重癥病人抗生素個體化給藥劑量

Individualizedantibioticdosingforpatientswhoarecriticallyill:challengesandpotentialsolutions重癥病人抗生素個體化給藥劑量Incriticalill?0AUC:MICT>MICCmax:MICConcentrationTime(hours)MIC時間依賴性T>MIC給藥間隔濃度依賴性×100%=%T>MIC重癥病人抗生素個體化給藥劑量重癥患者病理變化對抗生素濃度的影響1，總液體量；2，低蛋白血癥；3，血管功能；4，腎功能下降；5，腎功能亢進LancetInfectDis2014;14:498–509重癥病人抗生素個體化給藥劑量分布容積=攝入總劑量/血藥濃度1，總液體量重癥病人抗生素個體化給藥劑量B-內(nèi)酰胺類抗生素在重癥患者中的Vd非腎臟支持治療的重癥患者b-內(nèi)酰胺類抗生素PK/PD綜述，每種藥物涉及研究文章大于5篇。CritCare.2011;15(5):R206.分布容積=血藥濃度體內(nèi)藥量重癥病人抗生素個體化給藥劑量低蛋白血癥在ICU的發(fā)生率約40–50%，對高Pb的藥物（頭孢曲松，厄他培南，達托霉素等）2，低蛋白血癥低蛋白血癥藥物清除↑藥物分布0T>MICCmaxConcentrationTimeMIC時間依賴性抗生素往往出現(xiàn)T>MIC減小authordrugCLVdG.M.Joyntetalceftriaxone99%32%M.Ulldemolinsetalflucloxacillin10%57%A.J.Brinketalertapenem462%624%重癥病人抗生素個體化給藥劑量重癥患者的血管功能失調(diào)可引起抗生素不能滲透到組織中。研究報道哌拉西林1,2，左氧氟沙星3，磷霉素4在疾病早期組織濃度降低，特別是休克使用加壓藥的患者。1,CritCareMed2001;29:385–91.2,CritCareMed2009;37:926–33.3,AntimicrobAgentsChemother2003;47:3548–53.4,JAntimicrobChemother2003;51:1247–52.3，血管功能重癥病人抗生素個體化給藥劑量重癥患者的腎臟功能可能出現(xiàn)減退或亢進4，腎臟功能減退S.I.Blotetal.AdvancedDrugDeliveryReviews77(2014)3–11重癥病人抗生素個體化給藥劑量重癥患者的腎臟功能可能出現(xiàn)減退或亢進4，腎臟功能減退重癥病人抗生素個體化給藥劑量重癥患者的腎臟功能可能出現(xiàn)減退或亢進5，腎臟功能亢進--Augmentedrenalclearance（ARC）

定義：肌酐清除率>130mL/min/1.73m2感染，燒傷，胰腺炎等引起的SIRS，手術，血管活性藥物的應用等，可引起心排量的增加和血管擴張，從而增加腎血流量，導致ARC的發(fā)生AndrewA.Udy,etal.ClinPharmacokinet2010;49(1):1-16重癥病人抗生素個體化給藥劑量consequenceofAugmentedrenalclearance（ARC）CHEST2012;142(1):30–39.JournalofCriticalCare(2013)28,695–700ininstancesinwhichthetroughconcentrationwaslessthanMIC,82%hadaCLCR>130mL/min/1.73m2(P<.001).CLCRremainedasignificantpredictorofsubtherapeuticconcentrationsinmultivariateanalysis.ARC患者抗生素治療失敗率更高:18(27.3%)vs8(12.9%)(P=.04).持續(xù)ARC對比一過性(1-day)ARC患者具有更高的抗生素治療失敗率33.3%vs17.4,respectively.重癥病人抗生素個體化給藥劑量ARC--identifyat-riskpatients文獻報道ARC的發(fā)生率30%-85%。數(shù)據(jù)的差異可能與ARC的判斷數(shù)值及不同研究患者的特點有關根據(jù)機制，膿毒癥，外傷，胰腺炎，燒傷，自身免疫紊亂，局部缺血以及大型手術均可能ARC。BarbaraO.M.etal.報道Scrvalueswerenormal(0.7–1.1mg/dL)in18%andlow(0.7mg/dL)in76%oftheantimicrobialtreatmentdaysJournalofCriticalCare(2013)28,695–700重癥病人抗生素個體化給藥劑量結果BarbaraO.M.etal.JournalofCriticalCare(2013)28,695–700重癥病人抗生素個體化給藥劑量CritCare.2011;15(5):R206.既往的文獻中，亞胺培南在重癥患者中的PK變化重癥病人抗生素個體化給藥劑量臨床應答率注：應答定義：完成治療療程且未改變抗生素治療方案或加用抗生素，以及在停止治療48h內(nèi)未加用抗生素248例接受了抗感染治療的患者16%未達到50%fT>MIC32%OR=0.68[95%CI,.52–.91];P=0.009Roberts等發(fā)現(xiàn)在危重患者治療的開始階段，70％的患者沒有達到適當?shù)目股刂委煗舛龋?0.4％的患者需要增加劑量，23.7％的患者需要減少劑量。DALI研究報道:[前瞻性，多中心藥代動力學研究]重癥患者抗生素的濃度與臨床應答IntJAntimicrobAgents.2010Oct;36(4):332-9.ClinicalInfectiousDiseases2014;58(8):1072–83

重癥病人抗生素個體化給藥劑量Incriticalill?MDRstatusquo？重癥病人抗生素個體化給藥劑量國內(nèi)大型細菌學流調(diào)#在G-菌中的檢出率*在屎腸球菌中檢出率中國感染與化療雜志.2012;12(5):321-329中華醫(yī)院感染學雜志2012;22(22):4946-52SMART中國2012年數(shù)據(jù)ESBL&MRSA為最常見的MDR，非發(fā)酵菌屬發(fā)展較迅速，臨床較難治重癥病人抗生素個體化給藥劑量ICU和非ICU來源肺炎克雷伯菌對抗菌藥物的敏感率敏感率(%)李耘,等.中國臨床藥理學雜志.2014;20(3):260-277.ICU和非ICU來源肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類敏感率為88%-97%哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶頭孢哌酮/舒巴坦頭孢吡肟亞胺培南美諾培南帕尼培南阿米卡星替加環(huán)素左氧氟沙星重癥病人抗生素個體化給藥劑量ICU和非ICU來源銅綠假單胞菌對抗菌藥物的敏感率敏感率(%)李耘,等.中國臨床藥理學雜志.2014;20(3):260-277.ICU和非ICU來源銅綠假單胞菌對碳青霉烯的敏感率差別較大，約10-25%重癥病人抗生素個體化給藥劑量ICU和非ICU來源鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的敏感率米諾環(huán)素哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶頭孢哌酮/舒巴坦頭孢吡肟亞胺培南美諾培南帕尼培南阿米卡星替加環(huán)素粘菌素敏感率(%)李耘,等.中國臨床藥理學雜志.2014;20(3):260-277.非ICU來源鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的敏感率均大于ICU重癥病人抗生素個體化給藥劑量Incriticalill?MDRstatusquo？Solution?重癥病人抗生素個體化給藥劑量80年代起，PK/PD目標與殺菌效果關聯(lián)ClinicalInfectiousDiseases2014;58(8):1072–83LancetInfectDis2014;14:498–509為了增加PK/PD目標達成比例（probabilityofachievingtherapeutictargets--）有兩種方式：1，根據(jù)已有的研究來優(yōu)化給藥方式2，根據(jù)藥物濃度監(jiān)測來及時進行劑量調(diào)整重癥病人抗生素個體化給藥劑量平均血漿濃度(mg/L)時間(h)1g2h0.5g2hMIC0.5g0.5h優(yōu)化給藥方式增加給藥劑量延長輸注時間提高給藥頻率23重癥病人抗生素個體化給藥劑量研究目的：描述亞胺培南在ICU的VAP患者的不同劑量PK，并通過MonteCarlo模型計算MIC=4時的PTA（藥動學達標率）入組：疑似耐藥陰性菌所致VAP并以亞胺培南作為經(jīng)驗治療的成年患者。第四劑后0.5,1,2,5&8h取血樣。SAEMalgorithm建立藥代模型。結果：51患者納入。亞胺培南二室模型BrJClinPharmacol.2014Nov;78(5):1022-34.Cl（L/h）Vd（L）既往健康個體對照12.19.6本研究中群體13.220.4重癥病人抗生素個體化給藥劑量3個主要變量：肌酐清除率，體重，血白蛋白，影響亞胺培南的代謝。肌苷清除率越大，亞胺培南的清除越快體重越大，Vd越大，即同等劑量下，血藥濃度較低血白蛋白越低，Vd越大，即同等劑量下，血藥濃度較低BrJClinPharmacol.2014Nov;78(5):1022-34.重癥病人抗生素個體化給藥劑量40%T>MIC的PTA（藥動目標達成概率）BrJClinPharmacol.2014Nov;78(5):1022-34.100%T>MIC的PTA（藥動目標達成概率）26重癥病人抗生素個體化給藥劑量增大劑量并延長輸注時間可達到更好效果隨著MIC的增加，%T>4×MIC呈下降趨勢，當MIC=4mg/L時，亞胺培南1g2h輸注T>4×MIC的時間仍高于給藥間期的40%%T>4ⅹMICMIC

亞胺培南1g2h輸注T>4×MIC的時間均>給藥間期的40%JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.重癥病人抗生素個體化給藥劑量S.I.Blotetal.AdvancedDrugDeliveryReviews77(2014)3–11重癥病人抗生素個體化給藥劑量Meta分析：13RCTs(n=782patient