滅菌和無菌制劑的制備

河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術學院項目三

滅菌和無菌制劑的制備當前第1頁\共有165頁\編于星期四\18點子項目1注射劑基礎知識子項目2制藥用水子項目3最終滅菌小容量注射劑的制備子項目4最終滅菌大容量注射劑（輸液劑）的制備子項目5注射用無菌粉末子項目6滴眼劑當前第2頁\共有165頁\編于星期四\18點子項目1注射劑基礎知識當前第3頁\共有165頁\編于星期四\18點一、概述注射劑系指藥物制成的供注人體內的滅菌溶液、乳濁液和混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。1、分類（1）溶液型注射劑（2）乳劑型注射劑（3）混懸型注射劑（4）注射用無菌粉末當前第4頁\共有165頁\編于星期四\18點溶液型注射劑當前第5頁\共有165頁\編于星期四\18點乳劑型注射劑當前第6頁\共有165頁\編于星期四\18點注射用無菌粉末當前第7頁\共有165頁\編于星期四\18點2．給藥途徑（1）皮內注射（ID）（2）皮下注射（SC）（3）肌內注射（IM）（4）靜脈注射（IV）（5）脊椎腔注射（6）其他：包括動脈注射、心內注射、關節(jié)內注射等當前第8頁\共有165頁\編于星期四\18點3．注射劑的特點（1）藥效迅速、作用可靠（2）可用于不宜口服給藥的患者（3）可用于不宜口服的藥物（4）發(fā)揮局部定位作用（5）注射給藥不方便且注射時疼痛（6）制造過程復雜，生產費用較大，價格較高當前第9頁\共有165頁\編于星期四\18點4．注射劑的質量要求（1）無菌（2）無熱原（3）澄明度（4）安全性（5）滲透壓（6）pH（7）穩(wěn)定性（8）降壓物質當前第10頁\共有165頁\編于星期四\18點二、熱原能引起恒溫動物體溫異常升高的一類致熱性物質稱為熱原（pyrogen）熱原=內毒素=脂多糖熱原反應：注入人體的注射劑含有熱原量達1ug/kg就可引起不良反應，一般在1小時后發(fā)生，表現為發(fā)冷、寒顫、發(fā)熱、出汗、惡心、嘔吐等。當前第11頁\共有165頁\編于星期四\18點1．熱原的性質（1）耐熱性（2）過濾性（3）水溶性（4）不揮發(fā)性（5）其他當前第12頁\共有165頁\編于星期四\18點2．熱原的主要污染途徑（1）從溶劑中帶入（2）從原料中帶入（3）從容器、用具、管道和設備等帶入（4）操作過程中污染（5）從輸液器具帶入當前第13頁\共有165頁\編于星期四\18點3．熱原的去除方法去除器具中熱原（1）高溫法（2）酸堿法去除藥液中熱原（3）吸附法（4）離子交換法（5）凝膠過濾法（6）超濾等當前第14頁\共有165頁\編于星期四\18點4、檢查方法1.家兔檢查法靈敏度為0.001ug/ml試驗結果接近人體真實情況操作繁瑣費時。2.鱟試劑法比家兔法靈敏10倍，操作簡單易行其對革蘭陰性菌以外的微生物產生的內毒素不靈敏當前第15頁\共有165頁\編于星期四\18點問題：注射劑的質量要求有哪些？注射劑的給藥途徑有哪些？什么是熱原？熱原的性質有哪些？去除熱原的方法有哪些？當前第16頁\共有165頁\編于星期四\18點下列過程分別適合哪些方法去除熱原？配料罐安瓿注射劑車間內料液輸送管路供制備制劑用的藥物原料當前第17頁\共有165頁\編于星期四\18點三、注射劑的溶劑與附加劑（一）注射用溶劑當前第18頁\共有165頁\編于星期四\18點1．注射用水注射用水是純化水經蒸餾所制得的水在注射劑生產中用于注射劑的配液及直接接觸藥品的設備、容器具的最后清洗注射用水的質量必須符合《中國藥典》的規(guī)定原水純化水注射用水滅菌注射用水當前第19頁\共有165頁\編于星期四\18點2．注射用油什么時候會用到注射用油？常用的注射用油：麻油、茶油、花生油、玉米油、橄欖油、棉子油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。根據藥物的性質，如某些不溶于水而溶于油的藥物或需要在人體內延長藥效時，可選擇注射用油作溶劑當前第20頁\共有165頁\編于星期四\18點碘值、皂化值、酸值是評價注射用油質量的重要指標《中國藥典》規(guī)定注射用油的質量要求為碘值為126~140；皂化值為188~195；酸值不得大于0.1。碘值表示油脂中不飽和鍵的多少皂化值表示游離脂肪酸和結合成酯的脂肪酸總量酸值代表油脂酸敗的程度當前第21頁\共有165頁\編于星期四\18點3．其他注射用溶劑注射用溶劑除注射用水和注射用油外，常因藥物特性需要而選用其他溶劑或采用復合溶劑，以增加藥物溶解度、防止水解及增加穩(wěn)定性。（1）乙醇本品與水、甘油、揮發(fā)油等可任意混溶，可供靜脈或肌內注射，如氫化可的松注射液。但乙醇濃度較高時可能會有溶血作用或疼痛感。（2）甘油

本品與水或醇可任意混合對許多藥物具有較大溶解度，常與注射用水、乙醇、丙二醇等組成復合溶劑使用，常用濃度1%~50%（3）丙二醇（4）聚乙二醇（PEG）（5）二甲基乙酰胺（DMA）當前第22頁\共有165頁\編于星期四\18點（二）注射劑主要附加劑為了提高注射劑的安全性、有效性與穩(wěn)定性，注射劑中除主藥外還可添加其他物質，這些物質統(tǒng)稱為附加劑。所用的濃度必須對機體無毒性，與主藥無配伍禁忌，且不影響主藥的療效與含量測定當前第23頁\共有165頁\編于星期四\18點1．滲透壓調節(jié)劑為什么要調節(jié)注射液的滲透壓？何為等滲溶液？常用的滲透壓調節(jié)劑？當前第24頁\共有165頁\編于星期四\18點如何計算滲透壓調節(jié)劑的用量？

1．冰點降低數據法W—配制等滲溶液需加入的等滲調節(jié)劑的百分含量；a—藥物溶液的冰點下降度數；b—用以調節(jié)的等滲劑1%溶液的冰點下降度數當前第25頁\共有165頁\編于星期四\18點名

稱1%水溶液(㎏/L)冰點降低值/℃1g藥物氯化鈉等滲當量(E)硼酸0.280.47鹽酸乙基嗎啡0.190.15硫酸阿托品0.080.1鹽酸可卡因0.090.14氯霉素0.06

依地酸鈣鈉0.120.21鹽酸麻黃堿0.160.28無水葡萄糖0.100.18葡萄糖(含H2O)0.0910.16氫溴酸后馬托品0.0970.17鹽酸嗎啡0.0860.15碳酸氫鈉0.3810.65氯化鈉0.58

青霉素G鉀

0.16硝酸毛果蕓香堿0.1330.22吐溫800.010.02鹽酸普魯卡因0.120.18當前第26頁\共有165頁\編于星期四\18點【課堂討論】配制1000ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少克氯化鈉可成為等滲溶液?解：1.利用冰點降低數據法：

100ml該溶液需氯化鈉量X＝(0.52－a)/b

＝(0.52－0.12·2)/0.58

＝0.48g故配制1000ml該溶液需加氯化鈉4.8g。當前第27頁\共有165頁\編于星期四\18點2．氯化鈉等滲當量法與1g藥物呈等滲效應的氯化鈉量稱為氯化鈉等滲當量，用E表示當前第28頁\共有165頁\編于星期四\18點【課堂討論】

配制1000ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少克氯化鈉可成為等滲溶液?解：2.利用氯化鈉等滲當量法：X＝0.009V－EW＝0.009·1000－0.18·1000·2%＝5.4g當前第29頁\共有165頁\編于星期四\18點（3）等張調節(jié)紅細胞膜=理想的半透膜？鹽酸普魯卡因、甘油、丙二醇等藥物等滲溶液注入體內，還會發(fā)生溶血現象。等張溶液：與紅細胞張力相等的溶液等滲溶液不一定等張，等張溶液亦不一定等滲在新產品的試制中，即使所配制的溶液為等滲溶液，為安全用藥，亦應進行溶血試驗，必要時加入葡萄糖、氯化鈉等調節(jié)成等張溶液。當前第30頁\共有165頁\編于星期四\18點2．pH值調節(jié)劑人體血液pH值為7.4左右肌內和皮下注射液以及小劑量的靜脈注射液，要求其pH值在4~9之間；大劑量的靜脈注射液液原則上要求盡可能接近正常血液的pH值椎管注射液的pH值應接近7.4當前第31頁\共有165頁\編于星期四\18點3．抑菌劑凡采用低溫滅菌、濾過除菌或無菌操作法制各的注射液，以及多劑量裝的注射液，應加入適宜的抑菌劑。加入量應能抑制注射液內微生物的生長并對人體無毒、無害。供靜脈注射或椎管注射的注射劑，均不得添加抑菌劑。當前第32頁\共有165頁\編于星期四\18點表3-2注射劑中常用抑菌劑抑菌劑名稱使用濃度%應用范圍苯酚0.5~1.0適用于偏酸性藥業(yè)，在堿性藥液中或與甘油、油類、醇類共存時，抑菌效能降低甲酚0.25~0.3適用于偏酸性藥液，常用于生物制品三氯叔丁醇0.25~0.5適用于偏酸性藥液，在高溫及堿性溶液中易分解，有局部止痛作用苯甲醇1~2適用于偏堿性藥液，并有局部止痛作用尼泊金酯類0.1左右使用范圍較廣，水溶液呈中性，pH3~6時較穩(wěn)定，pH值8以上時易水解，不易與熒光素鈉、聚山梨酯80配伍。常以兩種酯類混合使用當前第33頁\共有165頁\編于星期四\18點4．防止主藥氧化的附加劑（1）抗氧劑抗氧劑名稱應用范圍焦亞硫酸鈉水溶液呈酸性，適用于偏酸性藥液；熱壓滅菌后，pH值常下降亞硫酸氫鈉水溶液呈弱酸性，適用于偏酸性藥液亞硫酸鈉水溶液呈堿性，適用于偏堿性藥液硫代硫酸鈉水溶液呈中性或微堿性，適用于偏堿性藥液。酸、CO2、氧或加熱均易分解硫脲水溶液呈中性，適用于腎上腺素、維生素C等藥物注射劑維生素C水溶液呈酸性，適用于pH值于4.5~7的藥液焦性沒食子酸主要用于油溶性藥物的注射劑當前第34頁\共有165頁\編于星期四\18點（2）金屬螯合劑金屬螯合劑可與由原輔料、溶劑和容器帶入注射液中的微量金屬離子形成穩(wěn)定的螯合物，可消除金屬離子對藥物的氧化催化作用。常用的金屬螯合劑有依地酸鈣鈉、依地酸二鈉、枸櫞酸鹽或酒石酸鹽。一般應與抗氧劑合用。當前第35頁\共有165頁\編于星期四\18點（3）惰性氣體注射劑在配液和灌封時通入惰性氣體以去除注射用水中溶解的氧和容器空間的氧，可防止藥物的氧化常用的惰性氣體有N2和CO2一般是先在注射用水中通人惰性氣體使其飽和，配液時再通入藥液中，并在惰性氣體的氣流下灌封，驅除安瓿中的空氣。當前第36頁\共有165頁\編于星期四\18點5．增溶劑與助溶劑（1）增溶劑吐溫類：小劑量注射劑和中藥注射劑卵磷脂、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油：靜脈注射劑（2）助溶劑助溶劑可與溶解度小的藥物形成可溶性復合物安鈉咖是苯甲酸鈉與咖啡因的復合物，水中溶解度為1:3，而咖啡因水中的溶解度為1:46利尿素是水楊酸鈉與可可豆堿的復合物，水中溶解度為1:1，而可可豆堿水中溶解度為1:2000當前第37頁\共有165頁\編于星期四\18點6．其他添加劑（1）局部止痛劑：緩解皮下和肌內注射引起的疼痛苯甲醇、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因、利多卡因等（2）助懸劑與乳化劑助懸劑：如羥丙甲基纖維素（HPMC），用量為0.1%~1%乳化劑：如卵磷脂、大豆磷脂、泊洛沙姆188等（3）延效劑：使注射劑中的藥物緩慢釋放和吸收，而延長其作用。如PVP等。當前第38頁\共有165頁\編于星期四\18點四、滅菌方法與無菌技術當前第39頁\共有165頁\編于星期四\18點無菌制劑主要是指直接注入體內或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類制劑。藥物制劑中的無菌制劑包括：注射用制劑，如注射劑、輸液、注射粉針等；眼用制劑，如滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑和凝膠劑等植入型制劑，如植入片等；創(chuàng)面用制劑，如潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑和氣霧劑等；手術用制劑，如止血海綿劑和骨蠟等當前第40頁\共有165頁\編于星期四\18點基本概念滅菌（sterilization）：系指用物理或化學等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽胞的手段。滅菌法（thetechniqueofsterilization）：系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽胞的方法或技術。無菌（sterility）：系指在任一指定物體、介質或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。當前第41頁\共有165頁\編于星期四\18點無菌操作法（aseptictechnique）：系指在整個操作過程中利用或控制一定條件，使產品避免被微生物污染的一種操作方法或技術。防腐（antisepsis）：系指用物理或化學方法抑制微生物的生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。對微生物的生長與繁殖具有抑制作用的物質稱抑菌劑或防腐劑。消毒（disinfection）：系指用物理或化學方法殺滅或除去病原微生物的手段。對病原微生物具有殺滅或除去作用的物質稱消毒劑。當前第42頁\共有165頁\編于星期四\18點（一）物理滅菌法采用加熱、射線和過濾方法，殺滅或除去微生物的技術稱為物理滅菌法干熱滅菌濕熱滅菌過濾滅菌法射線滅菌當前第43頁\共有165頁\編于星期四\18點1．干熱滅菌法（1）火焰滅菌法：該法滅菌迅速、可靠、簡便，適用于耐火焰材質（如金屬、玻璃及瓷器等）不適合藥品的滅菌。（2）干熱空氣滅菌法：該法適用于玻璃和金屬制品適用于油脂類和耐高溫的粉末化學藥品的滅菌，不適于橡膠、塑料及大部分藥品的滅菌。當前第44頁\共有165頁\編于星期四\18點2．濕熱滅菌法（1）熱壓滅菌法用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法該法具有很強的滅菌效果，滅菌可靠，能殺滅所有細菌繁殖體和芽胞適用于耐高溫和耐高壓蒸氣的所有藥物制劑115℃（67kPa）、30min；121℃（97kPa）、20min；126℃（139kPa）、15min當前第45頁\共有165頁\編于星期四\18點（2）流通蒸氣滅菌法常壓下，采用100℃流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法滅菌時間通常為30~60min。該法適用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。但不能保證殺滅所有的芽胞，是非可靠的滅菌法當前第46頁\共有165頁\編于星期四\18點（3）煮沸滅菌法時間通常為30~60min。該法滅菌效果較差，常用于注射器、注射針等器皿的消毒必要時可加入適量的抑菌劑，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高滅菌效果。當前第47頁\共有165頁\編于星期四\18點（4）低溫間歇滅菌法將待滅菌物置60~80℃的水或流通蒸氣中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽胞發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復多次，直至殺滅所有芽胞適合于不耐高溫、熱敏感物料和制劑的滅菌。當前第48頁\共有165頁\編于星期四\18點3．過濾滅菌法適合于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等物品的滅菌0.22μm或0.3μm的微孔濾膜濾器和G6（號）垂熔玻璃濾器當前第49頁\共有165頁\編于星期四\18點4．射線滅菌法（1）輻射滅菌法：采用放射性同位素（60Co和137Cs）放射的γ射線，適合于熱敏物料。（2）微波滅菌法：適合于熱敏物料。（3）紫外線滅菌法：適合于照射物表面滅菌、無菌室空氣及蒸餾水的滅菌當前第50頁\共有165頁\編于星期四\18點（二）化學滅菌法1．氣體滅菌法：適合環(huán)境消毒以及不耐加熱滅菌的醫(yī)用器具、設備和設施等的消毒2．藥液滅菌法適合于皮膚、無菌器具和設備的消毒當前第51頁\共有165頁\編于星期四\18點（三）無菌操作法無菌操作法系指整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法（1）甲醛溶液加熱熏蒸法（2）紫外線滅菌（3）液體滅菌：0.2%苯扎溴銨或75%乙醇等當前第52頁\共有165頁\編于星期四\18點2．無菌操作無菌操作室、層流潔凈工作臺和無菌操作柜是無菌操作的主要場所無菌操作所用的一切物品、器具及環(huán)境，均需按前述滅菌法滅菌當前第53頁\共有165頁\編于星期四\18點（四）滅菌參數（1）D值

在一定溫度下，殺滅90%微生物（或殘存率為10％）所需的滅菌時間。D值為降低被滅菌物品中微生物數至原來的1/10或降低一個對數單位（如lg100降低至lg10）所需的時間含嗜熱脂肪芽胞桿菌的5%葡萄糖水溶液，121℃蒸氣滅菌的D值為2.4min，105℃的D值為87.8mi當前第54頁\共有165頁\編于星期四\18點（2）Z值

降低一個lgD值所需升高的溫度即滅菌時間減少到原來的1/10所需升高的溫度或在相同滅菌時間內，殺滅99%的微生物所需提高的溫度。當前第55頁\共有165頁\編于星期四\18點（3）F值

干熱滅菌在一定滅菌溫度（T）下給定的Z值所產生的滅菌效果與在參比溫度（T0）下給定的Z值所產生的滅菌效果相同時所相當的時間當前第56頁\共有165頁\編于星期四\18點（4）F0值

熱壓滅菌在一定滅菌溫度（T）、Z值為10℃所產生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產生的滅菌效果相同時所相當的時間（min）F0值是將不同滅菌溫度計算到相當于121℃熱壓滅菌時的滅菌效力，故F0值稱為標準滅菌時間。生物F0值可認為是以相當于121℃熱壓滅菌時，殺滅容器中全部微生物所需要的時間當前第57頁\共有165頁\編于星期四\18點子項目2制藥用水當前第58頁\共有165頁\編于星期四\18點水質類別用途飲用水①制備純化水的水源②口服制劑瓶子粗洗③設備、容器的粗洗④中藥材的清洗，口服、外用普通制劑所用藥材的浸潤和提取純化水①制備注射用水（純蒸汽）的水源②非滅菌制劑直接接觸藥品的設備、器具和包裝材料的精洗用水③注射劑、無菌藥品瓶子的初洗④配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水⑤口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑⑥中藥注射劑、滴眼劑所用飲片的提取溶劑注射用水①無菌產品直接接觸藥品的包裝材料的精洗用水②配制注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑③無菌原料藥精制④無菌原料藥直接接觸無菌原料的包裝材料的最后洗滌用水滅菌注射用水注射用無菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑當前第59頁\共有165頁\編于星期四\18點一、概述天然水為什么不能用于制劑生產？天然水含有各種鹽類和化合物，溶有CO2膠體物質和腐殖質大量的非溶解物質，包括黏土、砂石、細菌、微生物、藻類等當前第60頁\共有165頁\編于星期四\18點飲用水的制備飲用水為天然水經凈化處理所得的水，其凈化可使用由石英砂濾器、活性炭濾器及細濾過器組合而成的濾過器濾過。石英砂濾器可濾除較大的固體雜質；活性炭濾器可吸附有機物，如熱原等；細濾過器由聚丙烯多孔管上纏繞聚丙烯濾線組成，可除去5μm以上的細小微粒。當前第61頁\共有165頁\編于星期四\18點當前第62頁\共有165頁\編于星期四\18點二、純化水飲用水純化水純化水中的電解質幾乎已完全去除，膠體與微生物微粒、氣體、有機物等已降至很低限度；純化水不能用于注射劑的配制與稀釋。離子交換法、反滲透法、電滲析法等當前第63頁\共有165頁\編于星期四\18點（一）離子交換法離子交換樹脂：球狀、多孔性，不溶于水、酸、堿和有機溶劑，吸水后能膨脹，性能穩(wěn)定極性基團：與水中同性離子起交換作用陽樹脂陰樹脂非極性基團：骨架當前第64頁\共有165頁\編于星期四\18點常用的離子交換樹脂732型苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂：極性基團：RSO3H+（氫型）和RSO-Na+（鈉型）717型苯乙烯強堿性陰離子交換樹脂RN+(CH3)3Cl-（氯型）和RN+(CH3)3OH-（氫氧型）表示當前第65頁\共有165頁\編于星期四\18點陽樹脂工作原理當前第66頁\共有165頁\編于星期四\18點陰樹脂工作原理?SO4-

Cl-RN+(CH3)3OH-+H+HCO3-HSiO3-1/2SO4-

Cl-RN+(CH3)3HCO3-+H20HSiO3-當前第67頁\共有165頁\編于星期四\18點樹脂床的組合

陽床脫氣塔（除CO2）陰床混合床純化水當前第68頁\共有165頁\編于星期四\18點當前第69頁\共有165頁\編于星期四\18點新樹脂的處理和轉型陽樹脂首先用溫水浸泡，洗至水為無色澄明后，瀝干，用等體積的5%~8%NaOH浸泡2~3次，每次10~30min，再用常水洗至pH9，將水瀝干，再用等體積的5%~10%的HCl浸泡2~3次，每次10~30min，用常水洗至pH約3（甲基橙指示液顯橙色）備用。陰樹脂亦先溫水浸泡，洗至水為無色澄明后瀝干，用等體積的5%~10%HCl浸泡2~3次，每次10~30min，再用常水洗至pH3后瀝干，再用等體積的5%~8%NaOH浸泡2~3次，每次10~30min，用陽柱水或去離子水洗至pH8~9，檢查無C1-或極微量后備用。當前第70頁\共有165頁\編于星期四\18點（二）電滲析法圖9-3電滲析工作原理示意圖C—陽離子交換膜（簡稱陽膜）A—陰離子交換膜（簡稱陰膜）當前第71頁\共有165頁\編于星期四\18點當前第72頁\共有165頁\編于星期四\18點較離子交換經濟，節(jié)約酸堿，但比電阻低（5萬~100萬?cm），常用于離子交換的前處理。含鹽量高的原水會令樹脂很快失去活性。電滲析法可用于原水的預處理。當前第73頁\共有165頁\編于星期四\18點（三）反滲透法當前第74頁\共有165頁\編于星期四\18點當前第75頁\共有165頁\編于星期四\18點三、注射用水注射用水為純化水經蒸餾所得的水注射用水制備可采用蒸餾法和反滲透法當前第76頁\共有165頁\編于星期四\18點多效蒸餾水機蒸餾塔設備固定架控制面板

冷凝器當前第77頁\共有165頁\編于星期四\18點當前第78頁\共有165頁\編于星期四\18點純化水、注射用水的貯存與分配①自來水取用前必須按國家飲用水標準，檢測合格方可用作水源。②水源、水處理設備及處理后的水均應對化學污染、生物污染進行定期監(jiān)測。必要時還應對內毒素污染進行監(jiān)測。③純水的水源應符合《中國藥典》規(guī)定，其貯罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕，其管道不應有不循環(huán)的靜止角落，并至少每周清洗滅菌一次。貯罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水應密閉貯存，儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。貯存時間不超過12h。當前第79頁\共有165頁\編于星期四\18點④最后淋洗容器、封蓋及設備用水，應符合《中國藥典》關于注射用水的各項規(guī)定當前第80頁\共有165頁\編于星期四\18點注射用水的質量檢查①pH值應為5.0~7.0②依法檢查，每1ml中含內毒素量應小于0.25EU③氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、一氧化物、不揮發(fā)物與重金屬照純化水項下方法檢查、應符合規(guī)定。④微生物限度取本品至少200ml，采用薄膜過濾法處理后，依法檢查，細菌、霉菌和酵母菌總數每100ml不得過10個。當前第81頁\共有165頁\編于星期四\18點（四）滅茵注射用水滅菌注射用水為注射用水照注射劑生產工藝制備所得的水。主要用于注射用無菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。滅菌注射用水灌裝規(guī)格應適應臨床需要，避免大規(guī)格、多次使用造成的污染。其規(guī)格有：2ml、5ml、10m、20ml、50ml、500ml、1000ml、3000ml（沖洗用）等。滅菌注射用水與注射用水的區(qū)別？當前第82頁\共有165頁\編于星期四\18點子項目3最終滅菌小容量注射劑的制備當前第83頁\共有165頁\編于星期四\18點最終滅菌制劑最終滅菌小容量注射劑：＜50ml最終滅菌大容量注射劑：≥50ml非最終滅菌制劑：無菌粉針劑當前第84頁\共有165頁\編于星期四\18點純化水原輔料注射劑成品安瓿自來水原水處理配制粗濾注射用水干燥滅菌精濾灌裝冷卻熔封滅菌檢漏質量檢查包裝印字蒸餾過濾洗瓶過濾當前第85頁\共有165頁\編于星期四\18點一、注射容器的處理規(guī)格：1、2、5、10、20ml等顏色：無色透明、琥珀色玻璃種類中性玻璃

作近中性或弱酸性注射劑的容器含鋇玻璃耐堿性能好含鋯玻璃

較高的化學穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好當前第86頁\共有165頁\編于星期四\18點安瓿的洗滌氣水噴射式安瓿洗滌：由供水系統(tǒng)、壓縮空氣及其過濾系統(tǒng)、洗瓶機等三大部分組成洗滌時，利用潔凈的洗滌水及經過過濾的壓縮空氣，通過噴嘴交替噴射安瓿內外部，將安瓿洗凈。氣---水---氣---水（4-8次）超聲波安瓿洗滌：清洗潔凈度高、清洗速度快當前第87頁\共有165頁\編于星期四\18點當前第88頁\共有165頁\編于星期四\18點二、注射液的配制與過濾原料藥、輔料：盡量達到注射用規(guī)格當前第89頁\共有165頁\編于星期四\18點方法稀配法：全部原料藥物加入全量溶劑中濃配法：全部原料藥加入部分溶劑中先配成濃溶液，濾過后再稀釋至需要濃度當前第90頁\共有165頁\編于星期四\18點注射液的濾過濾過的方法：采用粗濾與精濾相結合的方法。

a.高位靜壓

b.加壓濾過

c.減壓濾過當前第91頁\共有165頁\編于星期四\18點

垂熔玻璃濾器砂濾棒當前第92頁\共有165頁\編于星期四\18點微孔濾膜濾器內裝微孔濾膜

進液口出液口當前第93頁\共有165頁\編于星期四\18點當前第94頁\共有165頁\編于星期四\18點微孔濾膜濾器當前第95頁\共有165頁\編于星期四\18點板框壓濾機鈦濾器當前第96頁\共有165頁\編于星期四\18點當前第97頁\共有165頁\編于星期四\18點三、注射液的灌封灌裝和熔封A級（100級）在同一臺機器上完成灌裝

要求：暴露在環(huán)境空氣中進行，嚴格控制環(huán)境潔凈度，縮短藥液暴露時間熔封要求：嚴密不漏氣，安瓿頂端圓整光滑方式：拉絲封口頂封當前第98頁\共有165頁\編于星期四\18點安瓿自動灌封機示意圖1一加瓶斗；2一進瓶轉盤；3―灌注器；4―灌注針頭；5一止灌裝備；6一火焰熔封針頭；7―傳動齒板；8一出瓶斗；9一燃氣管道當前第99頁\共有165頁\編于星期四\18點當前第100頁\共有165頁\編于星期四\18點安瓿洗、烘、灌、封聯動機示意圖當前第101頁\共有165頁\編于星期四\18點水針洗烘灌封聯動生產線當前第102頁\共有165頁\編于星期四\18點注射劑的滅菌與檢漏滅菌小容量注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時間內完成（一般為12h內完成）完成。常用方法：熱壓滅菌法、流通蒸汽滅菌法檢漏避免安瓿因為封口不嚴或存在的裂縫導致在貯存過程中微生物和其他污染物進入安瓿而引起藥液變質滅菌檢漏兩用滅菌器當前第103頁\共有165頁\編于星期四\18點當前第104頁\共有165頁\編于星期四\18點注射劑的質量檢查澄明度檢查存在問題纖維、白點、玻屑檢查裝置傘棚式安瓿檢查燈檢查方法手持安瓿頸部輕輕旋轉藥液傘棚邊緣處藥品與人眼相距20~25cm目視輸液劑按直立、倒立、平視三步法旋轉檢視當前第105頁\共有165頁\編于星期四\18點傘棚式安瓿檢查燈

1白色底板2黑色背景3日光燈

傘棚式安瓿檢查燈當前第106頁\共有165頁\編于星期四\18點裝量檢查標示量≤2ml取樣5支標示量

2~50ml取樣3支標示量>50ml最低裝量檢查法檢查熱原檢查無菌檢查其他檢查

當前第107頁\共有165頁\編于星期四\18點舉例1：維生素B2注射液維生素B2 （主藥）2.575g煙酰胺

（助溶劑）77.25g烏拉坦

（局麻劑）38.625g苯甲醇

（抑菌劑7.5ml注射用水

加至1000ml當前第108頁\共有165頁\編于星期四\18點將維生素B2先用少量注射用水調勻待用，再將煙酰胺、烏拉坦溶于適量注射用水中，加入活性炭0.1g，攪拌均勻后放置15min，粗濾脫碳，加注射用水至約900ml，水浴上加熱至80~90℃，慢慢加入已用注射用水調好的維生素B2，保溫20~30min，完全溶解后冷卻至室溫。加入苯甲醇，用0.1mol/L的HCL調節(jié)pH至5.5~6.0，調整體積至1000ml，然后在10℃以下放置8h，過濾至澄明、灌封，100℃流通蒸氣滅菌15min即可。當前第109頁\共有165頁\編于星期四\18點（1）維生素B2在水中溶解度小，0.5%的濃度已為過飽和溶液，所以必須加入大量的煙酰胺作為助溶劑。此外還可用水楊酸鈉、苯甲酸鈉、硼酸等作為助溶劑。如10%的PEG600以及10%的甘露糖醇能增加其溶解度。（2）維生素B2水溶液對光極不穩(wěn)定，在酸性或堿性溶液中都易變成酸性或堿性感光黃素。所以在制造本品時，應嚴格避光操作，產品也需避光保存。酰脲和水楊酸鈉能防止維生素B2的水解和光解作用。當前第110頁\共有165頁\編于星期四\18點舉例2：柴胡注射液北柴胡(主藥）1000g氯化鈉

（等滲調節(jié)劑）8.5g吐溫-80（增溶劑）10ml注射用水

加至1000ml當前第111頁\共有165頁\編于星期四\18點取柴胡（飲片或粗粉）1000g加10倍量的水，加熱回流6h后蒸餾，收集初蒸餾液6000ml后，重蒸餾至1000ml。含量測定（276nm處光密度為0.8）后，加氯化鈉和吐溫-80，使全部溶解，過濾、灌封，100℃滅菌30min即得。當前第112頁\共有165頁\編于星期四\18點任務布置：查詢維生素C的理化性質，并依據其性質和小容量注射劑的生產工藝設計維生素C注射液的處方工藝。當前第113頁\共有165頁\編于星期四\18點子項目4最終滅菌大容量注射劑（輸液劑）的制備當前第114頁\共有165頁\編于星期四\18點一、輸液的分類與質量要求1．輸液劑的分類①電解質輸液

如氯化鈉注射液、復方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液等。②營養(yǎng)輸液

糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳輸液等。③膠體

右旋糖酐、淀粉衍生物、明膠、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。④含藥輸液

含有治療藥物的輸液，如替硝唑、苦參堿等輸液。當前第115頁\共有165頁\編于星期四\18點2．輸液劑的質量要求①無菌、無熱原檢查必須符合《中國藥典》的規(guī)定。②pH值力求接近人體血液的正常值，含量、色澤也應符合要求。③可能與血液等滲或略高滲。④溶液型輸液劑不溶性微粒檢查應符合《中國藥典》的規(guī)定；乳劑型輸液劑的分散相粒度絕大多數（80%）應在1μm以下，不得有大于5μm的球粒，并能耐熱壓滅菌。當前第116頁\共有165頁\編于星期四\18點⑤不能引起血象的任何異常變化，不損壞肝、腎。此外輸液劑不能有產生過敏反應的異性蛋白及降壓物質。⑥輸液劑不得添加任何抑菌劑，并在貯存過程中質量穩(wěn)定。無菌、無熱原及澄明度等方面要求更高當前第117頁\共有165頁\編于星期四\18點二、輸液劑的制備水洗原輔料注射用水輸液成品輸液瓶丁基膠塞原水清洗清潔劑處理配制過濾原水清洗純化水清洗灌裝注射用水洗上膠塞軋鋁蓋滅菌貼簽質檢純水煮沸包裝注射用水洗純水清洗當前第118頁\共有165頁\編于星期四\18點1.輸液容器及其它包裝材料的質量要求和處理（1）輸液容器玻璃輸液瓶

常用規(guī)格100、250、500ml

質量要求

處理新瓶—水洗和堿洗舊瓶—酸洗硬質中性玻璃；物理化學性質穩(wěn)定；外觀無色透明；光滑無條紋；無氣泡、無毛口；瓶口圓整光滑當前第119頁\共有165頁\編于星期四\18點塑料瓶無毒質輕機械強度高耐熱、耐水、耐腐蝕化學穩(wěn)定性強可熱壓滅菌處理常水沖洗，再用注射用水洗當前第120頁\共有165頁\編于星期四\18點塑料袋

無毒質輕、耐壓、不易破損耐熱性差透濕、透氣，影響藥液穩(wěn)定性處理洗滌方法同輸液瓶。當前第121頁\共有165頁\編于星期四\18點橡膠塞富于彈性及柔軟性耐溶不污染藥液化學穩(wěn)定性強可熱壓滅菌無毒、無溶血性當前第122頁\共有165頁\編于星期四\18點我國已于2005年停止使用普通天然膠塞，而采用性能更好的藥用丁基橡膠塞，使用丁基膠塞的輸液產品不再使用隔離膜。丁基膠塞具有生物安全性好；氣密性強、吸水性低；化學穩(wěn)定性強；純度高；抗熱老化性強；分裝使用方便等優(yōu)點，目前已經成為制劑行業(yè)普遍采用的膠塞。丁基膠塞生產廠家在生產膠塞時需加入一定量的硅油便于膠塞的上塞，用于輸液劑生產時一般可免于清洗。當前第123頁\共有165頁\編于星期四\18點2.輸液的配制藥物原料及輔料必須為優(yōu)質注射用原料，符合藥典質量標準；配液溶劑必須用新鮮注射用水，并嚴格控制熱原、pH值和銨鹽。輸液配制時，通常加入0.01%~0.5%的針用活性炭，以吸附熱原、雜質和色素，并可作助濾劑。配制用具多用帶夾層的不銹鋼配液罐。配制方法，多用濃配法當前第124頁\共有165頁\編于星期四\18點3.輸液劑的濾過

加壓三級濾過裝置

板框式過濾器（或砂濾棒）垂熔玻璃濾器微孔濾膜（孔徑0.65μm或0.8μm）預濾或初濾精濾精濾當前第125頁\共有165頁\編于星期四\18點4．輸液劑的灌封輸液劑灌封包括藥液灌注、塞橡膠塞和軋鋁蓋三步操作要按照操作規(guī)程，連續(xù)完成，即藥液灌裝至刻度后，橡膠塞對準瓶口塞下，翻邊，軋上鋁蓋，鋁蓋要封緊。藥液灌注塞橡膠塞軋鋁蓋當前第126頁\共有165頁\編于星期四\18點5．輸液劑的滅菌從配制到滅菌不超過4h輸液瓶裝輸液：滅菌條件為115℃、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min塑料袋裝輸液：滅菌條件為109℃、45min當前第127頁\共有165頁\編于星期四\18點6．輸液劑的質量檢查

1．澄明度及不溶性微粒檢查松蓋、歪蓋、崩蓋、漏氣，作為廢品挑出

100ml以上靜脈滴注用注射液：

澄明度符合規(guī)定后，再進行不溶性微粒檢查

2．熱原及無菌檢查

3．pH值、含量測定及特定的檢查項目當前第128頁\共有165頁\編于星期四\18點二、輸液存在的問題及解決辦法

輸液存在的問題染菌熱原反應澄明度與不溶性微粒的問題原因——原輔料質量問題橡膠塞與輸液容器質量問題工藝操作中的問題醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置的問題當前第129頁\共有165頁\編于星期四\18點

解決辦法嚴格控制原輔料的質量；提高橡膠塞及輸液容器質量；

合理安排工序，采取單向層流凈化空氣，采用微孔濾膜濾過和生產聯動化等措施；

使用無菌無熱原的一次性全套輸液器，在輸液器中安置終端過濾器（0.8μm孔徑的薄膜）；盡量減少生產過程中微生物的污染，同時嚴格滅菌，嚴密包裝當前第130頁\共有165頁\編于星期四\18點子項目5注射用無菌粉末當前第131頁\共有165頁\編于星期四\18點一、概述定義：注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，也稱粉針劑。使用方法：配制后注射，或用靜脈輸液配制后靜脈滴注。適合藥物：適用于在水中不穩(wěn)定的藥物，特別是對濕熱敏感的抗生素及生物制品。如頭孢菌素類及一些酶制劑（胰蛋白酶、輔酶A等）。當前第132頁\共有165頁\編于星期四\18點注射用無菌分裝產品無菌藥物粉末在避菌條件下分裝而得，常見于抗生素藥品注射用冷凍干燥制品將灌裝了藥液的藥瓶進行冷凍干燥后封口而得，常見于生物制品制成粉針的藥物穩(wěn)定性一般較差，因此，粉針的生產一般沒有滅菌的過程，因而對無菌操作有較嚴格的要求。當前第133頁\共有165頁\編于星期四\18點一、注射用無菌分裝制品

易發(fā)生的問題：裝量差異；澄明度；無菌問題；吸潮變質。無菌的粉末原料分裝于滅菌容器無菌分裝制品密封無菌操作條件藥粉重結晶法或噴霧干燥法當前第134頁\共有165頁\編于星期四\18點三、注射用冷凍干燥制品定義：

采用冷凍干燥的方法，使已濾除微生物的溶液在低溫下凍結，再使其在真空條件下形成固體狀態(tài)，這類制劑稱為注射用凍干制品。適用對象：極不穩(wěn)定的藥物當前第135頁\共有165頁\編于星期四\18點當前第136頁\共有165頁\編于星期四\18點特點①避免藥品成分因高熱而分解變質，如蛋白質等生物制品則不致變性；②所得產品質地疏松，加水后迅速溶解，恢復藥液原有特性；③含水量低，一般在1%~3%范圍內，同時干燥在真空中進行，故不易氧化，有利于產品長期貯存；④因為其在制備過程中污染機會少，產品中的微粉雜質也相對較少；⑤產品劑量準確，外觀優(yōu)良。當前第137頁\共有165頁\編于星期四\18點制備工藝分裝再干燥升華干燥藥液安瓿或小瓶預凍封口質檢成品當前第138頁\共有165頁\編于星期四\18點制備工藝：預凍預凍：是恒壓降溫過程。藥液隨溫度的下降凍結成固體，溫度一般應降至產品共熔點以下10~20℃以保證冷凍完全。若預凍不完全，在減壓過程中可能產生沸騰沖瓶的現象，使制品表面不平整。

共熔點：溶液完全凍結固化的最高溫度。對于溶液來說，凍結固化點就是熔化開始點，所以也稱為共溶點溫度對于凍干加工來說，需要確定一個較高的安全操作溫度，使得在該溫度以上時，產品中存在未凍結的液體，而低于該溫度時，產品將全部凍結，這個溫度就是凍干產品的共熔點溫度當前第139頁\共有165頁\編于星期四\18點當前第140頁\共有165頁\編于星期四\18點升華干燥升華干燥：首先是恒溫減壓過程，然后是在抽氣條件下，恒壓升溫，使固態(tài)水升華逸去。升華干燥法分為兩種，一種是一次升華法，適用于共熔點為-10~-20℃的制品，且溶液粘度不大。它首先將預凍后的制品減壓，待真空度達一定數值后，啟動加熱系統(tǒng)緩緩加熱，使制品中的冰升華，升華溫度約為-20℃，藥液中的水分可基本除盡。當前第141頁\共有165頁\編于星期四\18點另一種是反復冷凍升華法，該法的減壓和加熱升華過程與一次升華法相同，只是預凍過程須在共熔點與共熔點以下20℃之間反復升降預凍，而不是一次降溫完成。通過反復升溫降溫處理，制品晶體的結構被改變。由致密變?yōu)槭杷?，有利于水分的升華。因此，本法常用于結構較復雜、稠度大及熔點較低的制品，如蜂蜜、蜂王漿等。當前第142頁\共有165頁\編于星期四\18點再干燥升華完成后，溫度繼續(xù)升高至0℃或室溫，并保持一段時間，可使已升華的水蒸氣或殘留的水分被抽盡。再干燥可保證凍干制品含水量＜1%，并有防止回潮作用。當前第143頁\共有165頁\編于星期四\18點凍干箱擱板控制面板箱體(內有冷凝器、冷凍機、熱交換器、真空泵和閥門、電器控制元件等)當前第144頁\共有165頁\編于星期四\18點當前第145頁\共有165頁\編于星期四\18點當前第146頁\共有165頁\編于星期四\18點冷凍干燥中存在的問題及處理方法存在問題原因解決辦法含水量偏高裝入容器的藥液太厚；升華干燥過程中熱量供給不足；冷凝器溫度偏高；系統(tǒng)內真空度不夠

采取針對性的方法或采用旋轉冷凍機噴瓶預凍不完全；系統(tǒng)供熱太快；制品受熱不均控制預凍溫度在共熔點以下10～20℃，并維持足夠時間；調節(jié)供熱速度，加熱升華溫度不超過共熔點

產品外觀不飽滿或萎縮藥液黏稠、結構致密，制品內部水蒸氣逸出不完全加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑，并采取反復預凍法，以改善制品的通氣性，產品外觀即可得到改善當前第147頁\共有165頁\編于星期四\18點實例：注射用鹽酸阿糖胞苷【處方】鹽酸阿糖胞苷500g5%氫氧化鈉溶液

適量注射用水

加至1000ml當前第148頁\共有165頁\編于星期四\18點【制法】在無菌操作室內稱取阿糖胞苷500g,置于適當無菌容器中，加無菌注射用水至950ml，攪拌使溶，加5%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6.3~6.7，補加滅菌注射用水至全量；然后加配制量的0.02%活性炭，攪拌5~10min，用無菌抽濾漏斗鋪二層滅菌濾紙濾過，再用經滅菌的G6垂熔玻璃漏斗精濾，濾液檢查合格后，灌裝于2ml西林瓶中，低溫冷凍干燥約26h后無菌熔封即得?！咀⒔狻勘酒酚糜诩毙园籽?、頭頸部鱗癌等。外用于病毒性角膜炎及流行性結膜炎等當前第149頁\共有165頁\編于星期四\18點子項目6滴眼劑當前第150頁\共有165頁\編于星期四\18點眼用液體制劑：分類滴眼劑洗眼劑眼內注射溶液供滴眼、洗眼用以治療或診斷眼部疾病的液體制劑當前第151頁\共有165頁\編于星期四\18點一、滴眼劑的質量要求無菌：一般應在無菌環(huán)境下配制，必要時進行滅菌用于眼外傷或手術后的滴眼劑要求絕對無菌，多采用單劑量包裝并不得加人抑菌劑與抗氧劑；一般滴眼劑要求無致病菌，即不得檢出銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌。滴眼劑中可含有用于調節(jié)張力、黏度、滲透壓、pH值以及提高藥物溶解度，使制劑穩(wěn)定等的輔料，并可加適宜濃度的抑菌劑。當前第152頁\共有165頁\編于星期四\18點混懸型滴眼劑應進行混懸液粒度檢查，含大于50um的顆粒不得超過2個且不得檢出大于90um的粒子。不應有玻璃，沉淀物應易再分散。滴眼劑的包裝容器應無毒，清洗干凈并滅菌，不應與藥物或輔料發(fā)生理化作用，容器壁要有一定的厚度且均勻，其透明度應不影響澄明度檢查。多劑量滴眼劑的包裝容器應能連續(xù)滴狀給藥，每個容器的裝量，除另有規(guī)定外，應不超過10ml。當前第153頁\共有165頁\編于星期四\18點二、影響眼用藥物吸收的因素淚液藥物從外周血管消除PH值與pKa值：兩相都能溶解的藥物容易通過角膜，完全解離的藥物難以透過完整的角膜刺激性表面張力粘度當前第154頁\共有165頁\編于星期四\18點三、滴眼劑的附加劑1．pH值調節(jié)劑正常眼可耐受的pH值為5.0~9.0，小于5.0和大于11.4則有明顯的感覺當前第155頁\共有165頁\編于星期四\18點2．等滲調節(jié)劑眼球能適應的滲透壓范圍相當于濃度為0.6%~1.5%的氯化鈉溶液，超過2%就有明顯的不適。3．抑菌劑一般滴眼劑應不得有綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌等致病菌。滴眼劑在病人多次使用時，很易染菌，所以要加抑菌劑，使它能于下次再用之前恢復無菌。當前第156頁\共有165頁\編于星期四\18點類型常用抑菌劑常用濃度性質及用途有機汞類硝酸苯汞0.0