惡性黑色素瘤治療進(jìn)展培訓(xùn)課件

惡性黑色素瘤治療進(jìn)展惡性黑色素瘤治療進(jìn)展臨床診斷：臨床診斷黑色素瘤的核心仍為詢問病史及全身皮膚檢查。盡管黑色素瘤診斷復(fù)雜，但最近數(shù)個(gè)床旁技術(shù)的發(fā)展起到輔助診斷作用。皮膚鏡是一種非侵襲性圖像顯示技術(shù)，包含一種皮損顏色可視化的手持設(shè)備，而肉眼難以察覺其中的結(jié)構(gòu)和模式。可改善原發(fā)性皮膚黑色素瘤的診斷準(zhǔn)確率，并減少良性皮膚腫瘤不必要的活檢。此外，連續(xù)數(shù)字皮膚鏡圖像可實(shí)時(shí)捕獲不確定的皮損信息，實(shí)現(xiàn)「痣的監(jiān)測(cè)」，這項(xiàng)技術(shù)相比皮膚鏡可減少良性病變不必要的切除，且對(duì)缺乏臨床或皮膚鏡診斷特點(diǎn)的黑色素瘤實(shí)現(xiàn)基線監(jiān)測(cè)。皮膚鏡：圖1皮膚鏡實(shí)現(xiàn)皮膚病變表面下特點(diǎn)可視化。a.13mm×7mm皮損的臨床圖片，伴不規(guī)則邊界及多樣色彩。b.皮膚鏡顯示帶狀網(wǎng)格樣外觀，為黑色素細(xì)胞痣診斷特點(diǎn)。c.5mm×3mm對(duì)稱的皮損臨床圖片，中心暗色。d.皮膚鏡顯示周邊局部偽足，是黑色素瘤特異性皮膚鏡標(biāo)識(shí)。插圖突出表現(xiàn)了偽足，偽足是瘤體的球狀突出物。組織病理學(xué)檢查證實(shí)是原位發(fā)生于復(fù)合型黑色素細(xì)胞痣的黑色素瘤。數(shù)字人體攝影常用于有多量痣和（或）非典型痣患者。照片可用于醫(yī)務(wù)人員的隨訪檢查，以此幫助識(shí)別新發(fā)或有改變的病損。皮膚鏡、連續(xù)性數(shù)字皮膚鏡成像和數(shù)字人體攝影通常以互補(bǔ)的方式一起使用。針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤患者的回顧性分析顯示結(jié)合使用這些技術(shù)可早期發(fā)現(xiàn)黑色素瘤，并減少良性皮膚病變活檢率。組織標(biāo)本的突變分析為黑色素瘤的重要信號(hào)通路的定位提供了重要信息。例如BRAF抑制劑（如vemurafenib或dabrafenib）或MEK抑制劑（trametinib或cobimetinib）可用于BRAFV600基因突變的黑色素瘤。新興分子診斷手段還包括市售的基因表達(dá)分析（MyriadmyPathTMMelanoma，美國(guó)麥利亞德基因公司），其鑒別黑色素瘤和痣的敏感性為90%，特異性為91%。需要進(jìn)一步、大樣本獨(dú)立研究確定這種技術(shù)的診斷準(zhǔn)確性及其臨床應(yīng)用。局部黑色素瘤和局部區(qū)域黑色素瘤的治療手術(shù)切除是臨床區(qū)域淋巴結(jié)不受累的原發(fā)性皮膚黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（即局部黑色素瘤，患者區(qū)域淋巴結(jié)陽性則為局部區(qū)域黑色素瘤）。在計(jì)劃手術(shù)時(shí)需要考慮兩個(gè)方面：黑色素瘤的切緣及區(qū)域淋巴結(jié)清掃方法。在今年的ASCO會(huì)議中，幾乎每個(gè)會(huì)場(chǎng)都能聽到有關(guān)免疫治療在各大實(shí)體腫瘤中的最新進(jìn)展，免疫治療也蟬聯(lián)了ASCO會(huì)議報(bào)道的每日新聞?lì)^條。6月，中位起效時(shí)間為2.今年的ASCO會(huì)議的一項(xiàng)PD-1單抗(nivolumab)聯(lián)合CTLA-4單抗(ipillimumab)的臨床研究結(jié)果延續(xù)了這樣的神話癌癥正常組織的變異，它利用這些“剎車片”阻止免疫系統(tǒng)對(duì)其攻擊，為自己打開了庇護(hù)通路。對(duì)于內(nèi)臟或非內(nèi)臟器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，需接受組織學(xué)確診并行完整的分期研究。皮膚鏡顯示帶狀網(wǎng)格樣外觀，為黑色素細(xì)胞痣診斷特點(diǎn)。6月，中位起效時(shí)間為2.手術(shù)切除是臨床區(qū)域淋巴結(jié)不受累的原發(fā)性皮膚黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（即局部黑色素瘤，患者區(qū)域淋巴結(jié)陽性則為局部區(qū)域黑色素瘤）。再次分期檢查通常包括腦部MRI（或有靜脈對(duì)照的CT掃描），還有全身PET-CT或胸部、腹部和骨盆CT，從而獲得黑色素瘤最常見轉(zhuǎn)移部位的影像學(xué)數(shù)據(jù)。13mm×7mm皮損的臨床圖片，伴不規(guī)則邊界及多樣色彩。一般建議原發(fā)性皮膚黑色素瘤厚度≥1mm的患者行前哨淋巴結(jié)活檢（SNB）。然而，對(duì)于軟組織或單個(gè)內(nèi)臟器官的局限性轉(zhuǎn)移，多學(xué)科治療小組應(yīng)討論確定腫瘤特性（如腫瘤動(dòng)力學(xué)）后的轉(zhuǎn)移灶完整切除是否可行。治療前后的黑色素瘤患者CT掃描可改善原發(fā)性皮膚黑色素瘤的診斷準(zhǔn)確率，并減少良性皮膚腫瘤不必要的活檢。結(jié)合了兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)阻斷劑——PD-1抑制劑（nivolumab，按3mg每公斤體重的劑量）和CTLA-4抑制劑（ipilimumab，按1mg每公斤體重的劑量）。組織標(biāo)本的突變分析為黑色素瘤的重要信號(hào)通路的定位提供了重要信息。臨床診斷黑色素瘤的核心仍為詢問病史及全身皮膚檢查。兩藥聯(lián)合、nivolumab、ipilimumab三組的緩解率分別為57.北美、歐洲和澳大利亞已批準(zhǔn)易普利姆瑪用于不能手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者（3mg/Kg，給藥4次，每次間隔3周）。手術(shù)切除是臨床區(qū)域淋巴結(jié)不受累的原發(fā)性皮膚黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（即局部黑色素瘤，患者區(qū)域淋巴結(jié)陽性則為局部區(qū)域黑色素瘤）。外科切緣原則腫瘤厚度臨床推薦切除邊緣 原位 0.5cm ≤1.0mm 1.0cm

1.01-2mm 1-2cm

2.01-4mm 2.0cm

＞4mm 2.0cm

外科醫(yī)生需要在手術(shù)難度更大的廣泛切除與生存率較低的小范圍切除之間進(jìn)行權(quán)衡。一項(xiàng)入組900余例厚度超過2mm的皮膚黑色素瘤患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，手術(shù)切緣為2cm者的5年總生存率和無復(fù)發(fā)生存率均與切緣為4cm者相似，提示采用2cm的切緣就足夠安全了。臨床區(qū)域淋巴結(jié)陰性患者的淋巴結(jié)清掃方式由腫瘤厚度及其他因素而定?？偟膩碚f，隱匿的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)在5%-50%不等，前者發(fā)生于原發(fā)性黑色素瘤厚度小于0.75mm時(shí)，后者發(fā)生于潰瘍性、原發(fā)性黑色素瘤腫瘤厚度大于4mm時(shí)。鑒于部分皮膚通過淋巴管引流至淋巴結(jié)（所謂的前哨淋巴結(jié)），而這些淋巴結(jié)最有可能存在轉(zhuǎn)移性病變，故提倡部分患者行前哨淋巴結(jié)活檢（SNB）。一般建議原發(fā)性皮膚黑色素瘤厚度≥1mm的患者行前哨淋巴結(jié)活檢（SNB）。相比之下，由于厚度薄的黑色素瘤患者顯微鏡下區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的整體風(fēng)險(xiǎn)低，故該系列患者SNB通常為一種選擇性方案。盡管針對(duì)這些患者應(yīng)用SNB的討論在不斷進(jìn)行，但一個(gè)合理的討論結(jié)果是：原發(fā)腫瘤厚度≥0.75mm的患者應(yīng)用SNB。針對(duì)淋巴結(jié)陽性患者的亞組分析顯示，中間厚度（1.2mm-3.5mm）原發(fā)性黑色素瘤的SNB陽性患者立即接受淋巴結(jié)清掃術(shù)（CLND）比組織學(xué)確定淋巴結(jié)復(fù)發(fā)后再行CLND的患者更有生存優(yōu)勢(shì)。2015年的ASCO黑色素瘤口頭報(bào)告專場(chǎng)上，報(bào)道了一項(xiàng)有望改變黑色素瘤臨床實(shí)踐的研究DECOG。該研究首次證明許多黑色素瘤患者并不需要擴(kuò)大淋巴結(jié)手術(shù)。研究結(jié)果的發(fā)布可能會(huì)減少這一被我們長(zhǎng)期以來認(rèn)為是最優(yōu)治療手段的應(yīng)用。這項(xiàng)隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，陽性淋巴結(jié)活檢（在淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)黑色素瘤）后手術(shù)切除黑色素瘤周圍的淋巴結(jié)不會(huì)改善生存。這項(xiàng)研究可能會(huì)改變臨床實(shí)踐，終結(jié)長(zhǎng)期以來關(guān)于這種被稱為完全淋巴結(jié)清掃（CLND）作用的爭(zhēng)議。DECOG研究：手術(shù)切除原發(fā)腫瘤后，483例III期淋巴結(jié)活檢陽性的黑色素瘤患者被隨機(jī)分配到觀察組和CLND（完全淋巴結(jié)清掃）組。密切監(jiān)測(cè)觀察組患者的疾病復(fù)發(fā)跡象，對(duì)他們每三個(gè)月進(jìn)行一次淋巴結(jié)超聲檢查，每六個(gè)月行CT/MRI或PET掃描?；颊咧形浑S訪時(shí)間35個(gè)月。在觀察組，14.6%的患者發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（在原發(fā)腫瘤附近），CLND組為8.3%。但是，兩組間的三年，五年無復(fù)發(fā)生存，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存，和黑色素瘤特異性生存均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這項(xiàng)研究的部分結(jié)果與以往研究相悖，對(duì)于前哨淋巴結(jié)陽性的患者后續(xù)如何處理仍不明朗。CLND（完全淋巴結(jié)清掃）是一種擴(kuò)大的外科手術(shù)，該過程涉及到切除全組淋巴結(jié)。該手術(shù)會(huì)帶來很大的副作用，包括感染、神經(jīng)損傷和淋巴結(jié)水腫。據(jù)作者報(bào)道，20%以上的患者會(huì)發(fā)生淋巴結(jié)水腫，且在5～10%的患者會(huì)長(zhǎng)期持續(xù)。該研究被認(rèn)為是結(jié)束常規(guī)推薦前哨淋巴結(jié)陽性患者行完全淋巴結(jié)清掃時(shí)代的開端。今年ASCO會(huì)議中英國(guó)學(xué)者報(bào)告了一項(xiàng)1cm切緣和3cm切緣對(duì)于厚度>1mm黑色素瘤患者的對(duì)照研究。隨訪時(shí)間歷時(shí)8.8年，入組了1000例腫瘤厚度>1mm的早期患者，分別入組1cm擴(kuò)切組(453例)和3cm擴(kuò)切組(447例)，結(jié)果顯示3cm擴(kuò)切組在局部復(fù)發(fā)率、黑色素瘤特異死亡率均低于1cm擴(kuò)切組。這項(xiàng)研究雖再次驗(yàn)證了寬切緣的重要性，但是否3cm要優(yōu)于現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)處理模式中的2cm?需要進(jìn)一步的對(duì)照研究。AJCC分期IIC–IIIC的黑色素瘤患者存在轉(zhuǎn)移性死亡高風(fēng)險(xiǎn)，迫切需要有效的輔助治療。然而，僅對(duì)這些高?；颊咛峁┹o助治療會(huì)忽視中低危組的潛在致命病例。鑒于AJCC分期IIA-IIB的患者數(shù)量較低，此期患者需要更精確的診斷和鑒別。低劑量IFN是這組患者目前為止唯一的治療方式。除了IFN輔助治療，腫瘤血管生成靶向藥物（如貝伐單抗）對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的作用有限。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性黑色素瘤對(duì)于內(nèi)臟或非內(nèi)臟器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，需接受組織學(xué)確診并行完整的分期研究。再次分期檢查通常包括腦部MRI（或有靜脈對(duì)照的CT掃描），還有全身PET-CT或胸部、腹部和骨盆CT，從而獲得黑色素瘤最常見轉(zhuǎn)移部位的影像學(xué)數(shù)據(jù)。組織學(xué)標(biāo)本至少應(yīng)分析BRAFV600是否存在突變或缺失。NRAS或KIT突變的檢測(cè)也越來越多；包含數(shù)十至數(shù)百個(gè)癌癥相關(guān)基因的下一代測(cè)序會(huì)為黑色素瘤潛在突變提供大量數(shù)據(jù)。黑色素瘤分子靶向治療的未來對(duì)于BRAF突變陽性的晚期黑色素瘤，BRAF抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合用藥比BRAF抑制劑單藥治療效果好，有效率達(dá)75%，患者PFS顯著延長(zhǎng)，達(dá)12個(gè)月，且毒副作用更低。未來聯(lián)合用藥可能成為BRAF突變陽性晚期黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療。另一項(xiàng)報(bào)告檢測(cè)了100多例聯(lián)合用藥治療失敗的組織標(biāo)本，探討了聯(lián)合用藥耐藥的原因，然而患者突變的位點(diǎn)不同，沒有特異性改變，因此克服耐藥問題還是要通過精準(zhǔn)的靶向治療。作為單藥治療，BRAF抑制劑較MEK抑制劑優(yōu)先用于BRAF突變的晚期黑色素瘤患者。BRAF抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合治療相比,

BRAF抑制劑單藥治療的優(yōu)勢(shì)已在三個(gè)III期臨床試驗(yàn)得以證實(shí)。2014年美國(guó)批準(zhǔn)達(dá)拉菲尼和曲美替尼聯(lián)合應(yīng)用于BRAF突變的晚期黑色素瘤，并且最近的驗(yàn)證性數(shù)據(jù)會(huì)促使BRAF抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合治療通過世界各地監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。雖然KIT突變罕見于惡性黑色素瘤（約1%），但它們?cè)陴つず椭撕谏亓鲋懈Ｒ姟IT抑制劑如伊馬替尼、達(dá)沙替尼和舒尼替尼在KIT突變黑色素瘤中有一定活性，其治療反應(yīng)率達(dá)15%-20%。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部治療：

晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤不像局部黑色素瘤，通常不選擇外科手術(shù)。然而，對(duì)于軟組織或單個(gè)內(nèi)臟器官的局限性轉(zhuǎn)移，多學(xué)科治療小組應(yīng)討論確定腫瘤特性（如腫瘤動(dòng)力學(xué)）后的轉(zhuǎn)移灶完整切除是否可行。然而，對(duì)于大多數(shù)患者來說，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶手術(shù)是姑息性治療，僅在罕見情況下是治愈性的。姑息性手術(shù)或放療常見的適應(yīng)證是腦轉(zhuǎn)移瘤、小腸轉(zhuǎn)移后出血或梗阻、有癥狀的病變（皮膚、皮下組織、淋巴結(jié)或骨）。孤立轉(zhuǎn)移（包括大腦）患者偶可獲得術(shù)后長(zhǎng)期控制。在今年的ASCO會(huì)議中，幾乎每個(gè)會(huì)場(chǎng)都能聽到有關(guān)免疫治療在各大實(shí)體腫瘤中的最新進(jìn)展，免疫治療也蟬聯(lián)了ASCO會(huì)議報(bào)道的每日新聞?lì)^條。但毫無疑問，黑色素瘤在所有實(shí)體瘤中，對(duì)免疫治療最為敏感療效也最好。

控制免疫系統(tǒng)在癌癥領(lǐng)域迅速崛起。免疫系統(tǒng)是對(duì)抗感染的有力回?fù)簟２贿^，人體內(nèi)也有很多“剎車片”阻擋免疫系統(tǒng)攻擊我們自身的組織。癌癥正常組織的變異，它利用這些“剎車片”阻止免疫系統(tǒng)對(duì)其攻擊，為自己打開了庇護(hù)通路。目前黑色素瘤免疫治療有兩大藥——PD-1抗體（nivolumab、Pembrolizumab）、CTLA-4抗體（nivolumab），PD-1抗體單藥Pembrolizumab用于初治的晚期黑色素瘤有效患率達(dá)50%以上，有效患者的PFS將近1年。Nivolumab和ipilimumab均是單克隆抗體，分別阻斷了不同的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)，PD-1和CTLA-4。這兩種治療方法，同為檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑，從本質(zhì)上提高了免疫系統(tǒng)抗擊腫瘤的能力。黑色素瘤免疫治療再續(xù)“神話”臨床區(qū)域淋巴結(jié)陰性患者的淋巴結(jié)清掃方式由腫瘤厚度及其他因素而定。腫瘤厚度臨床推薦切除邊緣此外，連續(xù)數(shù)字皮膚鏡圖像可實(shí)時(shí)捕獲不確定的皮損信息，實(shí)現(xiàn)「痣的監(jiān)測(cè)」，這項(xiàng)技術(shù)相比皮膚鏡可減少良性病變不必要的切除，且對(duì)缺乏臨床或皮膚鏡診斷特點(diǎn)的黑色素瘤實(shí)現(xiàn)基線監(jiān)測(cè)。腫瘤消失的程度和速度難以置信此毒副作用風(fēng)險(xiǎn)如何克服？是先用單藥還是一開始就聯(lián)合用藥？這都是未來亟待解決的問題。聯(lián)合免疫治療使生存達(dá)到新高度手術(shù)切除是臨床區(qū)域淋巴結(jié)不受累的原發(fā)性皮膚黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（即局部黑色素瘤，患者區(qū)域淋巴結(jié)陽性則為局部區(qū)域黑色素瘤）。組織標(biāo)本的突變分析為黑色素瘤的重要信號(hào)通路的定位提供了重要信息。在今年的ASCO會(huì)議中，幾乎每個(gè)會(huì)場(chǎng)都能聽到有關(guān)免疫治療在各大實(shí)體腫瘤中的最新進(jìn)展，免疫治療也蟬聯(lián)了ASCO會(huì)議報(bào)道的每日新聞?lì)^條。聯(lián)合組平均腫瘤負(fù)荷退縮率（反應(yīng)程度）為52%，單藥nivolumab為34%。然而，對(duì)于軟組織或單個(gè)內(nèi)臟器官的局限性轉(zhuǎn)移，多學(xué)科治療小組應(yīng)討論確定腫瘤特性（如腫瘤動(dòng)力學(xué)）后的轉(zhuǎn)移灶完整切除是否可行。原位 0.例如BRAF抑制劑（如vemurafenib或dabrafenib）或MEK抑制劑（trametinib或cobimetinib）可用于BRAFV600基因突變的黑色素瘤。黑色素瘤免疫治療再續(xù)“神話”然而，因3-4級(jí)不良事件的高發(fā)生率（56%）特別是轉(zhuǎn)氨酶升高的肝毒性增加，易普利姆瑪聯(lián)合達(dá)卡巴嗪沒有被廣泛使用。由于副作用，聯(lián)合用藥方案無法作為一線治療方案。免疫靶向治療的聯(lián)合可能是未來趨勢(shì)，另外免疫治療的起效時(shí)間仍然是個(gè)難題，嚴(yán)重考驗(yàn)著醫(yī)生和患者的治療信心、耐心和經(jīng)濟(jì)實(shí)力。臨床診斷黑色素瘤的核心仍為詢問病史及全身皮膚檢查。6月，中位起效時(shí)間為2.2015年的ASCO黑色素瘤口頭報(bào)告專場(chǎng)上，報(bào)道了一項(xiàng)有望改變黑色素瘤臨床實(shí)踐的研究DECOG。免疫治療藥物已經(jīng)為黑色素瘤治療帶來了革命性變化，現(xiàn)在我們看到了免疫聯(lián)合治療的威力。

病例：病例一位患有轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的49歲女病人，左胸下有一個(gè)具大有蒂的壞死性腫瘤，在進(jìn)行一個(gè)劑量的試驗(yàn)性結(jié)合免疫治療3周后，腫瘤消失了?！凹~約一分鐘”是一個(gè)美國(guó)標(biāo)語，意味著非常短暫或極度壓縮的時(shí)間：

腫瘤消失的程度和速度難以置信結(jié)合了兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)阻斷劑——PD-1抑制劑（nivolumab，按3mg每公斤體重的劑量）和CTLA-4抑制劑（ipilimumab，按1mg每公斤體重的劑量）。聯(lián)合免疫治療使生存達(dá)到新高度治療前后的黑色素瘤患者CT掃描根據(jù)BBC的報(bào)道，英國(guó)醫(yī)生針對(duì)945名病人進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，服用“Ipilimumab和Nivolumab”藥物的病人中，58%的晚期黑色素瘤患者的腫瘤面積在1年內(nèi)至少縮小了1/3。黑色素瘤免疫治療再續(xù)“神話”

今年的ASCO會(huì)議的一項(xiàng)PD-1單抗(nivolumab)聯(lián)合CTLA-4單抗(ipillimumab)的臨床研究結(jié)果延續(xù)了這樣的神話研究入組了945例經(jīng)治的晚期黑色素瘤患者，隨機(jī)接受ipilimumab、nivolumab或兩藥聯(lián)合治療。兩藥聯(lián)合、nivolumab、ipilimumab三組的緩解率分別為57.6%、43.7%、19%。聯(lián)合組平均腫瘤負(fù)荷退縮率（反應(yīng)程度）為52%，單藥nivolumab為34%。與之相比，接受單藥ipilimumab的患者腫瘤總負(fù)荷增加了5%。全身治療北美、歐洲和澳大利亞已批準(zhǔn)易普利姆瑪用于不能手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者（3mg/Kg，給藥4次，每次間隔3周）。然而，因3-4級(jí)不良事件的高發(fā)生率（56%）特別是轉(zhuǎn)氨酶升高的肝毒性增加，易普利姆瑪聯(lián)合達(dá)卡巴嗪沒有被廣泛使用。FDA批準(zhǔn)易普利姆瑪帶有黑框警告，提示可能有嚴(yán)重的、致命的、免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)，最常見的是小腸結(jié)腸炎、肝炎、皮炎和神經(jīng)內(nèi)分泌疾?。ㄈ绱贵w炎、甲狀腺炎）。藥品包裝上建議出現(xiàn)這種嚴(yán)重反應(yīng)后，永久終止輸注，全身大劑量應(yīng)用皮質(zhì)激素治療。雖然聯(lián)合用藥的有效率顯著高于單藥，但毒副反應(yīng)也明顯增高。由于副作用，聯(lián)合用藥方案無法作為一線治療方案。此毒副作用風(fēng)險(xiǎn)如何克服？是先用單藥還是一開始就聯(lián)合用藥？這都是未來亟待解決的問題。目前看來，單藥應(yīng)用更有前景，聯(lián)合用藥可能是單藥失敗后才會(huì)考慮。免疫治療藥物已經(jīng)為黑色素瘤治療帶來了革命性變化，現(xiàn)在我們看到了免疫聯(lián)合治療的威力。但是我們也應(yīng)該看到，nivolumab與ipilimumab聯(lián)合也帶來了更大的副作用，這可能抵消一部分患者的收益。醫(yī)生和患者經(jīng)需要謹(jǐn)慎選擇，權(quán)衡利弊。另外，今年ASCO會(huì)議報(bào)道pembrolizumab治療晚期黑色素瘤的655例患者的最終結(jié)果：總體有效率為34%(其中未經(jīng)過ipillimumab治療組的為38%)，總體PFS為5.6月，中位起效時(shí)間為2.8月(1.6-19.3月)，80%有效患者的PFS已超過15個(gè)月。該兩項(xiàng)研究顯示免疫靶向藥物的聯(lián)合治療的有效率高于單藥，副反應(yīng)明顯增高。免疫靶向治療的聯(lián)合可能是未來趨勢(shì)，另外免疫治療的起效時(shí)間仍然是個(gè)難題，嚴(yán)重考驗(yàn)著醫(yī)生和患者的治療信心、耐心和經(jīng)濟(jì)實(shí)力。另外，今年ASCO會(huì)議報(bào)道pembrolizumab治療晚期黑色素瘤的655例患者的最終結(jié)果：總體有效率為34%(其中未經(jīng)過ipillimumab治療組的為38%)，總體PFS為5.但是我們也應(yīng)該看到，nivolumab與ipilimumab聯(lián)合也帶來了更大的副作用，這可能抵消一部分患者的收益。插圖突出表現(xiàn)了偽足，偽足是瘤體的球狀突出物。臨床區(qū)域淋巴結(jié)陰性患者的淋巴結(jié)清掃方式由腫瘤厚度及其他因素而定。這項(xiàng)隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，陽性淋巴結(jié)活檢（在淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)黑色素瘤）后手術(shù)切除黑色素瘤周圍的淋巴結(jié)不會(huì)改善生存。然而，對(duì)于軟組織或單個(gè)內(nèi)臟器官的局限性轉(zhuǎn)移，多學(xué)科治療小組應(yīng)討論確定腫瘤特性（如腫瘤動(dòng)力學(xué)）后的轉(zhuǎn)移灶完整切除是否可行。數(shù)字人體攝影常用于有多量痣和（或）非典型痣患者。然而，因3-4級(jí)不良事件的高發(fā)生率（56%）特別是轉(zhuǎn)氨酶升高的肝毒性增加，易普利姆瑪聯(lián)合達(dá)卡巴嗪沒有被廣泛使用。原位 0.對(duì)于BRAF突變陽性的晚期黑色素瘤，BRAF抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合用藥比BRAF抑制劑單藥治療效果好，有效率達(dá)75%，患者PFS顯著延長(zhǎng)，達(dá)12個(gè)月，且毒副作用更低。免疫治療藥物已經(jīng)為黑色素瘤治療帶來了革命性變化，現(xiàn)在我們看到了免疫聯(lián)合治療的威力。這項(xiàng)研究雖再次驗(yàn)證了寬切緣的重要性，但是否3cm要優(yōu)于現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)處理模式中的2cm?需要進(jìn)一步的對(duì)照研究。低劑量IFN是這組患者目前為止唯一的治療方式。臨床診斷黑色素瘤的核心仍為詢問病史及全身皮膚檢查。＞4mm 2.臨床診斷黑色素瘤的核心仍為詢問病史及全身皮膚檢查。此外，連續(xù)數(shù)字皮膚鏡圖像可實(shí)時(shí)捕獲不確定的皮損信息，實(shí)現(xiàn)「痣的監(jiān)測(cè)」，這項(xiàng)技術(shù)相比皮膚鏡可減少良性病變不必要的切除，且對(duì)缺乏臨床或皮膚鏡診斷特點(diǎn)的黑色素瘤實(shí)現(xiàn)基線監(jiān)測(cè)。目前看來，單藥應(yīng)用更有前景，聯(lián)合用藥可能是單藥失敗后才會(huì)考慮。目前黑色素瘤免疫治療有兩大藥——PD-1抗體（nivolumab、Pembrolizumab）、CTLA-4抗體（nivolumab），PD-1抗體單藥Pembrolizumab用于初治的晚期黑色素瘤有效患率達(dá)50%以上，有效患者的PFS將近1年。根據(jù)BBC的報(bào)道，英國(guó)醫(yī)生針對(duì)945名病人進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，服用“Ipilimumab和Nivolumab”藥物的病人中，58%的晚期黑色素瘤患者的腫瘤面積在1年內(nèi)至少縮小了1/3。其他療法即使所有新藥物均可獲得，疾病負(fù)擔(dān)和/或生物性侵占仍是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤選擇治療方案的關(guān)鍵點(diǎn)。進(jìn)展期黑色素瘤的治療選擇有賴于臨床試驗(yàn)的結(jié)果。目前，化療藥物僅用于（靶向）治療不起作用時(shí)。大型隨機(jī)試驗(yàn)中，與「老」標(biāo)準(zhǔn)治療（達(dá)卡巴嗪）相比，唯一改善PFS（無進(jìn)展生存期）的化療藥物是白蛋白結(jié)合型紫杉醇，這可作為附加選擇。也有報(bào)道卡鉑和紫杉醇有治療活性。這項(xiàng)研究雖再次驗(yàn)證了寬切緣的重要性，但是否3cm要優(yōu)于現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)處理模式中的2cm?需要進(jìn)一步的對(duì)照研究。AJCC分期IIC–IIIC的黑色素瘤患者存在轉(zhuǎn)移性死亡高風(fēng)險(xiǎn)，迫切需要有效的輔助治療。8年，入組了1000例腫瘤厚度>1mm的早期患者，分別入組1cm擴(kuò)切組(453例)和3cm擴(kuò)切組(447例)，結(jié)果顯示3cm擴(kuò)切組在局部復(fù)發(fā)率、黑色素瘤特異死亡率均低于1cm擴(kuò)切組。8年，入組了1000例腫瘤厚度>1mm的早期患者，分別入組1cm擴(kuò)切組(453例)和3cm擴(kuò)切組(447例)，結(jié)果顯示3cm擴(kuò)切組在局部復(fù)發(fā)率、黑色素瘤特異死亡率均低于1cm擴(kuò)切組。13mm×7mm皮損的臨床圖片，伴不規(guī)則邊界及多樣色彩。腫瘤消失的程度和速度難以置信目前黑色素瘤免疫治療有兩大藥——PD-1抗體（nivolumab、Pembrolizumab）、CTLA-4抗體（nivolumab），PD-1抗體單藥Pembrolizumab用于初治的晚期黑色素瘤有效患率達(dá)50%以上，有效患者的PFS將近1年。手術(shù)切除是臨床區(qū)域淋巴結(jié)不受累的原發(fā)性皮膚黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（即局部黑色素瘤，患者區(qū)域淋巴結(jié)陽性則為局部區(qū)域黑色素瘤）。包含數(shù)十至數(shù)百個(gè)癌癥相關(guān)基因的下一代測(cè)序會(huì)為黑色素瘤潛在突變提供大量數(shù)據(jù)。在今年的ASCO會(huì)議中，幾乎每個(gè)會(huì)場(chǎng)都能聽到有關(guān)免疫治療在各大實(shí)體腫瘤中的最新進(jìn)展，免疫治療也蟬聯(lián)了ASCO會(huì)議報(bào)道的每日新聞?lì)^條。這項(xiàng)研究可能會(huì)改變臨床實(shí)踐，終結(jié)長(zhǎng)期以來關(guān)于這種被稱為完全淋巴結(jié)清掃（CLND）作用的爭(zhēng)議。相比之下，由于厚度薄的黑色素瘤患者顯微鏡下區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的整體風(fēng)險(xiǎn)低，故該系列患者SNB通常為一種選擇性方案。2015年的ASCO黑色素瘤口頭報(bào)告專場(chǎng)上，報(bào)道了一項(xiàng)有望改變黑色素瘤臨床實(shí)踐的研究DECOG。此外，連續(xù)數(shù)字皮膚鏡圖像可實(shí)時(shí)捕獲不確定的皮損信息，實(shí)現(xiàn)「痣的監(jiān)測(cè)」，這項(xiàng)技術(shù)相比皮膚鏡可減少良性病變不必要的切除，且對(duì)缺乏臨床或皮膚鏡診斷特點(diǎn)的黑色素瘤實(shí)現(xiàn)基線監(jiān)測(cè)。但是我們也應(yīng)該看到，nivolumab與ipilimumab聯(lián)合也帶來了更大的副作用，這可能抵消一部分患者的收益。原位 0.2014年美國(guó)批準(zhǔn)達(dá)拉菲尼和曲美替尼聯(lián)合應(yīng)用于BRAF突變的晚期黑色素瘤，并且最近的驗(yàn)證性數(shù)據(jù)會(huì)促使BRAF抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合治療通過世界各地監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。臨床診斷黑色素瘤的核心仍為詢問病史及全身皮膚檢查。相比之下，由于厚度薄的黑色素瘤患者顯微鏡下區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的整體風(fēng)險(xiǎn)低，故該系列患者SNB通常為一種選擇性方案。作為單藥治療，BRAF抑制劑較MEK抑制劑優(yōu)先用于BRAF突變的晚期黑色素瘤患者。然而，對(duì)于軟組織或單個(gè)內(nèi)臟器官的局限性轉(zhuǎn)移，多學(xué)科治療小組應(yīng)討論確定腫瘤特性（如腫瘤動(dòng)力學(xué)）后的轉(zhuǎn)移灶完整切除是否可行。AJCC分期IIC–IIIC的黑色素瘤患者存在轉(zhuǎn)移性死亡高風(fēng)險(xiǎn)，迫切需要有效的輔助治療。聯(lián)合免疫治療使生存達(dá)到新高度腫瘤消失的程度和速度難以置信但是我們也應(yīng)該看到，nivolumab與ipilimumab聯(lián)合也帶來了更大的副作用，這可能抵消一部分患者的收益。腫瘤消失的程度和速度難以置信研究結(jié)果的發(fā)布可能會(huì)減少這一被我們長(zhǎng)期以來認(rèn)為是最優(yōu)治療手段的應(yīng)用。治療前后的黑色素瘤患者CT掃描盡管針對(duì)這些患者應(yīng)用SNB的討論在不斷進(jìn)行，但一個(gè)合理的討論結(jié)果是：原發(fā)腫瘤厚度≥0.原位 0.組織標(biāo)本的突變分析為黑色素瘤的重要信號(hào)通路的定位提供了重要信息。2014年美國(guó)批準(zhǔn)達(dá)拉菲尼和曲美替尼聯(lián)合應(yīng)用于BRAF突變的晚期黑色素瘤，并且最近的驗(yàn)證性數(shù)據(jù)會(huì)促使BRAF抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合治療通過世界各地監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。腫瘤消失的程度和速度難以置信總的來說，隱匿的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)在5%-50%不等，前者發(fā)生于