藥品質量管理培訓教材

藥品質量管理培訓教材第一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一藥品不良事件第二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一問題思考？2006年，我國相繼發(fā)生了“齊二藥”、“欣弗”、“魚腥草”、“廣東佰易”等不良事件，嚴重損害了公眾的生命安全，在社會上引起強烈反響。從“齊二藥”事件到“欣弗”事件，公眾、媒體都發(fā)出了這樣的疑問，為什么通過了GMP認證的藥品生產企業(yè)，生產的藥品仍然會出問題？是企業(yè)管理的問題？還是藥品監(jiān)管的問題？我們應該從中吸取什么什么教訓？國家食品藥品監(jiān)督管理局局長邵明立承認：“藥害事件暴露出藥品研制、生產、流通和使用環(huán)節(jié)存在的突出問題，反映了當前藥品市場秩序的混亂局面，也暴露出藥品監(jiān)管工作存在的漏洞?！钡谌摚菜氖?，編輯于2023年，星期一齊二藥—一個國營老藥廠的悲劇齊齊哈爾第二制藥公司是一家擁有300多名職工的正規(guī)藥廠，其前身是一家國有企業(yè)，2005年改制為民營藥廠作為黑龍江省西部地區(qū)最大的水針劑生產廠2002年通過了藥品GMP認證轉制之后，齊二藥進入了一個“多事之秋”，大批老工人“回家”，新進廠的人不培訓就上崗，管理人員用誰不用誰老板一個人說了算，化驗室11名職工無一人會進行紅外圖譜分析操作。為了節(jié)省成本，工廠大量解聘正式工人，而用工資水平低的臨時工來替代。結局：5種假藥現身市場，11名病人被奪去生命，《藥品生產許可證》被吊銷，企業(yè)被關閉，職工失業(yè)。第四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一1：1920倍的慘痛代價“齊二藥”事件由輔料引起，用工業(yè)原料二甘醇替代藥用輔料丙二醇生產“亮菌甲素注射液”。工業(yè)二甘醇每噸6000元，藥用丙二醇每噸17000元，齊二藥購入一噸工業(yè)二甘醇節(jié)省資金1萬元。黑龍江省食品藥品監(jiān)管局對齊二藥處罰結果：沒收查封扣押的假藥；沒收其違法所得238萬元，并處貨值金額5倍罰款1682萬元，罰沒款合計1920萬元；吊銷其《藥品生產許可證》，撤銷其129個藥品批準文號，收回GMP認證證書。國務院對21名有關責任人員作出處理，其中移交司法機關處理10人，給予黨紀政紀處分11人。第五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一問題產生的原因亮菌甲素注射液，是齊齊哈爾第二制藥廠2006年3月才推出的一個新的品種，使用工業(yè)二甘醇代替丙二醇作為溶劑生產亮菌甲素注射液，二甘醇在體內氧化成草酸而引起腎臟損害。國家局調查結果表明：“齊二藥”生產和質量管理混亂，檢驗環(huán)節(jié)失控，檢驗人員將二甘醇判為丙二醇投料生產，造成假藥案件的發(fā)生。第六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一“欣弗”不“幸?！币粋€和“幸福”幾乎同音的詞匯，“欣弗”藥品通用名稱叫克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，由安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產，自2006年6月份以來，“安徽華源”共生產“欣弗”370萬瓶，流向全國26個省份。由于使用它造成的上百例嚴重不良反應，其中8人不幸死亡。8月3日衛(wèi)生部叫?！靶栏ァ?，安徽華源藥廠全面停產，近兩千多名員工停工回家。停產后，其母公司上海華源股份有限公司開盤后跌停，公司損失了1.967億元市值。第七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一問題產生的原因國家食品藥品監(jiān)督管理局調查結果：安徽華源生物藥業(yè)有限公司違反規(guī)定生產，是導致這起不良事件的主要原因。該公司2006年6月至7月生產的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準的工藝參數滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經中國藥品生物制品檢定所對相關樣品進行檢驗，結果表明，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。

第八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一魚腥草—引發(fā)中藥注射劑安全的思考2006年6月1日，由于中藥注射劑不良反應事件的一再發(fā)生，引發(fā)多名兒童死亡，國家食品藥品監(jiān)督管理局做出決定，暫停使用魚腥草類注射液的7個品種。中藥注射劑，這個傳統中藥沒有的劑型，發(fā)展陷入了低谷期?！棒~腥草事件”共涉及135家企業(yè)的262個批準文號，停產給企業(yè)造成20億元經濟損失。此后，肌注魚腥草注射液有條件恢復使用，但給藥途徑為靜脈滴注的含魚腥草注射劑仍在“被禁”之列。“魚腥草事件”不是質量問題，是典型的藥品不良反應，但其中暴露了中藥注射劑的安全隱患，生產工藝落后，成分復雜，質量不可控。

第九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一佰易違規(guī)生產—偶然中的必然廣東佰易藥業(yè)有限公司前身是廣東省血液制品所，有40年血液制品生產歷史，2006年11月通過國家局組織的GMP認證五年到期復查。今年年初，佰易藥業(yè)生產的藥品“靜注人免疫球蛋白”，導致部分患者檢驗出丙肝抗體呈陽性。國家局和衛(wèi)生部迅速采取行動，調查表明，佰易公司在生產“靜注人免疫球蛋白”過程中，非法購進血漿原料、不能提供有效完整的生產記錄和檢驗記錄、套用正常生產批號上市銷售；涉嫌藥品已銷往全國各地。涉案藥品市場流通量大于批生產記錄產量，即實際銷售量大于生產量。故意造假，套用正常產品的批號生產并上市銷售，妄圖逃避監(jiān)管，把非法產品合法化，把違法行為隱秘化。結局：收回“藥品GMP”證書，停止生產和銷售產品。

第十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一應該吸取的教訓企業(yè)法人不能只重視市場、效益，而忽視企業(yè)管理。要時刻繃緊“質量”這根弦，“齊二藥”和安徽華源藥業(yè)都是因藥品質量問題，造成多人死亡，企業(yè)為此付出了慘痛的代價。企業(yè)員工素質不高，責任心不強，也是導致藥品質量問題的主要原因。不能貪圖小利，而不顧企業(yè)發(fā)展的長遠利益。制度不能形同虛設，要有效地貫徹實施。“齊二藥”在原料采購、驗收、檢驗等環(huán)節(jié)沒有嚴格把關；安徽華源藥業(yè)違反規(guī)定生產，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，導致不合格產品出廠；廣東佰易由偶然事件暴漏出違規(guī)生產問題。實施GMP不能流于形式，要變成企業(yè)自覺的行為。第十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一實施GMP注意三句話：來源合法、生產規(guī)范、控制嚴格

--原料來源要合法，購入的原料藥要有藥品批準文號，決不能用化工原料代替化學原料藥，中藥飲片要從有《藥品生產許可證》企業(yè)購進，不能從中藥材市場購進中藥飲片，接觸藥品的包材要有藥包材注冊證；

--生產管理要規(guī)范，按GMP要求組織生產，養(yǎng)成良好的習慣，生產過程及時記錄，生產變更要進行驗證；

--質量控制要嚴格，對出廠的產品要按法定標準進行全項檢驗，合格后方可出廠放行。經驗教訓第十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一媒體報道的13個鉻超標產品名單序號藥品名稱生產企業(yè)產品批次1腦康泰膠囊青海格拉丹東藥業(yè)有限公司11082042愈傷靈膠囊青海格拉丹東藥業(yè)有限公司10082053盆炎凈膠囊長春海外制藥集團有限公司201102014蒼耳子鼻炎膠囊長春海外制藥集團有限公司201109035通便靈膠囊長春海外制藥集團有限公司201006016人工牛黃甲硝唑膠囊丹東市通遠藥業(yè)有限公司201112037抗病毒膠囊吉林省輝南天宇藥業(yè)股份有限公司0911028阿莫西林膠囊四川蜀中制藥股份有限公司1201019諾氟沙星膠囊四川蜀中制藥股份有限公司091101210羚羊感冒膠囊修正藥業(yè)集團股份有限公司10090111清熱通淋膠囊通化金馬藥業(yè)集團股份有限公司2011100712胃康靈膠囊通化盛和藥業(yè)股份有限公司11100313炎立消膠囊通化頤生藥業(yè)股份有限公司110601第十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一要求各省食品藥品監(jiān)管局立即組織對所有藥用明膠和藥用膠囊生產企業(yè)進行監(jiān)督檢查，重點檢查原料來源、供應商審計、入廠檢驗、出廠檢驗、產品銷售去向、有無使用工業(yè)明膠等問題；立即組織對所有膠囊劑藥品生產企業(yè)進行監(jiān)督檢查，重點檢查藥用膠囊來源、供應商審計、入廠檢驗等；對從空心膠囊涉案企業(yè)購買不合格藥用膠囊的藥品生產企業(yè)進行深入檢查，查清所有品種和批次，并立即采取查控措施；立即對轄區(qū)內藥用明膠生產企業(yè)生產的明膠、藥用空心膠囊生產企業(yè)生產的膠囊進行全面抽檢。膠囊劑藥品的市場抽驗工作，由國家局統一組織實施第十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一第一批檢驗主要針對媒體曝光的9家藥品生產企業(yè)，共抽驗33個品種42個批次，其中23個批次不合格。檢驗結果表明，長春海外制藥集團有限公司、青海格拉丹東藥業(yè)有限公司、丹東市通遠藥業(yè)有限公司、吉林省輝南天宇藥業(yè)股份有限公司、四川蜀中制藥有限公司、修正藥業(yè)集團股份有限公司、通化金馬藥業(yè)集團股份有限公司、通化盛和藥業(yè)股份有限公司、通化頤生藥業(yè)股份有限公司等企業(yè)有的批次產品使用的膠囊鉻含量超過國家藥典限量標準。上述企業(yè)未按藥品生產質量管理規(guī)范組織生產，使用了不符合國家藥典標準的膠囊，產品質量不合格。第十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一經查實，浙江省新昌縣卓康膠囊有限公司、浙江省新昌縣華星膠囊廠、浙江新大中山膠囊有限公司存在嚴重違法違規(guī)行為，國家食品藥品監(jiān)管局已責成浙江省食品藥品監(jiān)管局按照法定程序，吊銷上述企業(yè)的藥品生產許可證。鑒于紹興地區(qū)藥用空心膠囊生產混亂，產品危害涉及多個省份，對當地食品藥品監(jiān)管工作負有責任的人員做出處理。同時，對于涉嫌犯罪的相關人員，移送司法機關依法追究刑事責任。第十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一生產廠家藥品名稱批號檢測結果（ppm）長春海外制藥集團有限公司盆炎凈膠囊2011020131蒼耳子鼻炎膠囊2011090384吉林省輝南天宇藥業(yè)股份有限公司抗病毒膠囊09110221丹東市通遠藥業(yè)有限公司人工牛黃甲硝唑膠囊20120104332011120317201202025青海省格拉丹東藥業(yè)有限公司腦康泰膠囊110920648110820444愈傷靈膠囊110920188111120686100820554111020881四川蜀中制藥有限公司阿莫西林膠囊1111027通化金馬藥業(yè)集團股份有限公司斷血流膠囊201110014清熱通淋膠囊201109019020111005662011100730通化盛和藥業(yè)股份有限公司胃康靈膠囊11070146通化頤生藥業(yè)股份有限公司降糖寧膠囊10120117炎立消膠囊110601149修正藥業(yè)集團股份有限公司芬布芬膠囊1009063酚咖麻敏膠囊11101041101144第十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一2012年04月22日發(fā)布經浙江省食品藥品監(jiān)管局調查，浙江創(chuàng)始膠囊有限公司、浙江林峰膠囊有限公司存在嚴重違法違規(guī)行為，國家食品藥品監(jiān)管局已責成浙江省食品藥品監(jiān)管局按照法定程序吊銷其藥品生產許可證，對于涉嫌刑事犯罪的相關責任人移送司法機關依法追究刑事責任。第十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一

理解GMP三大目標要素1、將人為的差錯控制在最低的限度⑴在管理方面（制度比人可靠）質量管理部門與生產管理部門獨立分設，相互監(jiān)督；制定各部門職責；各生產工序嚴格復核；標明狀態(tài)標志；規(guī)范記錄并保管好記錄；人員配備、培訓教育和人員管理。⑵在裝備方面各工作間要保持寬敞,消除妨礙生產的障礙;不同品種操作必須有一定的間距,嚴格分開.第十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一2、防止對藥品的污染和降低質量⑴在管理方面操作間清掃和設備清洗的標準制定與實施；對人員進行嚴格的衛(wèi)生教育；操作人員定期體檢；限制非生產人員進入工作間等。⑵在裝備方面防止粉塵的污染；操作間的結構及天花板、地面、墻壁等要求；對直接接觸藥品的設備、工具、容器等的材質要求；對潔凈區(qū)進行塵埃粒子、浮游菌、沉降菌的檢查，定期滅菌等。第二十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一3、保證高質量產品的質量管理體系⑴在管理方面質量管理部門獨立行使質量管理職責；計量器具的定期校驗；有計劃的合理的質量控制；批檔案的建立及保存；留樣觀察；收集藥品投訴信息，隨時完善生產管理和質量管理等。⑵在裝備方面采用先進設備及合理的工藝布局；為保證質量管理實施，配備必要的實驗、檢驗設備等。

第二十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一GMP基本控制要求第二十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一一、質量的概念第二十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一5S——

5S活動是在日本廣受推崇的現場管理方法，Sort清理，即清除不需要的物品；Straighten整頓，即合理布置留下的物品；Shine清潔，即經常打掃、保持干凈；Standardize規(guī)范，（也譯為標準化）即定期清理、作好維護，維持整理、整頓和清潔的成效；Sustain堅持，（也譯為自律）即堅持規(guī)章制度，養(yǎng)成良好的習慣。第二十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一質量管理體系的工作方法一、質量管理體系的基本工作方法——PDCA循環(huán)二、八項質量管理原則第二十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一一、質量管理體系的基本工作方法——PDCA循環(huán)（二）、方法內容

P（Plan）：計劃（1）分析現狀，（2）找出原因（3）抓住關鍵（4）擬定計劃D（Do）：執(zhí)行：（5）落實計劃C（Check）：檢查：（6）檢查對比A（Action）：處理（7）鞏固提高（8）再次循環(huán)第三節(jié)質量管理體系的工作方法第二十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一第三節(jié)質量管理體系的工作方法第二十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一第三節(jié)質量管理體系的工作方法第二十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一課堂練習問題：配液過程發(fā)現溶液PH值測定結果與理論誤差大的原因分析。第二十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一生產現場管理與過程控制【熟悉自己所要做的事】QA人員參與的過程控制第三十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一GMP的硬件、軟件與人的關系GMP行為現場廠房／設施／設備文件／記錄程序／標準意識能力培訓面談現場查看查閱=+第三十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一示例1:條款1701：潔凈室(區(qū))的溫度和相對濕度是否與藥品生產工藝要求相適應。行為：有關區(qū)域的環(huán)境控制標準（SOP）現場：現場的溫濕度計的使用、安裝記錄或文件：各區(qū)域溫濕度記錄情況貯存區(qū)域的溫度分布的驗證文件第三十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一示例2:條款6402：分發(fā)、使用的文件是否為批準的現行文本。已撤銷和過時的文件除留檔備查外，是否在工作現場出現。行為：有關文件管理程序（SMP）現場：有無失效文件文件各版本管理情況記錄或文件：文件受控發(fā)放記錄文件銷毀記錄文件變更記錄第三十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一現場檢查的方式詢問相關人員了解職責、GMP執(zhí)行情況現場查看生產現場（物料、標示等）物料存放衛(wèi)生清潔查閱文件和記錄相關程序規(guī)定及記錄填寫批記錄第三十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一藥品制造過程控制第三十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一討論：QA人員在過程控制中的作用所有工序一一檢查復核？

重點工序、重點操作選擇性檢查復核？質量體系維護與改進？第三十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一過程控制的目的：為了確保產品質量滿足質量標準要求，對生產過程中影響產品質量的各個因素進行控制。1、硬件：指廠房，設備；2、軟件：生產方式、管理辦法；3、人：是系統的操作者，起著決定性作用。第三十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一過程控制的基礎：工藝規(guī)程工藝流程及要求；各工序所需要的設備；工藝參數；生產環(huán)境要求；檢驗步驟及標準。所有工藝規(guī)范必須經過工藝驗證，合格后方可用于正式生產。第三十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一過程控制的職責生產部門：制定工藝規(guī)范，負責實施生產、過程檢驗及監(jiān)控。生產工藝部門：從技術角度對工藝規(guī)范進行審核。工程、維修部：負責按要求為生產提供適宜的環(huán)境，負責測量設備校驗及設備預防維修管理工作。QA：從質量保證角度對工藝規(guī)范進行審核并檢查其實施情況，參與偏差過程的處理，審核批生產記錄及相關記錄，負責各類生產文件的控制及批記錄存檔工作。QC：負責中間體、半成品及成品的檢驗工作。生產計劃：負責生產計劃的制定及批生產記錄的下發(fā)工作。第三十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一過程控制的時機與控制重點生產前：生產現場檢查。生產現場已按標準清潔程序進行了清潔，任何部位都不允許有與即將生產的產品無關的物料。生產環(huán)境檢查。生產環(huán)境（如：溫度、濕度、潔凈度等）應符合生產工藝要求。生產