AMLMDS患者移植后復發(fā)的預防及治療課件

AML/MDS患者移植后復發(fā)的預防及治療概述異基因造血干細胞移植是治療中高危AML、MDS的主要手段此類患者移植后復發(fā)率高達30~80%，是導致治療失敗的主要原因復發(fā)的危險因素化療耐藥高危生物學特征移植前處于未緩解狀態(tài)定義分子遺傳學和/或細胞遺傳學和/或流式細胞術檢測MRD轉(zhuǎn)陰后再次轉(zhuǎn)陽骨髓CR后原始細胞再次＞5%和/或髓外病灶再次出現(xiàn)復發(fā)的預防預防措施優(yōu)化預處理方案復發(fā)預測及早期發(fā)現(xiàn)優(yōu)化GVHD預防方案移植后輔助治療預防性DLI優(yōu)化預處理方案預處理強度和復發(fā)風險負相關預處理強度通常與毒性及TRM正相關兩者相抵后患者獲益有限。理想的預處理方案應該是強化抗腫瘤效應，但不增加毒性新型清髓方案ivBu+CyivBu+FluTreosulfan+Flu

Treosulfan+Flu前瞻性研究，60例患者，中位年齡46歲（5~60歲），AML44例，ALL3例，MDS13例干細胞：骨髓7例，外周血53例100天NRM5%，2年NRM8%BiolBloodMarrowTransplant.2011;17(3):341-350.新型非清髓方案Flu/Bu/ATGFLAMSA+Bu+DLIClofarabine+Bu/MelFlu+Mel+BCNU4GyTBI+131I-anti-CD45FLAMSA-Bu+DLI40例患者，30名男性，10名女性中位年齡52歲（32–66）復發(fā)且挽救治療無效21例，復發(fā)未做治療4例，原發(fā)誘導失敗4例，高危CR1患者4例，高危MDS7例。Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts).2011;118(21):1957.FLAMSA-Bu+DLIFlu30mg/m2d?12tod?9cytarabine2g/m2d?12tod?9amsa100mg/m2d?12tod?9

休息3天后行非清髓性移植FLAMSA-Bu+DLIATG5mg/kgtotaldoseivBu3.2mg/kg/d×4Cy40mg/kg（同胞全合）60mg/kg（非同胞全合）FLAMSA-Bu+DLI預防性DLI時機：+120天對象：無GVHD且已停用免疫抑制劑FLAMSA-Bu+DLI中位隨訪6月，預期2年OS30%(95%CI，

17–52)，PFS29%(95%CI，

17–50)。復發(fā)預測及早期發(fā)現(xiàn)預測不利核型，尤其單體核型、17p異常、-5/5p不利基因突變，尤其FLT3突變移植時高腫瘤負荷移植方案進行體內(nèi)、體外T細胞去除復發(fā)預測及早期發(fā)現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)微小殘留病監(jiān)測是早期發(fā)現(xiàn)的重要手段檢測項目嵌合體染色體標志性異?；蛄魇郊毎g優(yōu)化GVHD預防方案免疫抑制劑的強度、給藥持續(xù)時間應根據(jù)復發(fā)風險及微小殘留病調(diào)整西羅莫司

同時具備免疫抑制作用及抗腫瘤作用減少復發(fā)的輔助用藥表觀遺傳學藥物：阿扎胞苷、地西他濱FLT3抑制劑：Quizartinib(AC220)

DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑阿扎胞苷、地西他濱可以上調(diào)GVL靶抗原如HA1、WT1的表達，同時阿扎胞苷尚可以增加T調(diào)節(jié)細胞（Tregs）的數(shù)量理論上，去甲基化藥物能夠同時降低GVHD，增強GVL其他藥物：組蛋白去乙?；敢种苿?、硼替佐米可能具有類似作用Blood.2012;119(14):3199-3200JClinOncol.2012;30(26):3202-3208預防性給予DLI環(huán)孢素A血藥濃度維持在低濃度100~200ng/ml若無GVHD或者此前未發(fā)生II度以上aGVHD者，60天開始減量，每周減10%，120天停用180天未達到完全供者型T細胞嵌合者，預防性給予DLI，間隔兩月一次，輸注細胞量可逐漸擴大，直至達到完全供者型T細胞嵌合復發(fā)的治療治療措施減停免疫抑制劑挽救化療供者淋巴細胞輸注二次移植靶向治療停用免疫抑制劑有效性不超過5%，對原始細胞比例低、分子學復發(fā)、細胞遺傳學復發(fā)、流式細胞檢測復發(fā)的患者有效性略高復發(fā)時已合并GVHD者通常無效。挽救化療常規(guī)再誘導方案去甲基化藥物新藥常規(guī)化療再誘導目標：再次誘導緩解。由于耐藥及緩解期短等原因，長期生存不足5%主要適用于CBF患者及NPM1患者，有望獲得長期緩解AnnHematol.2011;90:1277–81.常規(guī)化療再誘導常用方案為IA、MA、FA、Cla+A、Clo+A，其中Clo+A效果優(yōu)于其他方案

研究:Clofarabine40mg/m2/d×5+Ara-C2g/m2/d×5，CR率9/15JClinOncol.2012;30:2492–9.去甲基化藥物氮雜胞苷(AZA)、地西他濱促進白血病細胞分化及HLA-DR表達，增強GVL效應；增加Tregs數(shù)量，減輕GVHD

研究：AZA+VPA，8/11有效Blood.2010;116:1908–18.Leukemia.2013;27:1910–3.去甲基化藥物另一項研究，單獨應用AZA，中位給藥6周期，6/10CR，1/10SD，3/10進展，僅1例死于疾病進展，未出現(xiàn)GVHD爆發(fā)，中位隨訪時間422.5天(127-1411)

BiolBloodMarrowTransplant.2011;17:754–8.免疫調(diào)節(jié)劑Lenalidomide免疫調(diào)節(jié)劑，可誘發(fā)GVL效應，但通常伴隨于GVHD之后，有效性約50%靶向藥物FLT3抑制劑FLT3/ITDAML約占AML的1/3Sorafenib是一種多激酶抑制劑，用于肝癌、腎癌治療，也可抑制FLT3/ITD研究：28/29有治療反應，9/28分子學CRQuizartinib，強效FLT3抑制劑，效果優(yōu)于SorafenibLeukemia.2012;26:2353–9.細胞治療DLI二次移植DLI

不同于CML患者，AML、MDS患者DLI效果明顯降低，可能與疾病進展速度及對GVL效應的敏感性有關，因此，建議聯(lián)合其他治療措施。DLI機制：通過輸注增加具備GVL效應的成熟CTL條件：無活動性a、cGVHD停用免疫抑制劑數(shù)周后DLI對GVL效應中度敏感有效率0~60%腫瘤負荷低、聯(lián)合化療應用、移植方案含體內(nèi)體外去T措施者有效幾率大有效性通常不能轉(zhuǎn)化為長期生存，主要障礙為GVHD，造血抑制，感染，再次復發(fā)DSI可能對減輕骨髓移植有幫助DLIEBMT資料顯示，DLI和未DLI者2年OS為21%vs0.9%,p<0.001，有利預后因素為：復發(fā)時腫瘤負荷低、DLI前獲得CR、分層屬良好組、晚期復發(fā)DLI輸注細胞量同胞全合5×106~1×107CD3+cells/kg單倍型相合1×105~1×106CD3+cells/kg更高的劑量并不帶來更好的疾病控制，反而帶來更多GVHD。如無GVHD，且疾病仍在進展，4周后可倍增細胞數(shù)輸注。二次移植預處理