慢性乙型肝炎治療副本優(yōu)質(zhì)課件

慢性乙型肝炎治療()-副本2慢乙肝防治指南不斷更新22001200520072004200620082003APASL7AASLD10美國(guó)消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范11APASL12美國(guó)消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范9美國(guó)消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL12009EASL13AASLD142010/2015中國(guó)指南8中國(guó)指南152流行病學(xué)159歲人群HBsAg攜帶率7.18%慢性HBV感染者9300萬(wàn)；慢性乙型肝炎2000萬(wàn)14歲人群HBsAg攜帶率0.32%514歲人群HBsAg攜帶率0.94%1529

歲人群

HBsAg

流行率為4.38%預(yù)防單用乙肝疫苗阻斷母嬰傳播阻斷率87.8%出生后24小時(shí)內(nèi)加HBIG，可提高阻斷母嬰傳播阻斷率出生后12小時(shí)內(nèi)加HBIG和乙肝疫苗后，可接受HBsAg母親的哺乳接種疫苗后普有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般可達(dá)12年5治療的總體目標(biāo)2015年中國(guó)慢乙肝防治指南 慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。對(duì)于治療過(guò)程中，對(duì)于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答、HBsAg消失、ALT復(fù)常和肝組織學(xué)的改善55治療終點(diǎn)理想的終點(diǎn)HBeAg陽(yáng)性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換滿(mǎn)意的終點(diǎn)HBeAg陽(yáng)性，停藥后獲得持久的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，伴HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換基本的終點(diǎn)抗病毒治療期間維持病毒學(xué)應(yīng)答抗病毒治療的一般適應(yīng)證需同時(shí)滿(mǎn)足以下條件(1)HBVDNA≥105拷貝/ml；HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)10×ULN，總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN或（1）肝組織學(xué)炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2；（2）存在肝硬化證據(jù)時(shí)，無(wú)論ALT和HBeAg情況，均建議抗病毒治療慢性乙肝的治療藥物（聚乙二醇）干擾素-核苷(酸)類(lèi)似物免疫調(diào)節(jié)作用抗病毒作用有效的抗病毒作用新版指南推薦這兩種方法均為一線治療策略長(zhǎng)效干擾素在

HBeAg

血清學(xué)轉(zhuǎn)換，病毒抑制，生化應(yīng)答方面優(yōu)于普通干擾素。(2)HBVDNA<2108IU／ml（2）存在肝硬化證據(jù)時(shí)，無(wú)論ALT和HBeAg情況，均建議抗病毒治療對(duì)于

HBsAg

陽(yáng)性或

HBV

DNA陽(yáng)性的急性、亞急性肝衰竭（1）肝組織學(xué)炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2；19921998-122005-32005-52005-112007-22007-2之前用過(guò)LAM/LTD一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療2、密切監(jiān)測(cè)治療依從性出生后12小時(shí)內(nèi)加HBIG和乙肝疫苗后，可接受HBsAg母親的哺乳核苷(酸)類(lèi)似物初始治療患者耐藥發(fā)生率2、HBeAg陰性患者12周HBsAg未下降且HBVDNA下降<2lg，建議停止治療，改用NAs治療。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高159歲人群HBsAg攜帶率7.對(duì)于已經(jīng)開(kāi)始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBVDNA開(kāi)始升高時(shí)就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。19911998-122002-92005-52005-32006-122008長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異治療乙型肝炎藥物聚乙二醇干擾素2b19911998-122002-92005-52005-32006-12200819921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韋聚乙二醇干擾素-2a阿德福韋酯拉米夫定IFN-FDASFDA替諾福韋目前抗病毒藥物特點(diǎn)比較核苷（酸）類(lèi)似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對(duì)不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化干擾素療程相對(duì)固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對(duì)持久無(wú)耐藥變異問(wèn)題需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者。抗病毒治療推薦意見(jiàn)無(wú)論是

HBeAg

陽(yáng)性還是陰性患者，均優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或PeglFN。對(duì)于已經(jīng)開(kāi)始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療關(guān)于干擾素治療長(zhǎng)效干擾素在

HBeAg

血清學(xué)轉(zhuǎn)換，病毒抑制，生化應(yīng)答方面優(yōu)于普通干擾素。從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，目前不推薦延長(zhǎng)干擾素治療療程。2015指南增加了PegIFNα與核苷和核苷酸類(lèi)藥物（NAs）聯(lián)合或序貫治療的研究進(jìn)展，提出使用

NAs

降低病毒載量后聯(lián)合或序貫

PegIFNα的方案，較

NAs

單藥在

HBeAg

血清學(xué)轉(zhuǎn)換及

HBsAg

下降方面有一定的優(yōu)勢(shì)，但仍需從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度進(jìn)一步評(píng)估。

干擾素治療1、HBeAg陽(yáng)性患者聚乙二醇IFN2a治療48周，停藥后24周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率32%36%,停藥后24周時(shí)HBsAg轉(zhuǎn)換率2.3%3%2、HBeAg陰性患者聚乙二醇IFN2a治療48周，停藥后24周HBVDNA<2000u/L占43%；停藥后24周時(shí)HBsAg消失率3%，停藥隨訪至3年增加為8.7%,5年增加至12%。HBeAg陽(yáng)性患者治療前的預(yù)測(cè)因素

(1)治療前ALT水平較高；(2)HBVDNA<2108IU／ml(3)HBV基因A型或B型；(4)基線HBsAg水平低；（5）肝組織炎癥壞死較重，G2以上；干擾素治療中的預(yù)測(cè)因素1、HBeAg陽(yáng)性患者接受PegIFNα者，24周HBsAg<1500IU/ml，繼續(xù)治療可獲得較高的HBeAg轉(zhuǎn)換率；若24周HBsAg>20000IU/ml，建議停止治療，改用NAs治療。2、HBeAg陰性患者12周HBsAg未下降且HBVDNA下降<2lg，建議停止治療，改用NAs治療。長(zhǎng)效干擾素在

HBeAg

血清學(xué)轉(zhuǎn)換，病毒抑制，生化應(yīng)答方面優(yōu)于普通干擾素。阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合治療。對(duì)于

HBsAg

陽(yáng)性或

HBV

DNA陽(yáng)性的急性、亞急性肝衰竭停藥后24周時(shí)HBsAg消失率3%，停藥隨訪至3年增加為8.1、治療基線指標(biāo)監(jiān)測(cè)：定期檢測(cè)肝臟生化指標(biāo)、HBV–M、根據(jù)病情需要監(jiān)測(cè)腎功能、CK、血磷、乳酸等；替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。對(duì)

HCV

RNA

和

HBV

DNA

均可檢出，

PegIFN

治療下

HBV

DNA

下降不理想時(shí)，建議加用

ETV或

TDF

治療；建議盡早抗病毒治療。阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合治療。謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類(lèi)藥物不適于肝功能失代償者。(2)HBVDNA<2108IU／ml核苷(酸)類(lèi)似物初始治療患者耐藥發(fā)生率抗病毒治療的一般適應(yīng)證IFNα有導(dǎo)致肝衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償期肝硬化患者，對(duì)于代償期肝硬化患者也應(yīng)慎用拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBVDNA開(kāi)始升高時(shí)就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。精神病史(如嚴(yán)重抑郁癥)新版指南推薦這兩種方法均為一線治療策略HBeAg

陰性患者除

HBVDNA

檢測(cè)不到外，還要求

HBsAg

消失，再鞏固治療

1年半（經(jīng)過(guò)至少

3

次復(fù)查，每次間隔

6

個(gè)月）仍保持不變時(shí)，可考慮停藥對(duì)于已經(jīng)開(kāi)始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療干擾素治療的禁忌證絕對(duì)禁忌證相對(duì)禁忌證妊娠精神病史(如嚴(yán)重抑郁癥)未能控制的癲癇未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化心衰COPD伴有嚴(yán)重感染視網(wǎng)膜疾病甲狀腺疾病既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的高血壓中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0109/L血小板計(jì)數(shù)<50109/L拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定替諾福韋核苷（酸）類(lèi)似物治療CHB的主要抗病毒藥物比較恩替卡韋替比夫定拉米夫定阿德福韋PegIFN病毒抑制

┼┼┼

┼┼┼

┼┼

┼

┼ALT復(fù)常

┼┼┼

┼┼┼

┼┼

┼

┼

耐藥率

低

高+

極高+

中+

無(wú)

副作用

輕微輕微輕微

腎毒性

┼┼┼NAs治療療程HBeAg

陽(yáng)性患者

NAs

治療總療程建議

4

年以上

HBeAg

陰性患者除

HBVDNA

檢測(cè)不到外，還要求

HBsAg

消失，再鞏固治療

1年半（經(jīng)過(guò)至少

3

次復(fù)查，每次間隔

6

個(gè)月）仍保持不變時(shí)，可考慮停藥肝硬化患者對(duì)于病情已經(jīng)進(jìn)展至肝硬化的患者，需要長(zhǎng)期抗病毒治療。對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯。IFNα有導(dǎo)致肝衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償期肝硬化患者，對(duì)于代償期肝硬化患者也應(yīng)慎用一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證1謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類(lèi)藥物2治療中密切監(jiān)測(cè)3盡量避免單藥序貫治療5核苷（酸）類(lèi)似物治療的基本原則)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證1對(duì)于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者，特別是當(dāng)這些患者＜30歲時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷（酸）類(lèi)似物治療。注意:無(wú)適應(yīng)證不輕易開(kāi)始抗病毒治療,但不能漏掉該抗病毒的治療的病人!!!謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類(lèi)藥物2無(wú)論是

HBeAg

陽(yáng)性還是陰性患者，均優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯核苷(酸)類(lèi)似物初始治療患者耐藥發(fā)生率抗病毒耐藥的表現(xiàn)時(shí)間HBVDNA(log10

拷貝/毫升)ALT(IU/L)基因型耐藥病毒學(xué)突破病毒學(xué)反彈2468ULN生化學(xué)突破肝炎復(fù)燃治療中密切監(jiān)測(cè)31、治療基線指標(biāo)監(jiān)測(cè)：定期檢測(cè)肝臟生化指標(biāo)、HBV–M、根據(jù)病情需要監(jiān)測(cè)腎功能、CK、血磷、乳酸等；無(wú)創(chuàng)肝纖維化監(jiān)測(cè)等2、密切監(jiān)測(cè)治療依從性3、不良反應(yīng)的處理：如腎功能（主要見(jiàn)于ADV治療）、低磷性骨?。ˋDV和TDF）、橫紋肌溶解（主要見(jiàn)于LTD）、乳酸酸中毒等4、耐藥監(jiān)測(cè)一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4

拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBVDNA開(kāi)始升高時(shí)就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合治療。核苷（酸）類(lèi)似物發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類(lèi)聯(lián)合治療，但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)榭蓪?dǎo)致外周神經(jīng)肌肉疾病。(4)基線HBsAg水平低；一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療2、密切監(jiān)測(cè)治療依從性（1）肝組織學(xué)炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2；對(duì)于已經(jīng)開(kāi)始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療聚乙二醇干擾素2b阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合治療。(2)HBVDNA<2108IU／ml2、密切監(jiān)測(cè)治療依從性2015年中國(guó)慢乙肝防治指南（5）肝組織炎癥壞死較重，G2以上；對(duì)于

HBsAg

陽(yáng)性或

HBV

DNA陽(yáng)性的急性、亞急性肝衰竭長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異(1)治療前ALT水平較高；長(zhǎng)效干擾素在

HBeAg

血清學(xué)轉(zhuǎn)換，病毒抑制，生化應(yīng)答方面優(yōu)于普通干擾素。替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。7%,5年增加至12%。出生后12小時(shí)內(nèi)加HBIG和乙肝疫苗后，可接受HBsAg母親的哺乳對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯。耐藥藥物

中國(guó)指南拉米夫定加用ADV；換用TDF替比夫定加用ADV；換用TDF恩替卡韋加用ADV；換用TDF阿德福韋酯多藥耐藥突變之前未用LAM之前用過(guò)LAM/LTD換用ETV或TDF換用TDF；或ETV+ADVETV+LTD,或ETV+ADV核苷類(lèi)似物耐藥挽救治療的建議盡量避免單藥序貫治療5有臨床研究顯示，因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊?lèi)似物發(fā)生耐藥而先后改用其它核苷（酸）類(lèi)藥物治療，可篩選出對(duì)多種核苷（酸）類(lèi)耐藥的變異株。聚乙二醇干擾素2b新版指南推薦這兩種方法均為一線治療策略嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證理想的終點(diǎn)HBeAg陽(yáng)性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg

陽(yáng)性患者

NAs

治療總療程建議

4

年以上理想的終點(diǎn)HBeAg陽(yáng)性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBVDNA開(kāi)始升高時(shí)就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。(4)基線HBsAg水平低；聚乙二醇干擾素-2a不適于肝功能失代償者。不適于肝功能失代償者。對(duì)于

HBsAg

陽(yáng)性或

HBV

DNA陽(yáng)性的急性、亞急性肝衰竭（1）肝組織學(xué)炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2；干擾素治療中的預(yù)測(cè)因素(2)HBVDNA<2108IU／ml2、HBeAg陰性患者12周HBsAg未下降且HBVDNA下降<2lg，建議停止治療，改用NAs治療。新版指南推薦這兩種方法均為一線治療策略一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療血小板計(jì)數(shù)<50109/L如用干擾素治療，ALT應(yīng)10×ULN，總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合治療。特殊人群抗病毒治療1.

對(duì)應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者根據(jù)引起

HBV

再激活可能性大小，將免疫抑制藥物分為高、中、低風(fēng)險(xiǎn)三類(lèi)，結(jié)

HBsAg、抗

HBc

狀態(tài)進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療的推薦，不再推薦拉米夫定等高耐藥藥物，而直接建議選用強(qiáng)效低耐藥的

ETV

或

TDF

治療。2.HBV

合并

HCV對(duì)

HCV

RNA

和

HBV

DNA

均可檢出，

PegIFN

治療下

HBV

DNA

下降不理想時(shí)，建議加用

ETV或

TDF

治療；或換用抗

HCV

直接作用抗病毒藥物并加用

ETV或

TDF

治療(4)基線HBsAg水平低；對(duì)于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者，特別是當(dāng)這些患者＜30歲時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷（酸）類(lèi)似物治療。(4)基線HBsAg水平低；無(wú)論是

HBeAg

陽(yáng)性還是陰性患者，均優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或PeglFN。對(duì)應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者核苷（酸）類(lèi)似物發(fā)生