鈣通道阻滯劑的作用機(jī)制

鈣通道阻滯劑得作用機(jī)制鈣通道阻滯劑(CalciumChannelBlockers)能與膜上得鈣通道蛋口結(jié)合，阻止鈣離子內(nèi)流進(jìn)入細(xì)胞，降低胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度，抑制鈣離子所調(diào)解得細(xì)胞功能，故也叫鈣拮抗齊劑(CalciumAntagonists)o鈣通道按類型分為電壓依懶性鈣通道，受體調(diào)控性鈣通道。其中電壓依懶性鈣通道乂分為不同得亞型，包括L、T、N、P、Q、R等不同得類型。在心血管系統(tǒng)主要有L型與T型，臨床常用鈣拮抗劑主要作用于L型。CCB種類很多，主要選擇性地作用于L-型鈣離子通道(L-typecalciumchannels,LTCC),結(jié)合部位在口1亞單位，并根據(jù)其具體結(jié)合點(diǎn)，乂分為三個(gè)亞類:二氫毗唳類、地爾硫卓類與苯烷胺類。鈣通道得分子結(jié)構(gòu)：以L-型鈣通道為例，它由a】、a?、隊(duì)丫、6五個(gè)亞單位組成,其中5亞單位為功能亞單位，它能單獨(dú)發(fā)揮鈣通道得作用。m亞單位上有四個(gè)重復(fù)得結(jié)構(gòu)域(domain),每域含6個(gè)跨膜片段，分別稱S1、S2、S3、S4、S5、S6,都就是疏水性得,S4含56個(gè)帶正電荷得精氨酸，對(duì)膜電位得變化極為敬感，就是鈣通道得電壓墩感區(qū)。S5S6之間有一較長(zhǎng)得小祥陷入膜內(nèi)形成小孔供Ca2+通透,其鄰近部位常就是鈣拮抗藥得結(jié)合位點(diǎn)。鈣通道務(wù)亞單位的分子結(jié)構(gòu)和鈣通道阻滯劑的結(jié)合位點(diǎn)■地爾硫卓類(BTZ)結(jié)合位點(diǎn)匚二軸物(DHP)舲位點(diǎn)■苯烷胺類藥物(PAA)結(jié)合位點(diǎn)對(duì)鈣通道得作用方式：（一）作用于鈣通道得狀態(tài)鈣通道有三種狀態(tài):靜息態(tài)、開(kāi)放態(tài)、失活態(tài)。鈣拮抗藥分別作用于不同得功能狀態(tài)而發(fā)揮作用，如維拉帕米作用于開(kāi)放態(tài)，地爾硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平則主要作用于靜息態(tài)。鈣通道三種狀態(tài)二激活態(tài)、失活態(tài).靜止態(tài)活口■I：失丟門靈沾態(tài)（A=l?1=0）班蝕性的卸如sxm誰(shuí)系統(tǒng)（二） 頻率依賴性通道開(kāi)放得頻率與藥物得阻滯強(qiáng)度呈正相關(guān)，即開(kāi)放得頻率越快，藥物作用越強(qiáng)。但藥物對(duì)頻率得依賴性有不同，維拉帕米與地爾硫卓明顯，而硝苯地平則無(wú)。（三） 受體間得相互影響二氫毗唳類或地爾硫卓類受體被藥物占領(lǐng)后均會(huì)提高對(duì)方受體對(duì)藥物得親與力;而維拉帕米受體被占領(lǐng)后則減弱另二類受體對(duì)藥物得親與力。反之亦然。鈣拮抗藥得作用：（-）對(duì)心肌得作用（三減效應(yīng)）1、 負(fù)性肌力作用：可明顯降低心肌收縮性，即興奮-收縮脫偶聯(lián)作用;乂可擴(kuò)張血管，使心臟后負(fù)荷降低，從而明顯降低心肌作功得耗氧量。2、 負(fù)性頻率與負(fù)性傳導(dǎo)作用可明顯降低竇房結(jié)及房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞得0相上升速率、動(dòng)作電位振幅與4相緩慢除極，因而可降低竇房結(jié)得自律性，減慢心率，同時(shí)減慢房室結(jié)得傳導(dǎo)速度，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，從而消除折返激動(dòng)，故用于治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。但在整體動(dòng)物中常被反射性交感神經(jīng)興奮得作用部分抵消,尤其就是硝苯地平。3、對(duì)缺血心肌得保護(hù)作用心肌缺血時(shí)，其能量代謝發(fā)生障礙，使心肌細(xì)胞各項(xiàng)功能減退，乂山于鈉泵、鈣泵抑制及鈣得被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，而使細(xì)胞內(nèi)鈣蓄積形成鈣超負(fù)荷，最終引起細(xì)胞凋亡。鈣拮抗藥可減少胞內(nèi)得鈣量從而避免細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生保護(hù)心肌作用。鈣拮抗藥有劑量依賴性地抗氧化作用。此作用與它們直接對(duì)脂質(zhì)雙層細(xì)胞膜得親與力及調(diào)節(jié)膜熱力學(xué)特性得能力有關(guān)。（二） 對(duì)血管得作用血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)得鈣主要來(lái)自胞外鈣經(jīng)鈣通道得內(nèi)流，引起收縮。鈣拮抗藥通過(guò)阻鈣內(nèi)流而明顯舒張動(dòng)脈，降低血壓。對(duì)冠狀動(dòng)脈較為敬感，能舒張大得輸送血管與小得阻力血管，解除冠脈痙攣、增加冠脈流量與側(cè)支循環(huán)，使缺血區(qū)血流量增加。也能擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，改善腦組織得缺血缺氧現(xiàn)象。（三） 對(duì)其它平滑肌得作用鈣拮抗藥可明顯松弛支氣管，還能減少組織胺釋放與LTD4得合成，減少支氣管粘液得分泌，故可防治哮喘。較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌。（四） 改善組織血流得作用1、 抑制血小板聚集鈣拮抗藥可影響血小板第一時(shí)相得可逆性聚集與第二時(shí)相得不可逆性聚集而抑制血小板得聚集。2、 增加紅細(xì)胞得變形能力，降低血液粘滯度正常時(shí)紅細(xì)胞有良好得變形能力，能縮短其直徑而順利通過(guò)毛細(xì)血管,保持正常血液粘滯度。當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)鈣含量增多時(shí)，其變形能力降低,血液粘滯度增高易引起組織血流障礙。鈣拮抗藥降低紅細(xì)胞得鈣含量，改善血液流變學(xué)，降低循環(huán)阻力，并能改善組織血液供應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用可阻止冠脈損傷得發(fā)展。（五） 其它作用1、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用長(zhǎng)效得鈣拮抗藥有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，其作用機(jī)制:①通過(guò)阻滯外鈣內(nèi)流減少內(nèi)鈣超負(fù)荷而發(fā)揮作用。②抑制血管平滑肌細(xì)胞得原癌基因（c-fos）異常表達(dá);還能抑制HMG-CoA（3-羥基-3-中基戊二酰輔酶A）還原酶基因得表達(dá);增強(qiáng)生長(zhǎng)因子依賴性低密度脂蛋白（LDL）受體基因得轉(zhuǎn)錄等;從而降低膽固醇。2、抑制多種內(nèi)分泌腺得作用較大劑量得鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能，如抑制催產(chǎn)素、加任素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促中狀腺激素及胰島素、醛固酮得分泌。還能抑制去中腎上腺素得釋放。下面就是兒種典型藥物得作用特點(diǎn)常用鈣拮抗藥主要作用部位、特點(diǎn)、臨床應(yīng)用常用藥作用部位作用特點(diǎn)臨床應(yīng)用硝?農(nóng)地平外周血管（包對(duì)心腫無(wú)明顯同鄉(xiāng)響，降壓作用強(qiáng)而迅速，但不穩(wěn)迄?？蒯寗┫鄬?duì)較好。高血斥、心絞痛、急性左心我、雷諾病（括冠脈）艮地平夕卜周血管（尤具足用脈）作用慢而穩(wěn)也維持時(shí)間長(zhǎng)（q.d）,腳曲脫/lX高血壓.心絞痛、慢尼1『地平外周血悖與硝苯地平類似，但更強(qiáng)而持久。奇血壓尼!芝地平腦血管脂溶性高，可迅速通過(guò)血腦屏障，改善腦循壞，保護(hù)腦細(xì)胞。躺血管疾病（蛛網(wǎng)庶下腔出血，腦缺血等；尼-F地平外周、冠脈或腦血管強(qiáng)度較硝苯地平強(qiáng)，社脈和腦血管選擇性強(qiáng)，緩釋劑維持時(shí)間長(zhǎng)。心絞痛、高血壓、腦ifii借痙攣、腦缺血維拉帕米及地爾硫卓心肚抑制心臟慢反應(yīng)細(xì)胞的自律性.傳丁性和興命性強(qiáng)，擴(kuò)血聳作用梢弱。室上性心律失常、心絞癇、輕中度高血爪、吧厚性心肌病等桂利嗪和匍桂利嗪腦血管脂溶性高，易通過(guò)血腦屏障，只選擇性陰滯病理性過(guò)多的Ca?卜（