抗生素合理應(yīng)用

臨床標本的正確采集

（1）部位準確：痰——清潔口腔，咳深部痰（2）時間恰當(dāng)：痰、尿——清晨；敗血癥——寒戰(zhàn)前（3）標本足量：血培養(yǎng)——成人≮10ml，嬰幼兒1-3ml（4）即采即送；如果不能，血培養(yǎng)標本放于室溫，痰、其他體液標本放于4℃冰箱。

(5）應(yīng)急方法：涂片G（Gram）染色—染色蘭色（+）紅色G-抗酸染色—紅色檢出結(jié)核桿菌及分支桿菌。如懷疑隱球菌感染應(yīng)行墨汁染色

抗生素合理應(yīng)用精華1關(guān)于咳痰標本在抗生素應(yīng)用前采集痰標本;標本采集后1～2h內(nèi)必須立即進行實驗室處理；咳痰標本應(yīng)用最早且廣泛，但也是最受爭議的標本;取標本前應(yīng)摘去牙托，清潔口腔如刷牙和漱口;深咳，采集標本過程中要有專業(yè)的醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo);無痰可用3％～5％NaCl5ml霧吸約5min導(dǎo)痰；也可用物理療法、體位引流、鼻導(dǎo)管抽吸等法取痰；對于細菌性肺炎，痰標本送檢每天1次，連續(xù)2～3天。不建議24h內(nèi)多次采集，除非痰液外觀性狀出現(xiàn)改變；懷疑分枝桿菌感染者，應(yīng)連續(xù)收集3天清晨痰液送檢抗生素合理應(yīng)用精華11）確認合格標本：痰—標本直接涂片鏡檢，若每低倍視野鱗狀上皮細胞<10個，白細胞>25個為合格（即受污染較少的標本，可信度高）2）排除正常寄生在人體各部位的細菌3）培養(yǎng)結(jié)果細菌數(shù)≥107/ml，病原菌成立；≤105/ml，但重復(fù)性好，亦視為致病菌。正確判斷結(jié)果抗生素合理應(yīng)用精華1真菌生長報警時間

（177株，1993－2000年）報警時間48h90％

72h99％天株數(shù)抗生素合理應(yīng)用精華1曲菌需要延長培養(yǎng)時間抗生素合理應(yīng)用精華1（二）對抗菌藥物的了解1、藥動學(xué)/藥效學(xué)理論在抗菌藥物臨床治療中的應(yīng)用

2、臨床常用抗菌藥物及評價抗生素合理應(yīng)用精華1●藥動學(xué)（Pharmacokinetic，PK）與藥效學(xué)（Pharmacodynamic,PD）是藥理學(xué)與臨床藥理學(xué)中兩個重要組成部分?！馪K/PD結(jié)合模型是抗生素新藥開發(fā)與臨床藥理學(xué)制訂最佳治療方案備受關(guān)注的熱點研究領(lǐng)域之一。藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）理論抗生素合理應(yīng)用精華1劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應(yīng)Pharmacokinetics

藥動學(xué)Pharmacodynamics

藥效學(xué)抗菌藥物的藥動學(xué)與藥效學(xué)抗生素合理應(yīng)用精華1藥代動力學(xué)

（Pharmacokinetic，PK）經(jīng)典定義：是機體對藥物的作用（Whatthebodydoestothedrug）即藥物體內(nèi)過程，A.D.M.E。DistributionOralIngestionAbsorptionBloodExcretionMetabolismIV抗生素合理應(yīng)用精華1藥動學(xué)基本參數(shù)吸收參數(shù)：生物利用度（F）、吸收率、蛋白結(jié)合率、血藥濃度……分布參數(shù)：表觀分布容積（Vd）、組織分布、組織藥物濃度……清除參數(shù)：清除途徑、清除半衰期（T1/2）……抗生素合理應(yīng)用精華1藥效動力學(xué)

（Pharmacodynamic,PD）定義：是藥物對機體的作用(Whatthedrugdoestothebody)，著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對機體的生理、生化及病理生理等功能影響。主要參數(shù)：MIC、MBC、PAE、PALE、MPC等抗生素合理應(yīng)用精華1藥效動力學(xué)參數(shù)最小抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）是指引起細菌肉眼觀察下未見生長的藥物最低濃度。最小殺菌濃度（minimumbactericidalconcentration,MBC）指能使活細菌減少到起始數(shù)量的0.1%的藥物最低濃度，常作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標MIC和MBC參數(shù)的不足;反應(yīng)體外抗菌活性，不能真實反應(yīng)體內(nèi)的時間過程抗生素合理應(yīng)用精華1血藥濃度與療效及毒性關(guān)系血藥濃度0時間最高安全濃度最小有效濃度∞毒性作用治療作用無效作用抗生素合理應(yīng)用精華1抗生素后效應(yīng)

(Postantibioticeffect,PAE)指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降至低于MIC或清除后，細菌的生長仍然受到持續(xù)的抑制效應(yīng)。即細菌暴露于抗菌藥物后，洗去抗菌藥物后，數(shù)量增加十倍（1log10單位）所需的時間與對照組的差值。反應(yīng)抗菌藥物對細菌的持續(xù)作用，故而又稱持續(xù)效應(yīng)（persistenteffect）對G+菌，所有抗生素都有PAE.對G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有PAE。故β-內(nèi)酰胺類對該類菌無PAE或很短，但碳氫酶烯類對綠膿桿菌的PAE較長抗生素合理應(yīng)用精華1抗菌素后白細胞活性增強效應(yīng)

（Postantibioticleukocyteenhancement,PALE）在一些抗菌藥物的作用后，白細胞吞噬活性或胞內(nèi)殺菌作用表現(xiàn)出明顯的增強，可看作另外一種形式的PAE，表現(xiàn)為PAE延長（體內(nèi)和體外）。有較長PAE的抗菌藥傾向于顯示最較的PALE，如阿奇霉素，這是其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物不具備的，氨基糖甙類和喹諾酮類?？墒筆AE延長一倍（對G-菌）抗生素合理應(yīng)用精華1防突變濃度（MPC）與耐藥問題Drlica在1999年提出抗菌藥物的防突變濃度（mutantpreventionconcentration,MPC）的概念：即能防止耐藥突變株被選擇性富集生長的最低藥物濃度。MPC：即在接種菌量1010CFU/ml瓊脂平板上作藥敏試驗，不出現(xiàn)菌落生長的最低抗菌藥物濃度。MIC與MPC之間的濃度范圍稱為抗菌藥物的突變選擇窗（mutantselectionwindow,MSW）抗生素合理應(yīng)用精華1耐藥菌可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出現(xiàn)抗生素合理應(yīng)用精華1

既然敏感菌()能被某濃度（MIC）抑制，而該濃度低于抑制耐藥菌()所必需的濃度…

那么我們是否能定義一個既能抑制敏感菌也能抑制耐藥菌的濃度？MPC(防突變濃度)

既能抑制耐藥菌也能抑制敏感菌的濃度

能防止突變發(fā)生的濃度耐藥菌的MIC?選擇窗?抗生素合理應(yīng)用精華1Baquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)Concentration(μg/ml)Timepostadministration(h)CmaxMPCTmaxMIC選擇窗MICMPC(MICofmutants)ResistantmutantSusceptiblebacteria抗生素合理應(yīng)用精華1防突變濃度(MPC)18-24h培養(yǎng)(≥3x108UFC/ml)離心濃縮≥1010

CFU/ml0.5μg/ml1μg/ml2μg/ml4μg/ml8μg/ml16μg/ml200μl0.5μg/ml1μg/ml2μg/ml4μg/ml8μg/ml16μg/ml24-48h35-37oMPC抗生素合理應(yīng)用精華1藥物的防突變濃度

——selectionindex,SISI:即MPC/MIC，值越大，說明抗菌藥物防突變能力越低；反之，越小，說明抗菌藥物防突變能力越強。根據(jù)MPC和MSW理論，通過選擇SI值小的藥物、調(diào)整劑量方案、聯(lián)合用藥等可以縮小乃至關(guān)閉MSW,從而減少耐藥菌的產(chǎn)生?？股睾侠響?yīng)用精華1抗菌藥的PK/PD參數(shù)AUC0-24/MICCmax/MICT>MIC%（藥物濃度高于MIC時間占給藥間隙的百分比）抗生素合理應(yīng)用精華1

藥動學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血藥濃度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）時間（h）抗生素合理應(yīng)用精華1

過去十多年通過動物、人體的試驗與體外抗菌作用相結(jié)合的試驗已證明只有游離的抗菌藥物才有作用，其殺菌作用有兩種模式：

1.時間－依賴性(Time-dependent)

。如-內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素、TMP/SMZ等

2.濃度－依賴性(Concentration-dependent)。如氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑等。抗生素PK/PD結(jié)合模型與臨床應(yīng)用研究抗生素合理應(yīng)用精華1依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時間依賴性與時間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時間較長對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān)時間依賴且PAE或T1/2較長

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、

daptomycin、甲硝唑多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶

鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要參數(shù)T>MICAUC>MIC主要參數(shù)

T>MIC,,PAET1/2AUC/MIC濃度依賴性抗生素合理應(yīng)用精華1這類抗生素的PD參數(shù)為T>MIC，其超越MIC或MBC的時程。本類抗生素到達臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強。多無PAE，濃度降至<MIC細菌恢復(fù)生長。T>MIC時間至少是給藥間隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可達臨床細菌學(xué)治愈。故應(yīng)一日多次給藥，一般3-4個半衰期給一次藥。頭孢曲松例外，半衰期較長8.5小時，故12-24小時給藥一次即可，而不降低療效。碳氫酶烯類中的亞胺培南、美羅培南等對繁殖期和靜止期細菌均有強大的殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床可適當(dāng)延長給藥時間間隔，采取1-2次/日的給藥方案-內(nèi)酰胺類PD特性與給藥方案抗生素合理應(yīng)用精華1大環(huán)內(nèi)酯類的PD特性與給藥方案基本屬時間依賴性，但差異較大，難用一類參數(shù)描述。紅霉素為抑菌劑，對鏈球菌具有殺菌作用，在小鼠股部感染模型證明與-內(nèi)酰胺類相似符合T>MIC,T>MIC%期望值為40-50%,應(yīng)多次給藥?？死顾?、阿齊霉素比紅霉素有更強的殺菌作用，它們能積蓄于巨噬細胞，而阿齊霉素具有從細胞緩慢外排特點，藥物在白細胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久。PD模型為AUC24/MIC，期望值應(yīng)大于30，只需一次/日給藥?？股睾侠響?yīng)用精華1氨基糖苷類的PD特性與給藥方案氨基糖苷類為濃度-依賴性的抗生素，它們的濃度越高殺菌作用越強。持續(xù)長久的藥效及PAE及PALEPK/PD評價參數(shù)為Cmax/MIC,對常見細菌的期望值應(yīng)在8-10以上。PAE也具有濃度依賴性建議一日單次足量給藥：耳、腎細胞對該類藥物的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜滴時，盡管Cmax相對低，但維持時間長，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)攝取，易造成蓄積中毒抗生素合理應(yīng)用精華1氟喹諾酮類的PD特性與給藥方案濃度依賴性抗生素，PAE較長。PK/PD評價參數(shù)為AUC0-24/MIC

和Cmax/MIC，

AUC0-24/MIC期望值必須>100-125,Cmax/MIC一般要求>8毒性作用呈濃度依賴性，日劑量單次應(yīng)用爭議較大。

FDA通過左氧、莫西、加替、環(huán)丙沙星申請?？股睾侠響?yīng)用精華1表4濃度-依賴性抗生素的PD特性抗生素合理應(yīng)用精華1（三）對機體病理生理免疫狀態(tài)的了解老年患者孕婦哺乳期婦女新生兒腎功能減退肝功能減退免疫缺陷患者考慮生理屏障的作用抗生素合理應(yīng)用精華11．老年人的生理特點及用藥注意點（1）老年人的生理特點：

●脂肪增多﹑水份減少

●血漿白蛋白水平降低

●肝血流量減少

●腎臟萎縮﹑腎功能減退（2）老年人應(yīng)用抗菌藥物的注意點：

●選用殺菌劑：β-內(nèi)酰胺類﹑磷霉素

●劑量宜偏?。喊被擒疹愐字露@大劑量青霉素易致青霉素腦病抗生素合理應(yīng)用精華1

B類C類D類X類青霉素類克拉霉素鏈霉素利巴韋林頭孢菌素類復(fù)方新諾明妥布霉素大環(huán)內(nèi)酯類慶大霉素四環(huán)素類林可霉素類氟喹諾酮類萬古霉素異煙肼利福平

2．妊娠期婦女用藥注意點抗生素合理應(yīng)用精華1

3．哺乳期婦女抗菌藥物的應(yīng)用（1）哺乳期不應(yīng)服用或服用后宜停止哺乳的藥物

●磺胺藥﹑異煙肼：在乳汁中濃度與母血中相等

●氯霉素﹑四環(huán)素﹑紅霉素：乳汁中濃度約為母血濃度的1/2（2）哺乳期可應(yīng)用的抗菌藥物

●青霉素﹑頭孢菌素類：乳汁中濃度較低

●氨基糖苷類：在乳汁中有一定濃度，但乳兒腸道基本不吸收抗生素合理應(yīng)用精華14．新生兒的生理特點及用藥注意點（1）新生兒的生理特點：

●體內(nèi)酶系統(tǒng)不足或缺乏

●血漿蛋白與藥物的結(jié)合能力弱

●細胞外液容積較大

●腎功能發(fā)育不全（2）新生兒應(yīng)用抗菌藥物的注意點：

●首選β-內(nèi)酰胺類抗生素

●青霉素過敏者可選用大環(huán)內(nèi)酯類

●慎用氨基糖苷類﹑氟喹諾酮類﹑

●不用氯霉素、磺胺藥抗生素合理應(yīng)用精華15．肝功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用

（1）肝功能減退時不需調(diào)整劑量的藥物氨基糖苷類﹑青霉素﹑頭孢唑啉﹑

頭孢他啶﹑磷霉素﹑萬古霉素（2）肝功能減退時需減量應(yīng)用的藥物哌拉西林﹑頭孢哌酮﹑頭孢曲松﹑頭孢噻肟（3）肝功能減退時應(yīng)避免使用的藥物氯霉素﹑利福平﹑紅霉素酯化物﹑異煙肼﹑

兩性霉素B﹑酮康唑抗生素合理應(yīng)用精華16．腎功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用

（1）腎功能減退時不需調(diào)整劑量的藥物大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素等）﹑氯霉素﹑異煙肼﹑

利福平﹑強力霉素（2）腎功能減退時應(yīng)減少劑量或延長給藥間期的藥物兩性霉素B﹑甲硝唑﹑5-氟胞嘧啶﹑乙胺丁醇﹑β-內(nèi)酰胺類﹑萬古霉素﹑氨基糖苷類﹑林可霉素（3）腎功能減退時不宜使用：四環(huán)素﹑磺胺類﹑呋喃類﹑頭孢噻啶抗生素合理應(yīng)用精華17．免疫功能缺陷者抗菌藥物的應(yīng)用

（1）盡早開始經(jīng)驗治療（2）盡快明確病原體（3）所選抗菌藥物的要求：殺菌劑；對致病菌有高度活性；在感染部位可達到有效治療濃度；對胞內(nèi)微生物有效；毒性低；可采用聯(lián)合療法。（4）足量﹑連續(xù)靜脈給藥（5）積極糾正免疫缺陷抗生素合理應(yīng)用精華18.抗菌藥物在不同組織中濃度（1）骨 克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四環(huán)素膽汁 大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松、 慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔 大多藥物可入，除包裹積液或膿稠抗生素合理應(yīng)用精華1

抗菌藥在CSF中的濃度

腦膜無炎癥時腦膜炎時腦膜炎時CSF中濃度難測

CSF濃度>MICCSF濃度≧MICCSF濃度≦MIC

氯

青鏈芐星青

SD氨芐慶大林可

TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松紅克拉拉氧頭孢他定苯阿奇吡嗪酰胺唑肟頭孢唑多粘

INH噻肟阿莫西林伊曲康唑

利福平呋新兩性B

氟康唑西丁頭孢噻吩甲硝唑氨曲南氧氟沙星美羅培南阿昔洛韋環(huán)丙培氟阿