晚期腎癌的治療進(jìn)展課件

晚期腎癌的治療進(jìn)展SuD,etal.Curr

Opin

Oncol.2014;26(3):321-7.靶向治療時(shí)代：七種靶向藥物，晚期腎癌獲得療效提高面臨挑戰(zhàn)靶向藥物的(個(gè)體化)選擇與序貫應(yīng)用非透明細(xì)胞癌的治療探索新的治療手段晚期腎癌的外科治療

晚期腎癌治療現(xiàn)狀索拉非尼，舒尼替尼FDA、EMEA和SFDA

批準(zhǔn)替西羅莫司

FDA和EMEA批準(zhǔn)貝乏珠單抗+IFN-:

FDA和EMEA批準(zhǔn)阿西替尼

FDA和EMEA批準(zhǔn)2005-200620072009-20102011-2012依維莫司FDA和、EMEA和SFDA批準(zhǔn)帕唑帕尼

FDA和EMEA批準(zhǔn)tivozanib

vs.索拉非尼治療晚期RCC

TIVO-1臨床試驗(yàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要入組標(biāo)準(zhǔn)：確診晚期腎透明細(xì)胞癌患者既往接受腎切除手術(shù)ECOG0/1≤1種系統(tǒng)治療未使用過(guò)VEGF-/mTOR抑制劑類藥物索拉非尼400mgPOBID4周方案(n=257)Tivozanib

1.5mgPOQD3/1周方案（n=260)主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：ORR安全性O(shè)SPROPK患者分層：--地域--既往接受mRCC治療--轉(zhuǎn)移部位數(shù)進(jìn)展后可轉(zhuǎn)換成tivozanib隨機(jī)N=5171:1Motzer

RJ,et

al.J

Clin

Oncol.2013;31(30):3791-9.Tivozanibisapotentandselectivetyrosinekinaseinhibitorofvascularendothelialgrowthfactorreceptor1(VEGFR1),-2,and-3.

無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）

tivozanib組vs.

索拉非尼組：11.9月vs.9.1月(HR=0.797,P=0.042)Motzer

RJ,et

al.J

Clin

Oncol.2013;31(30):3791-9.

總生存期（OS）及安全性

tivozanib組vs.

索拉非尼組：28.8月vs.29.3月(HR=1.245,p=0.105)Motzer

RJ,et

al.J

Clin

Oncol.2013;31(30):3791-9.AEsmorecommonwithtivozanibthanwithsorafenibwerehypertension(44%v34%)anddysphonia(21%v5%).AEsmorecommonwithsorafenibthanwithtivozanibwerehand-footskinreaction(54%v14%)anddiarrhea(33%v23%).透明細(xì)胞癌一線治療新進(jìn)展透明細(xì)胞癌的序貫治療進(jìn)展非透明細(xì)胞癌的治療新進(jìn)展腎細(xì)胞癌的免疫治療新進(jìn)展晚期腎癌治療新進(jìn)展透明細(xì)胞癌一線治療新進(jìn)展透明細(xì)胞癌的序貫治療進(jìn)展非透明細(xì)胞癌的治療新進(jìn)展腎細(xì)胞癌的免疫治療新進(jìn)展晚期腎癌治療新進(jìn)展靶向藥物nRR(%)PFS(m)OS(m)SunitinibvsIFN175047vs12P<0.00111vs5P<0.00126.4vs21.8P=0.051Bevacizumab+IFNvsFN2,364931vs13P=0.000110.2vs5.4P<0.000123.3vs21.3P=0.1291Bevacizumab+IFNvsFN4,573226vs13P<0.00018.5vs5.2P<0.000118.3vs17.4P=0.069*Pazopanib

vsplacebo6,743530vs3P<0.00111.1vs2.8?P<0.000122.9vs20.5?P=0.224Sorafenib

vsIFN81895.2vs8.7NR5.7vs5.6P=0.50NRPoor-RiskPatients?Temsirolimus

vsIFN9416§8.6vs4.8NS5.5vs3.1P<0.00110.9vs7.3P=0.0081.MotzerRJetal.J

Clin

Oncol.2009;27:3584-3590.2.EscudierBetal.Lancet.2007;370:2103-2111.3.EscudierBetal.J

ClinOncol.2010;28:2144-2150.4.RiniBletal.JClinOncol.2008:26:5422-5428.5.RiniBetal.J

ClinOncol.2010;28:2137-2143.6.StembergCetal.J

ClinOncol.2010;28:1061-1068.7.StembergCetal.EurJCancer.2013;49(6):1287-96.8.EscudierBetal.JClin

oncol.2009;27:1280-12899.HudesGetal.N

EnglJMed.2007;356:2271-2281.10.MotzerRJ,NEnglJMed.2013;369(8):722-31晚期腎癌一線治療現(xiàn)狀分層因素:ECOG評(píng)分(0vs1)

轉(zhuǎn)移部位(1vs≥2)2周洗脫期第2階段第1階段研究終點(diǎn)n=169舒尼替尼

50mg4/2方案帕唑帕尼

800mg/天帕唑帕尼

800mg/天舒尼替尼

50mg4/2方案隨機(jī)時(shí)間(周)0122210雙盲階段進(jìn)一步治療10周1:110周EscudierB,etal.JClin

Oncol.2014May10;32(14):1412-8.帕唑帕尼vs舒尼替尼：PISCES研究患者百分比P<0.001MotzerRJ,etal.NEnglJMed.2013Aug22;369(8):722-31EscudierB,etal.JClin

Oncol.2014May10;32(14):1412-8.帕唑帕尼vs舒尼替尼：PISCES研究Physiciansalsopreferredpazopanib(61%)oversunitinib(22%);17%expressednopreference.ThemedianPFSwas8.4monthswithpazopaniband9.5monthswithsunitinib

ThemedianOSwas28.4monthsinthepazopanibgroupand29.3monthsinthesunitinibgroup依維莫司vs舒尼替尼：RECORD-3研究依維莫司

10mg/day

舒尼替尼50mg/day***二線1:1隨機(jī)分

組**依維莫司10mg/day

篩選舒尼替尼

50mg/day***

一線主要終點(diǎn)PFS–一線次要終點(diǎn)PFS–聯(lián)合ORR–一線OS

安全性研究終點(diǎn)交叉進(jìn)行*NCT00903175.

**Atrandomization,patientswerestratifiedbyMSKCCprognosticfactors.

***4weeksonand2weeksoff.MotzerRJ,etal.JClinOncol.2014Jul21.pii:JCO.2013.54.6911.13累積無(wú)事件概率(%)CI：置信區(qū)間中位PFS(mo)EVESUN7.8510.71風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=1.43雙側(cè)95%CI：1.15-1.77時(shí)間(月)23823316418111814588108688444553142232812

15590300EVESUNEVE(事件/N=182/238)SUN(事件/N=158/233)仍處于風(fēng)險(xiǎn)中的患者人數(shù)依維莫司vs舒尼替尼：RECORD-3研究MotzerRJ,etal.JClinOncol.2014Jul21.pii:JCO.2013.54.6911.EVE→SUNSUN→EVE2382331861961451711121358810565744852373519196120400*從隨機(jī)分組到序貫二線治療的時(shí)間或者死亡(任何時(shí)間)14中位T-PFS(mo)EVESUNSUNEVE21.1325.79風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=1.28，雙側(cè)95%CI：0.94-1.73對(duì)數(shù)檢驗(yàn)P=0.116時(shí)間(月)EVE(事件/N=88/238)SUN(事件/N=80/233)仍處于風(fēng)險(xiǎn)中的患者人數(shù)累積無(wú)事件概率(%)依維莫司vs舒尼替尼：RECORD-3研究MotzerRJ,etal.JClinOncol.2014Jul21.pii:JCO.2013.54.6911.組別一線藥物二線藥物一線中位PFS（月）總PFS（月）總OS（月）A組依維莫司舒尼替尼7.921.122.4B組舒尼替尼依維莫司10.725.832.0HR1.431.281.24P值-0.116-依維莫司vs舒尼替尼：RECORD-3研究MotzerRJ,etal.JClinOncol.2014Jul21.pii:JCO.2013.54.6911.Everolimusdidnotdemonstratenoninferioritycomparedwithsunitinibasafirst-linetherapy.Thetrialresultssupportthestandardtreatmentparadigmoffirst-linesunitinibfollowedbyeverolimusatprogression.透明細(xì)胞癌一線治療新進(jìn)展透明細(xì)胞癌的序貫治療進(jìn)展非透明細(xì)胞癌的治療新進(jìn)展腎細(xì)胞癌的免疫治療新進(jìn)展晚期腎癌治療新進(jìn)展隨機(jī)、開放標(biāo)簽、III期臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性RCC不適合細(xì)胞因子治療≥1處可測(cè)量病灶既往未接受過(guò)mRCC系統(tǒng)治療隨機(jī)分組舒尼替尼50mg/天4/2給藥方案索拉非尼400mgbid疾病進(jìn)展或難以耐受的毒性索拉非尼

400mgbid舒尼替尼50mg/天4/2給藥方案Clinicaltrials,gov.NCT00732914序貫治療進(jìn)展：SWITCH研究主要終點(diǎn):

隨機(jī)研究的總PFS次要終點(diǎn):總TTP、一線治療失敗以來(lái)的時(shí)間、一線和二線治療的PFS、DCR、OS、安全性和耐受性

序貫治療進(jìn)展：SWITCH研究SWITCHstudy.ASCO-GU2014治療相關(guān)AEsSo－Su（n＝182）Su－So（n＝183）So一線治療（n＝177）Su二線治療（n＝103）Su一線治療（n＝176）So二線治療（n＝76）AllG3/4AllG3/4AllG3/4AllG3/4Any97.266.087.451.497.267.184.235.5腹瀉54.25.115.52.039.82.834.23.9手足皮膚反應(yīng)39.011.913.64.921.65.721.16.6乏力32.24.523.32.939.87.411.80高血壓32.29.110.79.733.012.07.92.6脫發(fā)31.101.905.705.30皮疹30.01.77.805.7015.81.3噁心22.21.116.51.030.11.77.91.3食欲缺乏20.91.115.56.817.02.315.80疼痛18.63.411.73.914.22.35.30口腔炎8.508.7021.04.56.60血小板減少癥1.10.61.006.35.100SWITCHstudy.ASCO-GU2014未能證明So-Su治療的主要終點(diǎn)（T-PFS）優(yōu)于Su-So治療

（HR1.01）兩組總生存期相當(dāng)。兩組30多個(gè)月的生存期已達(dá)到各項(xiàng)研究報(bào)告中的最長(zhǎng)生存時(shí)間兩種藥物作為二線藥物時(shí)，發(fā)生的AEs均普遍少于作為一線藥物使用時(shí)

序貫治療進(jìn)展：SWITCH研究SWITCHstudy.ASCO-GU2014多維替尼(500mg/日)用5天/停2天主要準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)透明細(xì)胞癌成分的mRCC既往使用過(guò)1種VEGF靶向治療和1種mTOR抑制劑最后一次靶向治療疾病進(jìn)展6個(gè)月內(nèi)可測(cè)量的病灶索拉非尼(400mg,BID)R(1:1)研究終點(diǎn)主要終點(diǎn):PFS(中央分析)次要終點(diǎn):OS,ORR,安全性開放標(biāo)簽,隨機(jī),多中心,III期研究100806040200036912151821無(wú)事件率(%)n/N中位,月(95%CI)HR(95%CI)多維替尼209/2843.7(3.5-3.9)0.86(0.72-1.04)P=.063a索拉非尼231/2863.6(3.5-3.7)100806040200036912151821無(wú)事件率y(%)n/N中位,月

(95%CI)HR(95%CI)多維替尼130/28411.1(9.5-13.4)0.96(0.75-1.22)索拉非尼135/28611.0(8.6-13.5)PFS(中央評(píng)估)中期分析的OSa1-sidedbasedonstratifiedlog-ranktestMotzer,etal.LancetOncol2014;15:286–96序貫治療：GOLD研究Dovitinibshowedactivity,butthiswasnobetterthanthatofsorafenibinpatientswithrenalcellcarcinomawhohadprogressedonpreviousVEGF-targetedtherapiesandmTORinhibitors.Thistrialprovidesreferenceoutcomedataforfuturestudiesoftargetedinhibitorsinthethird-linesetting.GOLD研究是目前唯一晚期腎癌三線治療研究一線TKI:舒尼替尼

二線mTOR:依維莫司三線TKI：索拉非尼

多維替尼Motzer,etal.LancetOncol2014;15:286–96序貫治療進(jìn)展：GOLD研究透明細(xì)胞癌一線治療新進(jìn)展透明細(xì)胞癌的序貫治療進(jìn)展非透明細(xì)胞癌的治療新進(jìn)展腎細(xì)胞癌的免疫治療新進(jìn)展晚期腎癌治療新進(jìn)展透明和非透明細(xì)胞癌的治療效果和預(yù)后Meta分析顯示，非透明細(xì)胞癌患者的預(yù)后明顯比透明細(xì)胞癌差EurUrol.

2014May29.pii:S0302-2838(14)00420-5.

*應(yīng)答率：各研究中定義的完全緩解和部分緩解患者所占比例PFS，無(wú)進(jìn)展生存；OS，總生存治療非透明細(xì)胞RCCRCC總?cè)巳海ㄍ该骷?xì)胞RCC+非透明細(xì)胞RCC）舒尼替尼未經(jīng)選擇的患者一線和二線治療臨床獲益：298/437例（67%）中位PFS：7.8個(gè)月中位OS：13.4個(gè)月臨床獲益：2632/3464例（76%）中位PFS：10.9個(gè)月中位OS：18.4個(gè)月索拉非尼未經(jīng)選擇的患者一線和二線治療臨床獲益：108/127例（85%）中位PFS：5.3個(gè)月中位OS：10個(gè)月臨床獲益：1579/1891例（84%）中位PFS：6個(gè)月中位OS：12.5個(gè)月舒尼替尼和索拉非尼擴(kuò)大臨床中非透明細(xì)胞癌患者亞組分析LancetOncol.

2009

Aug;10(8):757-63.Cancer.2010Mar1;116(5)1272-80.舒尼替尼Vs索拉非尼26隨機(jī)分

組依維莫司10mgQD在1-42天，每42天為一周期舒尼替尼50mgQD在1-28天，每42天為一周期治療直至病情惡化、不可接受的毒性、同意撤藥關(guān)鍵的入選標(biāo)準(zhǔn)乳頭或嫌色細(xì)胞nccRCCKPS≥60關(guān)鍵的排除標(biāo)準(zhǔn)集合管、髓、小細(xì)胞、嗜酸性或淋巴瘤型病理患者滿足病史和Motzer風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：耐受性和QoLN=108CIdentiner:NCT01108445非透明細(xì)胞癌治療進(jìn)展：ESPN研究非透明細(xì)胞癌治療進(jìn)展：ESPN研究PFS時(shí)間舒尼替尼組：6.1m依維莫司組：4.1m舒尼替尼組：6.1m依維莫司組：4.1mPresentedByNizar

M.Tannirat2014ESMOAnnualMeeting非透明細(xì)胞癌治療進(jìn)展：ESPN研究舒尼替尼組：NA依維莫司組：10.5m舒尼替尼組：16.2m依維莫司組：14.9mPresentedByNizar

M.Tannirat2014ESMOAnnualMeeting2013年歐洲泌尿協(xié)會(huì)（EAU）指南推薦2013年EAU腎細(xì)胞癌指南中尚無(wú)明確推薦方案作為轉(zhuǎn)移性非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的一線治療選擇/gls/pdf/10%20Renal%20Cell%20Carcinoma_LR.pdf2014年歐洲泌尿協(xié)會(huì)（EAU）指南推薦2014年更新的EAU腎細(xì)胞癌指南中明確推薦舒尼替尼作為轉(zhuǎn)移性非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的一線治療選擇/gls/pdf/10%20Renal%20Cell%20Carcinoma_LR.pdfESMO指南透明細(xì)胞癌一線治療新進(jìn)展透明細(xì)胞癌的序貫治療進(jìn)展非透明細(xì)胞癌的治療新進(jìn)展腎細(xì)胞癌的免疫治療新進(jìn)展晚期腎癌治療新進(jìn)展ThecytokineeraofimmunotherapyforadvancedRCCwasfollowedbyadecadeofclinicalresearchdominatedbyantiangiogenictherapiestargetingtheVEGFandmammaliantargetofrapamycinsignalingpathways,establishingtargetedtherapiesasthecurrentstandardofcareformostpatients.EmergingdatawithblockingantibodiestargetingPD-1orPD-L1,demonstratingspontaneousanddurableregressionsforasubsetoftreatment-refractoryRCCtumors,suggestthatthePD-1pathwayrepresentsadominantcontrolpointfortheregulationoftumor-reactiveT-cellresponses.PD-1asanemergingtherapeutictargetinrenalcellcarcinoma:currentevidence

OncoTargetsandTherapy2014:71349–1359PD-1asanemergingtherapeutictargetinrenalcellcarcinoma:currentevidence

OncoTargetsandTherapy2014:71349–1359PD-1asanemergingtherapeutictargetinrenalcellcarcinoma:currentevidence

OncoTargetsandTherapy2014:71349–1359如何指導(dǎo)晚期腎癌的靶向治療？高血壓？HFS？無(wú)法指導(dǎo)治療！生物標(biāo)志物？！未來(lái)的方向！腫瘤NACBASCOEGTM乳腺癌療效監(jiān)控：ER、PR、CA15-3/CA27,29療效監(jiān)控：CA15-3或CA27,29治療指征相關(guān)：ER、PR、HER-2/neu(cErbB-2)療效監(jiān)控：ER、PR預(yù)后、隨訪和療效監(jiān)測(cè)：血清CEA和MUC1基因相關(guān)蛋白治療指征相關(guān)：HER-2/neu(cErbB-2)卵巢癌輔助診斷和療效監(jiān)控：CA125無(wú)輔助診斷、療效監(jiān)控和早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)：CA125前列腺癌篩查、輔助診斷及預(yù)后判斷：總PSA+直腸指診鑒別診斷：游離PSA有詳盡的轉(zhuǎn)移性發(fā)展臨床應(yīng)用TM指南篩查、輔助診斷及預(yù)后判斷：總PSA+直腸指診鑒別診斷：游離PSA睪丸癌輔助診斷和療效監(jiān)控：AFP、hCG、LD(乳酸脫氫酶)非精原細(xì)胞癌鑒別診斷：AFP無(wú)輔助診斷和療效監(jiān)控：AFP、hCG、LD、PLAP（胎盤堿性磷酸酶）非精原細(xì)胞癌鑒別診斷：AFP直腸癌療效監(jiān)測(cè):CEA療效監(jiān)控、預(yù)后評(píng)估和發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)：CEA輔助診斷及療效、預(yù)后評(píng)估：CEA神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤輔助診斷：尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物無(wú)無(wú)骨髓瘤輔助診斷：血清蛋白電泳出現(xiàn)M蛋白帶無(wú)無(wú)肺癌無(wú)無(wú)鑒別診斷：NSE（神經(jīng)元特異性烯醇化酶）療效監(jiān)控：角蛋白19(CYFRA21-1)、CEA(或)NSENACB、ASCO和EGTM對(duì)常見腫瘤的TM推薦指南無(wú)對(duì)腎癌標(biāo)志物的推薦TKI治療RCC中的“候選”生物標(biāo)志物存在的問(wèn)題：舉例：藥物人數(shù)相關(guān)性舉例P值索拉非尼140CAIX與平均TSP=0.05舒尼替尼291VEGFR1SNPs與OSP=0.008帕唑帕尼3397IL-8SNPs與PFSP=0.009阿西替尼464VEGFR2與PFSP=0.01候選標(biāo)志物選擇可能會(huì)排除重要標(biāo)志物小樣本量限制評(píng)判效力大多數(shù)報(bào)道缺乏在獨(dú)立的資料組中進(jìn)行驗(yàn)證BJUInt.2010Sep;106(6):772-8.2.

Acta

Oncol.2014Jan;53(1):103-123.JClin

Oncol29:2557-2564.4.EurJCancer.2011Nov;47(17):2592-602Curr

UrolRep(2014)15:375ResearchstronglypointstowardthemolecularcharacterizationofindividualtumorsasapromisingmethodofpredictingtreatmentresponseandtoxicitytotargetedtherapyinmetastaticRCC.However,individualmarkershaveyettobevalidated.Largescale,multi-centeredprospectivetrialsarenecessarytoconfirmmarkervalidity,makingthemclinicallypracticalineverydaypatienttreatment.Eventually,markerscanbeco