第八章苯乙胺類(lèi)擬腎上腺素藥物的分析

第八章苯乙胺類(lèi)擬腎上腺素藥物的分析第一頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一一、

基本結(jié)構(gòu)與典型藥物*第一節(jié)苯乙胺類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)第二頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一苯乙胺類(lèi)藥物舉例第三頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一苯乙胺類(lèi)典型藥物(8種)第四頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一鹽酸苯乙雙胍鹽酸克侖特羅鹽酸麻黃堿硫酸沙丁胺醇苯乙胺類(lèi)典型藥物(8種)第五頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)分析脂烴氨基具有弱堿性鄰苯二酚(或苯酚)結(jié)構(gòu)*手性碳原子,具旋光性UV、IR第六頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一二、主要化學(xué)性質(zhì)1.弱堿性：烴胺基側(cè)鏈，仲胺氮－弱堿性。游離堿難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑；其鹽可溶于水可與生物堿沉淀試劑發(fā)生沉淀反應(yīng)進(jìn)行鑒別或非水堿量法測(cè)定含量。2.酚羥基特性：易氧化變色，可與FeCl3反應(yīng);3.光學(xué)活性：多數(shù)藥物結(jié)構(gòu)中有手性碳原子，具有旋光性。4.UV5.IR第七頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一一、與三氯化鐵、甲醛-硫酸的反應(yīng)藥物三氯化鐵甲醛-硫酸腎上腺素翠綠色,加氨試液顯紫色→紫紅色紅色重酒石酸去甲腎上腺素翠綠色,加碳酸氫鈉試液顯藍(lán)色→紅色淡紅色鹽酸去氧腎上腺素紫色玫瑰紅→橙紅→深棕紅鹽酸異丙腎上腺素深綠色,加新制碳酸氫鈉液,顯藍(lán)紫色→紅色棕色→暗紫色硫酸沙丁胺醇紫色,加新制碳酸氫鈉液,顯黃色渾濁第二節(jié)苯乙胺類(lèi)藥物的鑒別試驗(yàn)第八頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一二、還原性反應(yīng)加鹽酸(pH=3~3.5)鹽酸異丙腎上腺素鹽酸去氧腎上腺素加酒石酸氫鉀飽和液(pH=3.56)重酒石酸去甲腎上腺素在中性或酸性條件,紅色,放置可變?yōu)樽厣嗑垠w腎上腺素I2藥物I2+Na2S2O3無(wú)色

微紅色

淡紫色+I2Na2S2O3紅棕色第九頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一

脂肪族伯胺的專(zhuān)屬反應(yīng)三、

與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)（Rimini反應(yīng)）

重酒石酸間羥胺水溶解亞硝基鐵氰化鈉試液丙酮數(shù)滴，碳酸氫鈉少量△紅紫色重酒石酸間羥胺的脂肪伯氨基第十頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿和鹽酸去氧腎上腺素，芳環(huán)側(cè)鏈具有氨基醇結(jié)構(gòu)，可顯雙縮脲特征反應(yīng)。例：Ch.P.(2010)

鑒別鹽酸麻黃堿方法：取本品1%水溶液1ml，加硫酸銅試液2滴與20%氫氧化鈉液1ml，即顯藍(lán)紫色，加乙醚1ml振搖、放置，乙醚層顯紫紅色，水層變?yōu)樗{(lán)色。例：Ch.P.(2010)，鑒別鹽酸去氧腎上腺素方法：取本品10mg,加水1ml溶解后,加硫酸銅試液1滴與氫氧化鈉試液1ml，搖勻,即顯藍(lán)紫色;加乙醚1ml振搖、放置，乙醚層顯應(yīng)不顯色。四、雙縮脲反應(yīng)—側(cè)鏈有氨基醇結(jié)構(gòu)第十一頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一四、雙縮脲反應(yīng)—側(cè)鏈有氨基醇結(jié)構(gòu)鹽酸麻黃堿NaOH乙醚雙縮脲反應(yīng)是鹽酸麻黃堿專(zhuān)屬性反應(yīng)其他有該反應(yīng)的藥物醚層不顯色藍(lán)紫色紫紅色第十二頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一（四）紫外特征吸收與紅外吸收光譜

我國(guó)藥典規(guī)定，利用紫外特征吸收光譜進(jìn)行鑒別的藥物見(jiàn)下表：P226用于紅外吸收光譜的藥物有：鹽酸去氧腎上腺素、鹽酸異丙腎上腺素、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸麻黃堿、硫酸沙丁胺醇第十三頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一藥物溶劑濃度(mg/ml)λnm(nm)吸收度(A)重酒石酸間羥胺水0.10272鹽酸異丙腎上腺素水0.052800.50鹽酸多巴胺0.5%硫酸0.03280鹽酸芬氟拉明0.1mol/L鹽酸0.25263,270鹽酸苯乙雙胍水0.012340.60鹽酸克倫特羅0.1mol/L鹽酸0.03243,296硫酸沙丁胺醇水0.08274鹽酸偽麻黃堿水0.50251,257,263（四）紫外特征吸收與紅外吸收光譜第十四頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一例1：下列苯乙胺類(lèi)藥物中，可與三氯化鐵試劑顯深綠色，再滴加碳酸氫鈉溶液，即變藍(lán)色，然后變成紅色的是A硫酸苯丙胺B鹽酸甲氧明C鹽酸異丙腎上腺素D鹽酸克侖特羅E鹽酸苯乙雙胍第十五頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一例2：下列藥物中，可顯雙縮脲反應(yīng)的是A鹽酸多巴胺B鹽酸麻黃堿C苯佐卡因D對(duì)氨基苯甲酸E氧烯洛爾第十六頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一例3：下列藥物中，可顯Rimini反應(yīng)的是A鹽酸多巴胺B鹽酸麻黃堿C苯佐卡因D對(duì)氨基苯甲酸E重酒石酸間羥胺第十七頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一例4：下列藥物中，屬于苯乙胺類(lèi)藥物是A鹽酸利多卡因B氨甲苯酸C鹽酸克侖特羅D苯佐卡因E乙酰水楊酸第十八頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一例5：鹽酸去氧腎上腺素常用的鑒別反應(yīng)有A重氮化-偶合反應(yīng)B三氯化鐵顯色反應(yīng)C雙縮脲反應(yīng)D氧化反應(yīng)ERimini反應(yīng)第十九頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一例6：腎上腺素可選用的鑒別方法有A重氮化-偶合反應(yīng)B三氯化鐵顯色反應(yīng)C制備衍生物測(cè)定熔點(diǎn)D氧化反應(yīng)E氯化反應(yīng)第二十頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一例7：下列藥物中，中國(guó)藥典（2010年版）采用三氯化鐵反應(yīng)鑒別的有A鹽酸去氧腎上腺素B鹽酸丁卡因C腎上腺素D鹽酸普魯卡因E鹽酸多巴胺第二十一頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一1.重酒石酸腎上腺素

2.腎上腺素

3.鹽酸麻黃堿

4.鹽酸去氧腎上腺素A與甲醛-硫酸反應(yīng)顯玫瑰紅-橙紅-深棕紅的變化過(guò)程B加碘試液產(chǎn)生明顯紅棕色C與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)D與硫酸銅和氫氧化鈉試液反應(yīng)即顯藍(lán)紫色CBDA第二十二頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一一、酮體檢查腎上腺素、重酒石酸去甲腎上腺素、鹽酸去氧腎上腺素和鹽酸異丙腎上腺素等都是由相應(yīng)的酮體氫化還原制得，若氫化不完全，易帶入酮體雜質(zhì)，故這些藥物均要檢查酮體。來(lái)源：H2Pd腎上腺酮腎上腺素第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第二十三頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一1——腎上腺素2——酮體第二十四頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一

利用酮體在紫外310nm處有最大吸收，而藥物本身在此波長(zhǎng)幾乎沒(méi)有吸收的特點(diǎn)，用紫外分光光度法檢查酮體。原理方法UV法第二十五頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一例中國(guó)藥典（2010年版）規(guī)定腎上腺素中檢查酮體的方法為：取本品，加鹽酸溶液（9→2000）制成每1ml中含2.0mg的溶液，于310nm波長(zhǎng)處測(cè)定，吸光度不得過(guò)0.05，已知酮體在310nm波長(zhǎng)處的百分吸收系數(shù)為453，腎上腺素在該波長(zhǎng)處無(wú)吸收。計(jì)算腎上腺素中酮體的限量。第二十六頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一第二十七頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一二、光學(xué)純度的檢查P226第二十八頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一

鹽酸去氧腎上腺素、硫酸沙丁胺醇－TLC

鹽酸苯乙雙胍-PC

鹽酸氨溴索－HPLC采用TLC法中的高低濃度對(duì)比法進(jìn)行檢查。

三、有關(guān)物質(zhì)的檢查第二十九頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一鹽酸苯乙雙胍中有關(guān)雙胍的檢查

檢查方法：紙色譜法（PC）分離后，甲醇萃取，紫外-可見(jiàn)分光光度法于232nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，控制吸光度以控制有關(guān)雙胍的量

第三十頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一供試樣品制備：本品→流動(dòng)相溶解（1mg/ml）對(duì)照樣品制備：供試品溶液→對(duì)照溶液（0.01mg/ml）系統(tǒng)適用性樣品：本品→甲醇溶解→加甲醛溶液→加熱→吹干溶劑→用水和流動(dòng)相溶解→HPLC分析（R＞4）色譜條件：RP-HPLC0.01mol/lNH4H2PO4-CH3CN(50:50);248nm分析：對(duì)照溶液主成分峰為滿(mǎn)量程的20％~25%，記錄至主成分峰保留時(shí)間的2倍，注入供試品溶液，如有雜峰，各雜峰的面積之和不得大于對(duì)照液主峰面積的三分之一。鹽酸氨溴索的檢查方法第三十一頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一Mainpeak第三十二頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一例：中國(guó)藥典（2010年版）規(guī)定下列藥物需檢查特殊雜質(zhì)是

1.鹽酸普魯卡因

2.腎上腺素A對(duì)氨基苯甲酸B酮體C對(duì)氨基酚D間氨基酚E酮胺AB第三十三頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一原料：非水溶液滴定法、溴量法制劑：提取酸堿滴定法、高效液相色譜法、紫外分光光度法

第三節(jié)含量測(cè)定第三十四頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一一、非水溶液滴定法

脂烴胺側(cè)鏈，具弱堿性

第三十五頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一非水溶液滴定法弱堿類(lèi)藥物及其鹽的含量測(cè)定1.基本原理當(dāng)HA酸性較強(qiáng)時(shí)，反應(yīng)不能定量完成，必須除去或降低HA的酸性，使反應(yīng)順利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游離堿類(lèi)鹽被置換出的弱酸因此，要根據(jù)不同情況采用相應(yīng)測(cè)定條件。第三十六頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一（二）一般方法供試品+冰醋酸10ml~30ml若供試品為氫鹵酸鹽再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml~5ml結(jié)果高氯酸滴定液滴定以空白試驗(yàn)校正P2302.Ch.P.(2010)：盡量避免使用醋酸汞,通過(guò)選用酸度較強(qiáng)溶劑方法替代.+規(guī)定試液第三十七頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一

一般采用半微量法。中國(guó)藥典（2010年版）的第一法：精密稱(chēng)取供試品適量〔約消耗高氯酸滴定液（0.1mol/L）8ml〕，加冰醋酸10～30ml使溶解，加各品種項(xiàng)下規(guī)定的試液（醋酐或醋酸汞試液）指示液1～2滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定。終點(diǎn)顏色以電位滴定時(shí)的突躍點(diǎn)為準(zhǔn)，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。第三十八頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一（三）問(wèn)題討論（有機(jī)堿鹽）(1)適用范圍Kb﹤10-8的有機(jī)堿鹽Kb為10-8~10-10

選冰醋酸作溶劑Kb為10-10~10-12

選冰醋酸和醋酐作溶劑Kb﹤10-12選醋酐作溶劑3.第三十九頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一(2)酸根的影響HClO4、HBr、HCl、H2SO4、HNO3＊水中酸強(qiáng)度相等。＊HAc中酸強(qiáng)度不相同.HClO4＞HBr＞H2SO4＞HCl＞HNO3＞其它弱酸第四十頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一采取措施HX加HgAcHgX2硫酸鹽類(lèi)藥物在冰醋酸中，只能滴定至硫酸氫鹽，可直接滴定。H2SO4鹽HNO3鹽在冰醋酸中酸性不強(qiáng)，可直接滴定。因氧化指示劑，用電位法指示終點(diǎn)。磷酸、有機(jī)酸鹽無(wú)需處理，直接滴定。第四十一頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一(3)

滴定劑的穩(wěn)定性◆水的膨脹系數(shù)是0.21×10-3/C◆冰HAc膨脹系數(shù)是1.1×10-3/C，較大，體積隨溫度變化較大，且還具有揮發(fā)性。測(cè)定樣品與標(biāo)定標(biāo)準(zhǔn)溶液時(shí)溫度不同，應(yīng)對(duì)濃度進(jìn)行校正。超過(guò)10C時(shí)，則應(yīng)重新標(biāo)定。第四十二頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一常用電位法和指示劑法。Ch.P.收載的本類(lèi)藥物大多采用結(jié)晶紫指示劑指示終點(diǎn)，少數(shù)采用電位法指示終點(diǎn)。(4)終點(diǎn)指示方法第四十三頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一(1)加醋酸汞試液的目的是消除鹽酸的干擾。(2)在冰醋酸中加入適量的醋酐,目的是增加丁卡因的堿性,使滴定突躍明顯。(3).為了消除非水滴定的誤差,滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O++CH3COO-［B]HCl+Hg(Ac)2[B]HAc+HgCl2[B]HAc+HClO4[B]HClO4+HAc(4)非水滴定法屬于半微量法。討論:第四十四頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一鹽酸麻黃堿Ch.P.（2010）

取本品約0.15g，精密稱(chēng)定，加冰醋酸10ml溫?zé)崛芙猓哟姿峁囈?ml與結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至翠綠色，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正第四十五頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一鹽酸麻黃堿反應(yīng)摩爾比為1∶1第四十六頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一測(cè)定方法（約8ml）半微量法溶劑冰醋酸滴定劑高氯酸(0.1mol/L)指示終點(diǎn)的方法電位法指示劑法第四十七頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一注意事項(xiàng)：(1)高氯酸與有機(jī)物接觸或遇熱極易引起爆炸，和醋酐混合時(shí)發(fā)生劇烈反應(yīng)而放出大量的熱。配制標(biāo)準(zhǔn)溶液時(shí)不能將醋酐直接加入高氯酸中，應(yīng)先用冰醋酸將高氯酸稀釋后再不斷攪拌下緩緩滴加適量醋酐，以免劇烈氧化而引起爆炸。(2)所用玻璃儀器均應(yīng)先洗凈并烘干或倒置瀝干。(3)高氯酸、冰醋酸均能腐蝕皮膚，刺激黏，應(yīng)注意防護(hù)。(4)冰醋酸具有揮發(fā)性，故標(biāo)準(zhǔn)溶液應(yīng)放置于棕色瓶中密閉保存。第四十八頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一(5)結(jié)晶紫指示劑，終點(diǎn)顏色變化為紫色藍(lán)紫純藍(lán)藍(lán)綠。應(yīng)正確觀察終點(diǎn)顏色，可采用空白對(duì)照或電位法對(duì)照。(6)冰醋酸的體積膨脹系數(shù)較大(是水的5倍),使高氯酸標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積隨室溫的變化而變化,標(biāo)定及樣品測(cè)定時(shí)應(yīng)記錄室溫。如果測(cè)定與標(biāo)定時(shí)溫度差超過(guò)10℃，則應(yīng)重新標(biāo)定；若未超過(guò)10℃，則按下式將高氯酸標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度加以校正：第四十九頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一

本類(lèi)藥物的原料藥多采用此法。

1.重酒石酸去甲腎上腺素的測(cè)定相當(dāng)于［B］的有機(jī)酸鹽可直接滴定。

2.鹽酸鹽：如鹽酸多巴酚丁胺、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸甲氧明相當(dāng)于［B］的HX酸鹽，需通過(guò)選用酸度較強(qiáng)的溶劑或加入醋酸汞試液后滴定。

3.硫酸沙丁醇的測(cè)定相當(dāng)于［B］的H2SO4鹽可直接滴定,也可處理后滴定。測(cè)定注意：加冰醋酸溶解樣品后，應(yīng)放冷的條件下再加入醋酐。注意滴定度。非水溶液滴定法—高氯酸滴定液第五十頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一

二、溴量法（含苯酚結(jié)構(gòu)）鹽酸去氧腎上腺素及其注射液采用溴量法測(cè)定含量第五十一頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一計(jì)算：數(shù)量關(guān)系：計(jì)算公式：反應(yīng)摩爾比1：6計(jì)量第五十二頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一

取本品約0.1g,精密稱(chēng)定,置碘量瓶中,加水20ml使溶解,精密加溴滴定液(0.05mol/L)50ml,再加鹽酸5ml,立即密塞,放置15min并振搖,注意微開(kāi)瓶塞,加碘化鉀試液10ml,立即密塞,振搖后,用硫代硫酸鈉液(0.1mol/L)滴定,至近終點(diǎn)時(shí),加淀粉指示液,繼續(xù)滴定至藍(lán)色消失,并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml溴滴定液(0.05mol/L)相當(dāng)于3.395mg的C9H12NO2.HCl測(cè)定方法:第五十三頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一計(jì)算：第五十四頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一三、紫外分光光度法及比色法

（一）紫外分光光度法鹽酸甲氧明注射液

精密量取本品適量（約相當(dāng)于鹽酸甲氧明100mg），置250ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻；精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見(jiàn)分光光度法，在290nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C11H17NO3?HCL的吸收系數(shù)為137計(jì)算，即得。

第五十五頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一三、紫外分光光度法及比色法（二）比色法

鹽酸克侖特羅栓具芳伯氨基，可發(fā)生重氮化—偶合反應(yīng)第五十六頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一對(duì)照法定量第五十七頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一

偶合劑N-（1-萘基）-乙二胺遇亞硝酸也能顯色，干擾比色測(cè)定，所以在重氮化后，應(yīng)加氨基磺酸銨將剩余的亞硝酸分解除去，再加偶合試劑N-（1-萘基）-乙二胺。

第五十八頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一取本品20粒，精密稱(chēng)定，切成小片，精密稱(chēng)取適量（約相當(dāng)于鹽酸克侖特羅0.36mg），置分液漏斗中，加溫?zé)岬娜燃淄?0ml使溶解，用鹽酸溶液（9→100）振搖提取3次（20ml、15ml、10ml），分取酸提取液，置50ml量瓶中，用鹽酸溶液（9→100）稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，作為供試品溶液；另取鹽酸克侖特羅對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加鹽酸溶液（9→100）溶解并定量稀釋制成每1ml中含7.2g的溶液，作為對(duì)照品溶液。精密量取對(duì)照品溶液與供試品溶液各15ml，分別置25ml量瓶中，各加鹽酸溶液（9→100）5ml與0.1%亞硝酸鈉溶液1ml，搖勻，放置3分鐘，各加0.5%氨基磺酸銨溶液1ml，搖勻，時(shí)時(shí)振搖10分鐘，再各加0.1%鹽酸萘乙二胺溶液1ml，搖勻，放置10分鐘，用鹽酸溶液（9→100）稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見(jiàn)分光光光度法（附錄IVA），在500nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度，計(jì)算，即得。第五十九頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一四、HPLC

鹽酸異丙腎上腺素