＞1log10IU/mL，但仍然可以檢測到。當(dāng)前第22頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)十一、抗病毒治療藥物藥物相互作用23當(dāng)前第23頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)十一、抗病毒治療藥物藥物相互作用24當(dāng)前第24頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)十一、抗病毒治療藥物藥物的選擇不推薦干擾素聯(lián)合NAs治療

HBeAg

陽性或陰性慢性乙型肝炎序貫治療效果需研究慢性乙型肝炎防治指南（2015版）25當(dāng)前第25頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者

慢性HBV感染患者在接受腫瘤化療或免疫抑制治療，尤其是接受大劑量類固醇治療過程中，大約有20%-50%的患者可以出現(xiàn)不同程度的乙型肝炎再活動(dòng)，重者出現(xiàn)急性肝衰竭甚至死亡。高病毒載量是發(fā)生乙型肝炎再活動(dòng)最重要的危險(xiǎn)因素。

預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再活動(dòng)。建議選用強(qiáng)效低耐藥的ETV或TDF治療。

慢性乙型肝炎防治指南（2015版）當(dāng)前第26頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用HBV和HCV合并感染患者的治療HBV合并HCV感染要綜合患者HBV

DNA載量、HCV

RNA載量以及ALT情況，采取不同治療方案。

對(duì)HBV

DNA低于檢測下限，HCV

RNA可檢出者參照抗HCV治療方案。

HBV

DNA

和HCV

RNA均可檢出，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量PegIFN-α和利巴韋林治療3個(gè)月，如HBV

DNA下降小于2log10

IU/mL或升高，建議加用ETV或TDF治療；或換用抗HCV直接作用抗病毒藥物并加用ETV或TDF治療。慢性乙型肝炎防治指南（2015版）當(dāng)前第27頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用乙型肝炎導(dǎo)致的肝衰竭HBsAg陽性或HBV

DNA陽性的急性、亞急性肝衰竭患者應(yīng)盡早應(yīng)用NAs抗病毒治療，建議選擇ETV或TDF。抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

慢加急/亞急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者，只要HBV

DNA陽性（>100U/ml）就應(yīng)抗病毒治療；肝臟移植患者只要HBsAg或/和HBV

DNA陽性都應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，首選ETV或TDF

。

肝衰竭患者抗病毒治療中應(yīng)注意監(jiān)測血漿乳酸水平。說明書慢性乙型肝炎防治指南（2015版）當(dāng)前第28頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用乙型肝炎導(dǎo)致的HCCHBV感染在中國HCC患者發(fā)生中起到重要作用，且多存在肝硬化基礎(chǔ)。對(duì)于合并HBV感染的肝細(xì)胞癌患者，外科手術(shù)切除、肝動(dòng)脈化療栓塞、放射治療或消融等治療可導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍。

較多的研究顯示，HCC肝切除術(shù)時(shí)HBV

DNA水平是預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，且抗病毒治療可顯著延長肝癌患者的無復(fù)發(fā)生存期及提高總體生存率。因此，對(duì)HBV

DNA陽性的HCC患者建議應(yīng)用NAs抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV或TDF治療。慢性乙型肝炎防治指南（2015版）當(dāng)前第29頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用妊娠當(dāng)前第30頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用兒童

兒童HBV感染者常處于免疫耐受期，通常不考慮抗病毒治療。對(duì)于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時(shí)抗病毒治療，但需考慮長期治療安全性及耐藥性問題。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于兒童患者治療的藥物包括普通IFN

-α（2-17歲）、LAM（2-17歲）、ADV（12-17歲）、ETV（2-17歲）、TDF（12-17歲）。臨床試驗(yàn)表明普通IFN-α治療兒童患者的療效與成人患者相當(dāng)。IFN

-α用于兒童患者的推薦劑量為每周3次，每次3-6

MU/m2體表面積，最大劑量不超過10

MU/m2。但I(xiàn)FN-α不能用于1歲以下兒童治療。在充分知情同意的基礎(chǔ)上，2-11歲也可選用ETV治療，12~17歲可選用ETV或TDF治療。

劑量參照美國FDA和WHO推薦意見。慢性乙型肝炎防治指南（2015版）當(dāng)前第31頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用兒童

IFN

-α：每周3次，每次3-6

MU/m2體表面積，最大劑量不超過10

MU/m2——GuidelinesforthePrevention,CareandTreatmentofPersonswithChronicHepatitisBInfection.Geneva:WorldHealthOrganization,2015.32當(dāng)前第32頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用腎功能損害患者

核苷（酸）類似物抗病毒治療