病理生理肝功能衰竭

（優(yōu)選）病理生理第章肝功能衰竭當(dāng)前第1頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)肝功能不全（hepaticinsufficiency)

各種病因→肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害→使肝臟代謝、分泌、合成、解毒、免疫等功能嚴(yán)重障礙→機(jī)體出現(xiàn)黃疸、出血、感染、腎功能障礙及肝性腦病等臨床綜合征。肝功能衰竭（hepaticfailure)

肝功能不全的晚期階段※常伴有肝性腦病和肝性腎衰注意：多數(shù)致肝損傷因素一般不易引起肝功能障礙，因?yàn)楦渭?xì)胞具有強(qiáng)大再生能力。這種能力與其重要功能相適應(yīng)。當(dāng)前第2頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)感染（病毒）肝毒性物質(zhì)腫瘤脂肪肝常見病因?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞枯否細(xì)胞代謝合成解毒免疫功能損傷癥狀表現(xiàn)黃疸出血腎衰昏迷感染肝衰、死亡急性肝功能衰竭慢性肝功能衰竭功能不全衰竭第一節(jié)病因及分類膽汁分泌和排泄當(dāng)前第3頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)肝性腦病Hepaticencepholopathy定義:

在排除其他已知腦病前提下，繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的神經(jīng)精神綜合征。本章重點(diǎn)內(nèi)容臨床上也稱肝昏迷（hepaticcoma）當(dāng)前第4頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)一、肝性腦病的分類與分期當(dāng)前第5頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)臨床表現(xiàn)由輕到重分為四期：性格行為輕微改變肝昏迷=肝性腦??？精神錯(cuò)亂行為異?；杷杳愿涡阅X病一、肝性腦病的分類與分期當(dāng)前第6頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)中樞？星形膠質(zhì)細(xì)胞增多腦水腫肝性腦病的發(fā)病機(jī)制氨中毒學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說氨基酸失衡學(xué)說GABA學(xué)說肝性腦病當(dāng)前第7頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)假說一氨中毒學(xué)說肝性腦病發(fā)病機(jī)制提出依據(jù)

肝硬化患者口服含氨藥物或進(jìn)食大量蛋白質(zhì)后血氨升高，并出現(xiàn)肝性腦病癥狀及腦電圖改變。

80%的肝昏迷患者血氨升高當(dāng)前第8頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)中心論點(diǎn)肝功能嚴(yán)重受損血氨水平升高進(jìn)入腦組織中氨增多腦功能障礙氨中毒學(xué)說當(dāng)前第9頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)（2）氨的生成過多1.血氨升高的原因（1）氨的清除不足主要來源：腸道次要來源：腎臟和肌肉（禁食時(shí)）氨中毒學(xué)說當(dāng)前第10頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)AMP+PPi鳥氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸代琥珀酸尿素氨基甲酰磷酸NH3＋CO22ATPNH3ATPCPSOCTOCT：鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶

CPS：氨基甲酰磷酸合成酶鳥氨酸循環(huán)障礙，氨清除不足1.血氨升高的原因-清除不足當(dāng)前第11頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑氨清除不足ATP合成↓鳥氨酸循環(huán)的酶系統(tǒng)受損或底物缺失當(dāng)前第12頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)proteinNH3NH3urea×血NH3↑門-體分流↑氨清除不足NH3↑肝衰竭ATP合成↓鳥氨酸循環(huán)的酶系統(tǒng)受損或底物缺失當(dāng)前第13頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)NH3NH3NH3鳥氨酸循環(huán)尿素尿素尿素尿素尿素

尿素75％25％肝腸循環(huán)尿素尿素酶NH3朊、aaaa氧化酶NH3正常腸道每日產(chǎn)氨約4克（75%在結(jié)腸）,其中約3.5克來自尿素。(細(xì)菌）1.血氨升高的原因-產(chǎn)生增加腸道是血氨產(chǎn)生增多的主要途徑當(dāng)前第14頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)

肝功能不全時(shí)：肝硬化→門脈回流受阻→腸粘膜淤血水腫↗消化吸收↓殘留蛋白↑→NH3↑↘腸蠕動(dòng)↓→細(xì)菌叢生上消化道出血→血液蛋白質(zhì)→NH3↑合并腎功能障礙→氮質(zhì)血癥→彌散入腸道的尿素↑→NH3↑氨產(chǎn)生增加當(dāng)前第15頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)

腸內(nèi)pH高低直接影響腸氨的吸收，影響血氨的水平：

NH3+H+→NH4+

隨糞排出

腸內(nèi)pH﹤5.0，血液向腸腔內(nèi)排泌NH3，稱酸透析。當(dāng)前第16頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)H+↓NH3谷氨酰胺腎小管上皮細(xì)胞管腔血液NH4+↓NH3腎臟（堿性環(huán)境下）×NH3↑↑→刺激呼吸中樞→通氣過度

→

呼吸性堿中毒

氨產(chǎn)生增加當(dāng)前第17頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)肌肉（活動(dòng)↑）氨產(chǎn)生增加當(dāng)前第18頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)（1）干擾腦能量代謝NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP2）NADH消耗3）ATP消耗

1）-酮戊二酸消耗氨的腦毒性ATP產(chǎn)生2、氨對(duì)腦的毒性作用

當(dāng)前第19頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿↓膽堿＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×（2）使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變氨的腦毒性當(dāng)前第20頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)①干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性（3）氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用：Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3細(xì)胞②與K+競爭鈉泵，影響K+在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布氨的腦毒性當(dāng)前第21頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)氨中毒學(xué)說氨上消化道出血-細(xì)菌分解蛋白-氨↑腸黏膜水腫-腸功能↓-細(xì)菌生長-氨↑腎功能↓-氮質(zhì)血癥-氨↑產(chǎn)生↑清除能力↓（ATP↓--合成尿素↓--氨堆積）氨氨腸道氨吸收↑↑NH3NH3NH3對(duì)腦組織毒性作用干擾能量代謝（糖的生物氧化作用）興奮性遞質(zhì)↓抑制性遞質(zhì)↑NH3于K+有競爭影響Na/K分布，抑制傳導(dǎo)問題：部分患者無血氨↑；降低氨后并未使有些患者好轉(zhuǎn)；急性肝功能不全時(shí)血氨水平與癥狀不相關(guān).昏迷氨中毒學(xué)說當(dāng)前第22頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)假說二假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說肝性腦病發(fā)病機(jī)制提出依據(jù)部分肝昏迷患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性用左旋多巴治療可使肝昏迷患者神志迅速恢復(fù)當(dāng)前第23頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)中心論點(diǎn)肝功能嚴(yán)重障礙假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)突觸部位堆積神經(jīng)沖動(dòng)傳遞障礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙昏迷假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說當(dāng)前第24頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)正常及假性神經(jīng)遞質(zhì)CHOHCH2NH2HOHO去甲腎上腺素CH2CH2NH2HOHO多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羥苯乙醇胺假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說二者結(jié)構(gòu)相似，功能相差10倍左右當(dāng)前第25頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)腸肝腦Normalmetabolism酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說1、假性神經(jīng)遞質(zhì)如何產(chǎn)生

當(dāng)前第26頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)酪胺苯乙胺腦中假性神經(jīng)遞質(zhì)↑機(jī)制假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說酪氨酸苯丙氨酸苯乙胺酪胺MAO活性↓肝衰竭當(dāng)前第27頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)門-體分流酪胺苯乙胺腦中假性神經(jīng)遞質(zhì)↑機(jī)制酪氨酸苯丙氨酸苯乙胺酪胺當(dāng)前第28頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)門-體分流Octopaminephenylethanolamine

羥苯乙醇胺苯乙醇胺-羥化酶腦中假性神經(jīng)遞質(zhì)↑機(jī)制酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸苯乙胺酪胺MAO活性↓肝衰竭當(dāng)前第29頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)

取代正常神經(jīng)遞質(zhì)，影響中樞功能。

如：取代腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)神經(jīng)原神經(jīng)遞質(zhì)，大腦皮層的興奮性無法維持——昏迷；取代錐體外系神經(jīng)原神經(jīng)遞質(zhì)——樸翼樣震顫，共濟(jì)失調(diào)

2、假性神經(jīng)遞質(zhì)如何引起肝性腦病假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說當(dāng)前第30頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)（激活大腦皮層）多神經(jīng)元交換、多突觸假性神經(jīng)遞質(zhì)堆積神經(jīng)沖動(dòng)傳遞（-）真性遞質(zhì)被競爭性取代CHOHCH2NH3CHOHCH2NH3HOHO去甲腎上腺素苯乙醇胺（假）皮層昏迷背景1970年發(fā)現(xiàn)左旋多巴可以改善肝昏迷提出該假說結(jié)構(gòu)相似腸道細(xì)菌+蛋白質(zhì)—芳香族AA肝功能差→中樞系統(tǒng)—羥化假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說當(dāng)前第31頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)假說三血漿氨基酸失衡學(xué)說肝性腦病發(fā)病機(jī)制提出依據(jù)肝性腦病患者BCAA/AAA較正常人顯著下降(decreasefrom3～3.5to0.6～1.2)糾正BCAA/AAA，患者中樞神經(jīng)功能得到改善。(branched-chainaminoacids,BCAA)(aromaticaminoacids,AAA)

當(dāng)前第32頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)中心論點(diǎn)BCAA/AAA肝功能障礙門體側(cè)支循環(huán)AAA競爭入腦增多抑制真性神經(jīng)遞質(zhì)生成促進(jìn)假性神經(jīng)遞質(zhì)生成BCAAAAA血漿氨基酸失衡學(xué)說當(dāng)前第33頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)1、氨基酸失衡的原因肝衰竭胰高血糖素↑↑蛋白質(zhì)分解↑胰島素↑利用BCAA↑AAA糖異生↓AAA↑BCAA↓血漿氨基酸失衡學(xué)說當(dāng)前第34頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)苯乙胺苯乙醇胺↑脫羧-羥化酪胺羥苯乙醇胺↑脫羧-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫羧多巴多巴胺↓去甲腎上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa2、氨基酸失衡引起腦病的機(jī)制血漿氨基酸失衡學(xué)說當(dāng)前第35頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說相比，該學(xué)說強(qiáng)調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)不單純來自腸道，也可由芳香族氨基酸在腦內(nèi)代謝生成，并強(qiáng)調(diào)真性神經(jīng)遞質(zhì)減少的作用。是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的補(bǔ)充和發(fā)展。血漿氨基酸失衡結(jié)果：血漿氨基酸失衡學(xué)說

正常神經(jīng)遞質(zhì)生成減少，假性神經(jīng)遞質(zhì)生成增多。當(dāng)前第36頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)氨基酸失衡學(xué)說現(xiàn)象：發(fā)生肝性腦病者支鏈氨基酸/芳香氨基酸為0.6-1.2（正常3-3.5）。為什么？★骨骼肌和脂肪對(duì)支鏈AA攝取、分解↑--支鏈AA↓★蛋白分解代謝↑--大量芳香族AA產(chǎn)生—芳香AA↑★肝功能差—芳香族AA轉(zhuǎn)化糖受阻--芳香AA↑芳香AA支鏈AA與支鏈AA競爭入血-腦屏障假性遞質(zhì)↑網(wǎng)狀系統(tǒng)昏迷問題：1.去除假性遞質(zhì)仍昏迷、加入假性遞質(zhì)不發(fā)生昏迷；2.給肝昏迷者輸注BCAA，不好轉(zhuǎn)胰島素/胰高素↓--分解代謝↑血漿氨基酸失衡學(xué)說當(dāng)前第37頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)假說四GABA學(xué)說肝性腦病發(fā)病機(jī)制提出依據(jù)實(shí)驗(yàn)性肝性腦病家兔外周血GABA水平增高肝性腦病患者腦內(nèi)GABA受體增加γ-aminobutyricacid,GABA當(dāng)前第38頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABA腦內(nèi)GABA作用示意圖超極化中樞抑制當(dāng)前第39頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脫羧酶與突觸后膜GABA受體結(jié)合---細(xì)胞外氯離子內(nèi)流—神經(jīng)原出現(xiàn)超極化抑制昏迷肝清除能力↓GABA

抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能血腦屏障NH3可增強(qiáng)GABA能神經(jīng)活動(dòng)：①NH3可促使GABA-A受體與配體結(jié)合能力增加；②雖然全腦GABA水平不變，但突觸間隙GABA水平增高；③腦內(nèi)NH3增高通過一系列調(diào)節(jié)使神經(jīng)類固醇物質(zhì)（如：四氫孕烯醇酮和四氫脫氧皮質(zhì)酮）↑→GABA-A受體活性↑主要論點(diǎn)GABA學(xué)說當(dāng)前第40頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)目前，此學(xué)說尚建立在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上背景：1980年在家兔肝性腦病發(fā)現(xiàn)血GABA高。后發(fā)現(xiàn)動(dòng)物和人患者GABA受體增多。致病機(jī)制：腸細(xì)菌合成GABAGABA↑肝清除能力↓血腦屏障*突觸后膜GABA受體↑并結(jié)合GABA↑*細(xì)胞外Cl-離子內(nèi)流—神經(jīng)原超極化—中樞N系統(tǒng)抑制昏迷GABA學(xué)說γ-氨基丁酸學(xué)說當(dāng)前第41頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)綜合學(xué)說血氨增高胰高血糖素↑↑胰島素↑谷氨酰胺↑GABA轉(zhuǎn)氨酶活性↓促進(jìn)AAA進(jìn)入腦內(nèi)氨基酸失衡FNT、5-HT↑正常遞質(zhì)↓腦內(nèi)GABA↑+谷氨酸肝性腦病發(fā)病機(jī)制當(dāng)前第42頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)其它因素的作用1、低血糖2、腦水腫3、堿中毒NH3↑↑→刺激呼吸中樞→通氣過度→呼吸性堿中毒腹瀉、嘔吐、利尿→低鉀性堿中毒pH↓NH3+H+NH4+pH↑另堿中毒時(shí)，腎產(chǎn)氨↑，血氨↑。嚴(yán)重堿中毒和低鉀血癥本身→中樞功能障礙→昏迷肝性腦病發(fā)病機(jī)制當(dāng)前第43頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)1、消化道出血常見、重要的誘因（一）氮的負(fù)荷增加a、腸中血液蛋白在細(xì)菌作用下，產(chǎn)氨↑↑b、導(dǎo)致低血壓、低血容量、缺氧，加重腦、肝、腎等器官功能障礙，增強(qiáng)腦對(duì)毒性物質(zhì)的敏感性。2、攝入過量蛋白質(zhì)飲食3、輸血或服用含氨藥物肝性腦病的誘因肝性腦病影響因素當(dāng)前第44頁\共有49頁\編于星期五\20點(diǎn)5、利尿劑使用不當(dāng)：引起腎前性氮質(zhì)血癥低鉀性堿中毒。肝性腦病的誘因（一）氮的負(fù)荷增加4、氮質(zhì)血癥：直接向腦提供過多氨。

尿素彌散入腸，產(chǎn)NH3↑6、感染

a、內(nèi)源性