第十一章-激素2課件

第十一章激素

Hormones第一節(jié)前列腺素第二節(jié)肽類激素第三節(jié)甾體激素1激素的分類

含氮類激素１．肽類和蛋白激素２．胺類激素一般不能口服，但甲狀腺激素例外

類固醇激素

固醇類激素

脂肪酸衍生物－PG2前列腺素(簡稱PG)，根據(jù)分子中五元脂環(huán)上取代基(主要是羥基及氧)的不同將PG分為A、B、C、D、E、F等類型，用PGA、PGB、……PGF表示3第一節(jié)前列腺素Prostaglandins前列腺素的結(jié)構(gòu)、分類、合成、作用A、B、C、D、E、F、G、H；a，b；米索前列醇Misoprostol

——PGE1類似物4第二節(jié)肽類激素

PeptideHormones肽類激素的主要分泌器官是下丘腦及腦垂體，在胃腸道、腦組織、肺及心臟中也發(fā)現(xiàn)了一些內(nèi)源性肽類激素。肽類激素是由氨基酸通過肽鍵連接而成，可用臟器為原料提取或用全合成法制得。大分子量的蛋白質(zhì)激素目前只能依靠天然來源。多肽激素藥物在胃腸道中難以吸收，且會受到酶的作用而失活，一般不作口服用藥。水溶液中多肽激素穩(wěn)定性較差。5常見的肽類激素胰島素降鈣素絨促性素戈那瑞林縮宮素加壓素促皮質(zhì)素生長素67第三節(jié)甾體激素SteriodHormones8簡介甾體激素：是在研究哺乳動物內(nèi)分泌系統(tǒng)時發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性物質(zhì)，具有極重要的醫(yī)藥價值維持生命調(diào)節(jié)性功能機(jī)體發(fā)育免疫調(diào)節(jié)皮膚疾病治療生育控制療效明確9甾體激素性激素腎上腺皮質(zhì)激素雌性激素雄性激素孕激素雄性激素蛋白同化激素糖代謝皮質(zhì)激素鹽代謝皮質(zhì)激素雌甾烷甾體激素分類雄甾烷孕甾烷10雌甾烷雄甾烷孕甾烷

13-CH310-CH310-CH3

13-CH313-CH3

17-C2H5

1819181819202111主要內(nèi)容 一、甾體雌激素二、非甾體雌激素及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑三、雄性激素和蛋白同化激素四、孕激素五、甾體避孕藥六、抗孕激素七、腎上腺皮質(zhì)激素12一、甾體雌激素Steroidalestrogen雌二醇Estradiol雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇13Estradiol的結(jié)構(gòu)改造酯化：戊酸雌二醇苯甲酸雌二醇14類似化合物炔雌醇炔雌醚尼爾雌醇15結(jié)合雌激素16二、非甾體雌激素及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑

非甾體雌激素主要是二苯乙烯類化合物。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑主要是三苯乙烯類化合物。

17己烯雌酚Diethylstilbestrol(E)-4,4’-(1,2-二乙基-1,2-亞乙烯）雙苯酚結(jié)構(gòu)與性質(zhì)藥物合成18安息香縮合還原乙基化（鹵代烴）格氏反應(yīng)脫水合成CH3OCHONaCNOCHCOHCH3OCH3OZnOCCH3OCH3OHCHOCCH3OCH3OCHC2H5C2H5MgBrCCH3OCH3OCHC2H5C2H5OHH2O19醚水解20枸椽酸他莫昔芬TamoxifenCitrate(Z)-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]乙胺枸椽酸鹽2122三、雄性激素和蛋白同化激素MaleHormonesandAnabolicHormones維持和發(fā)育:

第一性征(生殖如輸精管、精囊、陰莖和精子的形成等)和第二性征(副性征或體征如毛發(fā)、聲音等)。雄性激素具備蛋白質(zhì)同化作用，即促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解代謝，使得雄性變得肌肉發(fā)達(dá)，骨骼粗壯。23簡介內(nèi)源性雄激素由膽固醇作起始原料，在睪丸和腎上腺皮質(zhì)內(nèi)合成。發(fā)現(xiàn)睪丸提取物，服用后精力充沛，工作效率提高1935年從公牛睪丸中分離得到睪酮，1000kg公牛睪丸只能得到270mg睪酮24蛋白同化激素的主要副作用雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用——雄性活性的結(jié)構(gòu)專一性很強(qiáng)——對Testosterone的結(jié)構(gòu)稍加變動，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加如19去甲基A環(huán)取代A環(huán)駢環(huán)等修飾——未能得到無雄性活性的藥物25

化合物名稱MAM/A劑量，mg丙酸睪丸素11120～100/周氯司替勃0.850.18.550/天雄諾龍2.51.531.650/天屈他雄酮20.54100/月苯丙酸諾龍*1.50.151010~25/天甲基睪丸素11110～20/天美雄酮2.140.573.75/天羥甲烯龍*4.090.3910.55～10/天司坦唑醇*300.251204～6/天乙雌烯醇*30.2152～16/天常見的雄性激素

及蛋白同化激素

A＝雄性活性，M＝蛋白同化活性，*為蛋白同化激素26常見的雄性激素及蛋白同化激素27丙酸睪酮

TestosteronePropionate17-羥基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯17β-Hydroxyandrost-4-en-3-onpropionate作為雄性激素替補(bǔ)治療藥物。28理化性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶性粉末，在氯仿中易溶，乙醇中溶解，植物油中略溶，在水中不溶mp．118-123℃，具有紫外吸收29理化性質(zhì)分子中不存在易變基團(tuán)性質(zhì)相對較穩(wěn)定–遇熱、光均不易分解–長期密閉存放亦不易分解30酯化不易代謝，穩(wěn)定性提高；長效31結(jié)構(gòu)改造其結(jié)構(gòu)改造主要集中于三方面:

增強(qiáng)蛋白同化作用、增強(qiáng)雄性作用、強(qiáng)力口服避孕藥。雄酮的修飾：長效與使用方便戊酸酯和十一烯酸酯17-甲基，可口服，主要副作用－肝毒性32A.增強(qiáng)雄性作用17β-OH成醚或酯(如丙酸睪酮（testosteronepropionate）或引入17α-Me(如甲基睪酮)主要用于雄激素缺乏癥，乳腺增生，乳腺癌，但致男性化。33B.同化激素促進(jìn)肌肉生長，彈力增加，用于久病體弱者。引入4,9α-X或去19-Me如苯丙酸諾龍；34A環(huán)1-2位引入雙鍵，C2含氧基團(tuán)如羥甲烯龍(Oxymetholone)或引入駢環(huán)如司坦唑醇(Stanozolol)。35C.孕激素樣作用乙炔基睪丸素(Ethisterone,P367),又叫妊娠素，炔孕酮。注射給藥活性為黃體酮的1/3，口服為其15倍。17α引入乙炔基，雄激素的活性減弱，而顯出雌激素活性。36睪酮及甲睪酮的合成37生物轉(zhuǎn)化5-還原酶17-脫氫酶二氫睪酮雄烯二酮雄甾二酮體內(nèi)活性形式38睪酮生物轉(zhuǎn)化二氫睪酮是睪酮在體內(nèi)的活性形式，Δ4-雄烯二酮活性很小，是睪酮在體內(nèi)的貯存形式。活性比是二氫睪酮∶睪酮∶Δ4-雄烯二酮＝150∶

100∶

10。

39雄激素生物合成抑制劑睪丸素二氫睪酮DHT5α-還原酶雄激素生物合成抑制劑40鑒于5α-還原酶可使Testosterone轉(zhuǎn)變?yōu)樯砘钚愿鼜?qiáng)的雙氫睪酮，后者能促使前列腺增生，引起良性前列腺增生和前列腺癌，以及雄激素源性脫發(fā)、痤瘡等疾病。

41非那雄胺第一個用于治療良性前列腺增生的5α-還原酶抑制劑。小劑量（1mg/d）能促進(jìn)頭發(fā)生長，臨床上用于治療雄激素源性脫發(fā)。

42雄激素受體拮抗劑

氟他胺本身無激素樣活性，但能競爭性地拮抗人前列腺中的雄性激素受體對雙氫睪酮的利用，導(dǎo)致前列腺組織中雄激素依賴性的DNA和蛋白質(zhì)的生物合成受阻，前列腺癌細(xì)胞的消亡。臨床上常與其他藥物聯(lián)合用于治療前列腺癌。

尼魯米特4344其它甾體激素四、孕激素Progestins五、甾體避孕藥SterodialContraceptive六、抗孕激素Antiprogestationalsteroids七、腎上腺皮質(zhì)激素Adrenocorticosteroid45四、孕激素Progestins天然來源的孕激素–Progesterone及17α-Progesterone孕激素與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征目前孕激素主要與雌激素配伍用作口服避孕藥，–也用在雌激素替補(bǔ)治療中，減少副作用46簡介孕酮、黃體酮破裂的卵泡中的組織形成黃體，它具有準(zhǔn)備和維持妊娠的作用，活性體即為黃體酮天然的避孕藥物47代謝與結(jié)構(gòu)修飾代謝快，經(jīng)常注射，使用不便酯化17a-OH黃體酮酯化長效孕激素6位羥基化，16，17位氧化或3，20位還原成二醇6位甲基衍生物48黃體酮Progesterone孕甾-4-烯-3，20-酮Pregn-4-ene-3，20-diole49結(jié)構(gòu)上與睪酮只差一點(diǎn)點(diǎn)，睪酮的17β位是羥基?？诜o效，第一個口服有效的是睪酮的衍生物炔孕酮。用于預(yù)防流產(chǎn)和維持正常月經(jīng)等；可以抑制腦垂體促性腺素的分泌，從而阻止排卵，避免重復(fù)受孕，因而也是口服避孕藥的有效成分。50醋酸甲羥孕酮MedroxyprogesteroneAcetate6α-甲基-17α-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯51理化性質(zhì)白色或類白色的結(jié)晶。在氯仿和丙酮，乙醇中微溶，在水中不溶。mp．202~208℃52代謝孕酮類化合物失活的主要途徑

53孕激素的構(gòu)效關(guān)系△4-3-酮是必須基團(tuán)，否則失去活性19甲基可以缺少，仍保留孕激素活性，若同時17位是－C≡CH也是一種高效孕激素可以是甲基，乙基，都保留孕激素活性占有β位兩個碳鏈?zhǔn)潜匦璧模?C≡CH，-C2H5替代，也能保留活性17位若有α-羥基取代，若再進(jìn)行乙酰化，則使其產(chǎn)生口服活性16位取代如鹵素等可增加孕激素活性6位可以被甲基、鹵素取代，能增加孕激素活性若引入△6與△4形成共軛雙鍵則增強(qiáng)孕激素活性54五、甾體避孕藥

SterodialContraceptive孕激素與雌激素的復(fù)合物甾體口服避孕藥的研究成功劃時代的成就55甾體避孕藥分類（藥理作用）①抗排卵；②改變宮頸粘液的理化形狀；③影響孕卵在輸卵管中的運(yùn)行；④抗著床及抗早孕幾種類型。它們以不同劑型及方式使用，包括：復(fù)合避孕藥、單純孕激素避孕藥（低劑量或緩釋劑型）、事后避孕藥等。

56發(fā)現(xiàn)將睪酮的17-位引入乙炔基，雄性作用下降，表現(xiàn)出孕激素樣作用，稱為妊娠素(Ethisterone)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，19-甲基并不是必需的，妊娠素，炔孕酮去19-Me后成為炔諾酮(Norethisterone)，活性相當(dāng)于前者的5倍。57左炔諾孕酮18-位角甲基改為乙基，得左炔諾孕酮(高諾酮,levonorgestrel，18-甲基炔諾酮)。是第一個上市的19去甲基型甾體孕激素。炔孕酮是具有雄激素結(jié)構(gòu)（睪酮）的孕激素，雖然有口服孕激素活性，但仍有雄性作用。去了甲基后效果更好。58左炔諾孕酮LevonorgestrelD-（-）17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮17α-Ethynyl-17β-hydroxy-18-methyl-estro-4-en-3-on甾體激素避孕藥59光學(xué)活性全合成產(chǎn)生藥用左旋體右旋異構(gòu)體無效60作用特點(diǎn)Levonorgestrel與炔諾酮

Norethisterone的作用及用途相同口服后吸收完全，生物利用度極好–（87~99%）孕激素活性幾乎是Norethisterone的100倍，而抗雌激素活性亦大10倍副作用–一定的雄激素及同化激素作用61理化性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭、無味。在氯仿中溶解，甲醇中微溶，在水中不溶解。mp．204～212℃(消旋體)，熔距在5℃以下。62作用機(jī)制與應(yīng)用抑制垂體釋放LH和FSH抑制排卵作用廣泛用作口服避孕藥63藥物合成64六、抗孕激素Antiprogestationalsteroids孕激素拮抗劑指與孕激素競爭受體并拮抗其活性的化合物，也稱抗孕激素。65簡介1982年法國Roussel_Uclaf公司推出米非司酮，作為抗早孕藥物促進(jìn)了抗孕激素及抗皮質(zhì)激素藥的發(fā)展甾體藥物研究歷史上的一個里程碑RU-48666米非司酮Mifepristone11-(4-二甲氨基苯基)-17-羥基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮67結(jié)構(gòu)19-失碳化合物C-11β位二甲氨基苯基C-17α-位丙炔基9位雙鍵68理化性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶，mp.150℃在二氯甲烷、甲醇中易溶，在乙醇、乙酸乙酯中溶解，在水中幾乎不溶。69Mifepristone的構(gòu)效關(guān)系70吸收與代謝口服吸收迅速在肝臟中有明顯首過效應(yīng)71作用靶點(diǎn)與臨床應(yīng)用是孕激素拮抗劑，競爭性地作用于PR和GR，而有抗孕激素和抗皮質(zhì)激素的作用與子宮內(nèi)膜上孕激素受體的親和力比孕酮高出5倍左右，妊娠早期使用可誘發(fā)流產(chǎn)，抗早孕進(jìn)與前列腺素類藥合用如口服200mg前列腺素后再口服1mg米非司酮對早孕婦女可獲得90%-95%的完全流產(chǎn)率72藥物合成73作用于受體的激素、合成激動劑和激素拮抗劑激素合成激動劑激素拮抗劑黃體酮炔諾酮米非司酮雌二醇已烯雌酚4-羥基他莫昔芬74七、腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)受到腦垂體前葉分泌的促腎上腺激素的刺激所產(chǎn)生的一類激素。

到目前為止，共分離到47種甾類物質(zhì)，其中7種化合物生物活性最強(qiáng)，如氫化可的松。按其生理作用特點(diǎn)可分為鹽皮質(zhì)激素及糖皮質(zhì)激素。75分類按生理作用特點(diǎn)糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素影響糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝與生長發(fā)育有密切關(guān)系鹽皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)水、鹽代謝維持電解質(zhì)平衡76為皮質(zhì)激素中最重要的一類對機(jī)體的糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝具有調(diào)節(jié)作用，能提高機(jī)體對抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。皮質(zhì)激素的副作用，長期使用皮質(zhì)激素使水鹽代謝紊亂、負(fù)氮平衡、加重感染引起并發(fā)癥。

糖皮質(zhì)激素77主要天然腎上腺皮質(zhì)激素

78糖皮質(zhì)激素應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)功能紊亂自身免疫性疾病腎病型慢性腎炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎副作用鈉潴留變態(tài)反應(yīng)性疾病支氣管哮喘藥物性皮炎感染性疾病休克器官移植的排異反應(yīng)皮膚病79氫化可的松Hydrocortisone11β-17α-21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮11β，17α，21-Trihydroxypregn-4-ene-3，20-dione孕甾的衍生物三羥基取代糖皮質(zhì)激素的基本活性結(jié)構(gòu)80理化性質(zhì)白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末，無臭。在氯仿中易溶，丙酮、二氧六環(huán)中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶。遇光變質(zhì)。81生物合成HO82代謝83糖皮質(zhì)激素的代謝CortisoneHydrocortisoneOxidationReduction3-keto-D4and20-ketoreducedOxidation/reductionAcidmetabolites84醋酸地塞米松DexamethasoneAcetate16α-甲基-11β-17α-21-三羥基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯85理化性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。在丙酮中易溶，在甲醇或無水乙醇中溶解，在乙醇或氯仿中略溶，在水中不溶。86結(jié)構(gòu)特點(diǎn)87Dexamethasone-21-磷酸鈉與亞硫酸氫鈉反應(yīng)，可逆性地生成A環(huán)上1位取代的磺酸鹽，這是a，B-不飽和酮與亞硫酸加成的典型反應(yīng)。88代謝

Dexamethasone口服后4h內(nèi)有15％自尿中排泄，其中50％以葡糖苷酸形式排泄，50％以非結(jié)合形式排泄。89構(gòu)效關(guān)系90藥物合成以氫化可的松為起始原料，經(jīng)鹵化及二氧化硒的脫氫作用91結(jié)構(gòu)修飾C-21位修飾酯化---前體藥物不改變活性C-1位修飾C1，2位脫氫增強(qiáng)抗炎活性C6，C9，C17位92糖皮質(zhì)激素的構(gòu)效關(guān)系大劑量甾體用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，導(dǎo)致嚴(yán)重副作用留鈉排鉀必需基團(tuán) 3-酮 4，5雙鍵 11-氧（酮或醇） 17β-酮醇側(cè)鏈93合成皮質(zhì)激素11-epicortisol9a-bromoanalogue1/3activityofcortisoneacetate11timesactivityofcortisoneacetate9氟取代9a-鹵取代94合成皮質(zhì)激素D-corticoidsPrednisolone

(GR4MRunchanged)Prednisone(GR4MRunchanged)GreateractivityallowssmallerdosesD-corticoidstobeusedreducingsideeffectsPrednisoneandPrednisolonecanbeusedint