解熱鎮(zhèn)痛藥和中樞

解熱鎮(zhèn)痛藥和中樞第一頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一疼痛作用于身體的傷害性刺激,在腦內(nèi)的反映保護(hù)性警覺機(jī)能許多疾病的常見癥狀劇烈疼痛使病人感覺痛苦危及生命血壓降低，呼吸衰竭，甚至導(dǎo)致休克

第二頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一引言：解熱鎮(zhèn)痛藥是一類使用較廣的常見病、多發(fā)病用藥。它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型雖不相同，但都具有類似的藥理作用，除苯胺類外都具有消炎、抗風(fēng)濕作用，這類藥物的鎮(zhèn)痛作用一般認(rèn)為是在外周神經(jīng)。第五章解熱鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛藥第三頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一不影響意識(shí)不干擾神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)不影響觸覺及聽覺等對銳痛作用強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥是一類對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物。副反應(yīng)較嚴(yán)重：成癮性、耐受性及呼吸抑制，故又稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥，臨床控制使用“連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖的藥品”

聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥物毒品（嗎啡、可卡因、大麻…）第四頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一

珍愛生命，拒絕毒品毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺用藥后極短時(shí)間，可產(chǎn)生“毒癮”大劑量使用則可刺激脊髓造成驚厥整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)抑制呼吸衰竭而死亡第五頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一第五章解熱鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛藥第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥非甾體抗炎藥第二節(jié)鎮(zhèn)痛藥嗎啡及其衍生物合成鎮(zhèn)痛藥第六頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥能使發(fā)熱病人的體溫恢復(fù)正常，但對正常人的體溫沒有影響，這類藥物還具有中等程度的鎮(zhèn)痛作用，但其強(qiáng)度不及嗎啡及合成代用品。

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，絕大多數(shù)還兼有抗炎抗風(fēng)濕作用的藥物。消炎鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕作用顯著的藥物列為非甾體抗炎藥（non-steroidalandanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）甾體類抗炎藥:糖皮質(zhì)激素第七頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一發(fā)熱病理：

內(nèi)生熱原性刺激物(病原體及其毒素/異性蛋白等)在下丘腦引起前列腺素PGs合成釋放增加，PGs作為發(fā)熱介質(zhì)使體溫調(diào)定點(diǎn)升高，引起發(fā)熱。發(fā)熱是人體的保護(hù)反應(yīng)，故是許多疾病常見癥狀之一，可以這樣說，發(fā)熱是人體健康狀況的一盞：“警燈”第八頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一疼痛病理：游離神經(jīng)末梢一般認(rèn)為是痛覺感受器，它是一種化學(xué)感受器，一些內(nèi)源或外源性化學(xué)物質(zhì)如組胺、5-羥色胺、緩激肽、前列腺素、鉀離子、酸性或堿性物質(zhì)等涂布于神經(jīng)末梢即可引起疼痛反應(yīng)。在組織受傷、局部發(fā)炎或過敏反應(yīng)時(shí)，組織細(xì)胞內(nèi)可生成并釋放上述物質(zhì)并產(chǎn)生痛覺。第九頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用（—）組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PGs合成增加炎癥病灶擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加致痛擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加、增加白細(xì)胞趨化、痛覺增敏炎癥（紅、腫、熱、痛）第十頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一一、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用機(jī)制非甾體消炎藥細(xì)胞膜磷脂磷酸脂酶A2

花生四烯酸(AA)

環(huán)氧合酶甾體抗炎藥解熱、鎮(zhèn)痛藥環(huán)內(nèi)過氧化物(PGG2)COX第十一頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一前列腺素(PGs)降解致熱、致痛、致炎前列腺素（PGs）+氧自由基異構(gòu)酶溫感↓，冷感↑，產(chǎn)溫↑，散熱↓對緩激肽、組胺等敏感↑第十二頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一1．解熱作用內(nèi)生致熱原在下丘腦引起PGs合成釋放增加，PGs作為發(fā)熱介質(zhì)使體溫調(diào)定點(diǎn)升高，引起發(fā)熱。非甾體抗炎藥抑制下丘腦COX，阻斷PGs的合成，使體溫調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)正常。只能使發(fā)熱者體溫下降，但不能降至正常體溫以下,另外對正常體溫沒有影響。解熱鎮(zhèn)痛藥藥理作用第十三頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一2．鎮(zhèn)痛作用組織損傷或炎癥等引起致痛物質(zhì)（緩激肽、組胺、5-HT、PGs等）釋放增加，直接刺激痛覺感受器引起疼痛。PGs增敏痛覺，加重疼痛。非甾體抗炎藥主要作用外周病變部位，抑制炎癥時(shí)PGs的合成，減輕PGs的致痛作用及痛覺增敏作用。第十四頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一3．抗炎作用PGs既是致痛物質(zhì)，又是致炎物質(zhì)，非甾體類抗炎藥“NSAIDS”通過抑制PGs合成達(dá)到抗炎作用。各藥的作用差異明顯，苯胺類藥物抗炎作用極弱。臨床常用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性骨關(guān)節(jié)的對癥治療，明顯緩解炎癥反應(yīng)，不能根除病因。第十五頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一※解熱鎮(zhèn)痛藥藥用機(jī)制選擇性抑制了中樞花生四烯酸環(huán)氧酶的活性，阻斷或減少前列腺素在丘腦下部的合成及抑制受損傷或發(fā)炎組織細(xì)胞前列腺素合成，降低由緩激肽一類物質(zhì)引起的痛覺敏感性第十六頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一※非甾體消炎藥的藥用機(jī)理主要針對膠原組織引發(fā)的感染，作用機(jī)理為選擇性抑制花生四烯酸環(huán)氧酶來達(dá)到消炎抗風(fēng)濕作用※鎮(zhèn)痛藥的藥用機(jī)理作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性抑制痛覺第十七頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一2004年12月美國食品和藥物管理局發(fā)表了一份關(guān)于慎重使用鎮(zhèn)痛藥的建議，其中包括選擇性COX2抑制劑，因?yàn)橛凶C據(jù)表明這類藥物可誘發(fā)心血管事件。2004年9月，美國默沙東公司對外宣布將其治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的王牌藥物“萬絡(luò)”(羅非昔布）實(shí)施全球召回。第十八頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一二、解熱鎮(zhèn)痛藥分類：水楊酸類乙酰苯胺類

吡唑酮類

第十九頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一1、水楊酸類（1）水楊酸第二十頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一1、解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，用于感冒發(fā)燒、肌肉痛等中度疼痛。2、抗炎抗風(fēng)濕作用較強(qiáng)，抗風(fēng)濕病的主要藥物，但用藥量已接近輕度中毒水平（每日口服3-5g），應(yīng)監(jiān)測血藥濃度。控制急性風(fēng)濕熱療效確切，是臨床首選藥之一。（2）※阿司匹林（乙酰水楊酸)

[藥理作用及臨床應(yīng)用]第二十一頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一3．抗血栓小劑量阿司匹林，不可逆性抑制血小板COX，減少血小板中血栓素A2(TXA2)合成而抑制血小板聚集。采用小劑量（75～150mg/d），預(yù)防血栓的形成，治療心肌梗死等疾病。大劑量可能抑制血管壁中前列環(huán)素生成，易促進(jìn)血小板聚集和血栓形成。第二十二頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一[不良反應(yīng)]胃腸道反應(yīng)上腹不適，惡心、嘔吐及厭食。大劑量長期服用，可致胃潰瘍或胃出血。口服誘發(fā)加重潰瘍發(fā)作。餐后服用，同服抗酸藥或選用阿司匹林腸溶片。第二十三頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一阿司匹林結(jié)構(gòu)改造

在水楊酸結(jié)構(gòu)中,羧酸基團(tuán)是產(chǎn)生抗炎作用的重要基團(tuán),也是引起胃腸道刺激的主要官能團(tuán),降低羧酸的酸性,將它們制成鹽的形式/酰胺形式/酯形式第二十四頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一賴氨匹林（冰速辛）

※阿司匹林鋁解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似，但胃腸道刺激小。

※（卡巴匹林鈣）阿司匹林鈣脲1.成鹽第二十五頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一※貝諾酯（撲炎痛）2.成酯第二十六頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一※可泰爾（阿司匹林愈創(chuàng)木酯）第二十七頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一乙水楊胺(止痛靈)

解熱鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林強(qiáng)3.成酰胺第二十八頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一（3）其它

氟苯栁二氟尼栁第二十九頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一水楊酸類構(gòu)效關(guān)系：酸性陰離子為活性必要結(jié)構(gòu)鄰位轉(zhuǎn)間、對位活性消失第三十頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一2、苯胺類（退熱冰）類退熱冰※非那西丁※第三十一頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一3、吡唑酮類5-吡唑酮3，5-吡唑二酮

第三十二頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一5-吡唑酮類安替比林毒性大,停用氨基比林※安乃近

腦清片：氨基比林+咖啡因安痛定：氨基比林+非那西丁+苯巴比妥※為增大水溶性,在氨基比林分子中加入亞甲基磺酸鈉第三十三頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一目前“重磅炸彈”級(jí)超級(jí)鎮(zhèn)痛藥：西樂葆（塞來可昔布）。COX-2抑制劑第三十四頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一三、解熱鎮(zhèn)痛藥的合成※阿司匹林第三十五頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一※撲熱息痛的合成[還原][重排]第三十六頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一※貝諾酯（撲炎痛）

＋第三十七頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一一、分類酸性藥物：鎮(zhèn)痛解熱/抗風(fēng)濕,適用范圍廣(1)3，5-吡唑烷二酮類

(3)鄰氨基苯甲酸類衍生物(4)芳基烷酸衍生物堿性藥物：鎮(zhèn)痛,適用范圍小炎痛喜康三、非甾體抗炎藥(2)吲哚乙酸類(5)其它類型第三十八頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一3，5-吡唑二酮

㈠3，5-吡唑烷二酮類第三十九頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一保泰松具有良好的消炎鎮(zhèn)痛作用，但其毒副作用較大。

第四十頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一羥基保泰松（羥布宗）

為保泰松的代謝產(chǎn)物，也具有消炎抗風(fēng)濕作用，且毒性較低，副作用小。第四十一頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一磺砒酮消炎抗風(fēng)濕作用比保泰松弱，但具有較強(qiáng)的排除尿酸作用，用于治療痛風(fēng)及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。γ-酮基保泰松既有消炎鎮(zhèn)痛作用，也具有較好的尿酸排泄作用。第四十二頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一烯醇式是3，5-吡唑烷二酮抗炎的必要結(jié)構(gòu)，即4位必須有一個(gè)H原子。

第四十三頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一（二）吲哚乙酸類1、藥物的發(fā)展5-羥色胺（5-HT）（炎癥致痛物質(zhì)之一）

吲哚美辛（消炎痛）阿西美辛第四十四頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一舒林酸（前體藥物）無活性代謝物（有活性）（長效消炎鎮(zhèn)痛藥）

順式有效第四十五頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一2、吲哚乙酸類構(gòu)效關(guān)系羧基是抗炎作用的必要結(jié)構(gòu)，酸性↑抗炎↑；3位羰基有α-H第四十六頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一（三）鄰氨基苯甲酸類(滅酸類）衍生物

甲芬那酸（甲滅酸）氯芬那酸（抗風(fēng)濕靈）：我國研制氟芬那酸（氟滅酸）甲氯芬那酸（氯滅酸）甲芬那酸、氯芬那酸解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用不優(yōu)于其他NSAIDs，且毒副作用明顯，因此不作首選藥。臨床主要用作類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎的二線藥物。第四十七頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一（四）芳基烷酸衍生物芳基乙酸類Ar=芳基或雜環(huán)芳基芳基丙酸類第四十八頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一1、藥物發(fā)展4-異丁基苯乙酸

※布洛芬

第四十九頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一萘普生雙氯芬酸（雙氯滅痛）P474表19-1芳基丙酸類抗炎藥第五十頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一※布洛芬（ibuprofen）較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，毒性低，故應(yīng)用十分普遍。主要用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎，神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、咽炎等。第五十一頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一乙酰氯Friedel-Crafts氯乙酸乙酯Darzen4-異丁基苯乙酮3-(4/-異丁基）-2,3-環(huán)氧丁酸乙酯2-(4/-異丁苯基）丙醛水解、脫羧重排第五十二頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一

吡羅昔康（炎痛喜康）：長效抗炎藥解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)。臨床用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。主要優(yōu)點(diǎn)是血漿t1/2長，可每日1次給藥。主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，低劑量時(shí)發(fā)生率為20%，其無活性前體安吡昔康應(yīng)用前景較好。（五）其它類第五十三頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一尼美舒利很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，抗過敏、抗血小板聚集和抑制金屬蛋白酶合成等作用。適用于“阿司匹林哮喘”者?？芍赂螕p傷，限制了其使用。芬布芬：是以前體藥物，具酮酸型結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)代謝生產(chǎn)聯(lián)苯乙酸而發(fā)揮藥效，后者也是環(huán)氧酶的抑制劑。長效消炎藥?？寡鬃饔媒橛谶胚崦佬梁桶⑺酒チ种g。副作用較小，尤其胃腸道反應(yīng)小。萘丁美酮：療效與萘普生相同而胃腸道副反應(yīng)小，是一長效藥物。替尼達(dá)普：是近年來新上市的非甾類抗炎藥，發(fā)展前景較好。酮咯酸：鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的800倍。抗炎活性高于萘普生。無中樞神經(jīng)系統(tǒng)和成癮的毒性作用?？纱鎲岱阮惵樽硇枣?zhèn)痛藥，可治療中度及劇烈疼痛。酮咯酸氨丁三醇(痛立克)。第五十四頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一抗痛風(fēng)藥痛風(fēng)是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂所引起的一種疾病，由于血中尿酸過多，尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)、結(jié)締組織及腎臟，引起粒細(xì)胞浸潤造成局部炎癥和疼痛。次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶痛風(fēng)與遺傳因素有關(guān)，也與日常飲食環(huán)境有關(guān)，如植物蛋白攝入不足，海產(chǎn)品，動(dòng)物蛋白攝入過多，啤酒過量等。第五十五頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一（一）抗痛風(fēng)發(fā)作藥：秋水仙堿、保泰松、吲哚美辛痛風(fēng)急性發(fā)作

（二）尿酸排泄劑：丙磺舒、黃吡酮、

Υ-酮基保泰松（三）尿酸合成阻斷劑：別嘌醇（痛風(fēng)寧）治本

主要藥物治標(biāo)，慢性痛風(fēng)第五十六頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一別嘌醇使尿酸生成及排泄都減少。臨床用于痛風(fēng)和痛風(fēng)性腎病。第五十七頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一丙磺舒丙磺舒抑制腎小管對尿酸的再吸收，增加尿酸排泄，可用于治療慢性痛風(fēng)。因無鎮(zhèn)痛及消炎作用，故不適用于急性痛風(fēng)。治療初期，加重痛風(fēng)，可多飲水并堿化尿液促進(jìn)尿酸排泄。第五十八頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一秋水仙堿抑制急性發(fā)作時(shí)的粒細(xì)胞浸潤，對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有選擇性消炎作用。對血中尿酸濃度及尿酸的排泄沒有影響，對慢性痛風(fēng)、一般性疼痛及其他類型關(guān)節(jié)炎無作用。第五十九頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)鎮(zhèn)痛藥一、作用機(jī)制二、分類㈠嗎啡及其衍生物㈡合成鎮(zhèn)痛藥三、阿片受體與阿片樣物質(zhì)四、構(gòu)效關(guān)系第六十頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一一、作用機(jī)理神經(jīng)中樞內(nèi)的阿片受體；阿片受體至少包括μ、κ、δ三種亞型；強(qiáng)度μ>κ>δ嗎啡為μ受體選擇性激動(dòng)劑；※阿片樣物質(zhì)定義：阿片生物堿類及其合成代用品等中樞作用鎮(zhèn)痛藥總稱為阿片類藥物第六十一頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一二、分類

㈠、嗎啡及其衍生物阿片含嗎啡9~17%可待因0.3~4%蒂巴因0.1~0.8%都屬于生物堿類第六十二頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一(-)左旋嗎啡第六十三頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一鎮(zhèn)痛活性與立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)：5個(gè)手性中心，C3上一個(gè)酚羥基、C6上一個(gè)仲醇基、C7-C8雙鍵