美國植物藥開發(fā)與審評-寇秀靜-課件

美國植物藥開發(fā)與審評從首個(gè)植物藥NDA批準(zhǔn)探討寇秀靜2012SFDAAdvancedDrugRegistrationTraining1聲明本人為羅氏制藥公司員工原就職于北京大學(xué)藥物信息與工程研究中心演講中所陳述觀點(diǎn)僅代表演講者本人觀點(diǎn)，不代表羅氏制藥公司或北京大學(xué)立場2報(bào)告內(nèi)容植物藥背景介紹1FDA植物藥產(chǎn)品行業(yè)指南2FDA批準(zhǔn)的首個(gè)植物藥3美國植物藥開發(fā)現(xiàn)狀43什么是植物藥？發(fā)酵產(chǎn)品高度純化的植物原料藥化學(xué)修飾的植物原料藥過敏原提取物疫苗4藥品緩解、治療、治愈、診斷或預(yù)防疾病或其相關(guān)癥狀（疾病聲明）膳食補(bǔ)充劑保持健康（結(jié)構(gòu)或功能聲明）植物藥vs.膳食補(bǔ)充劑以用途及標(biāo)簽區(qū)分植物藥&膳食補(bǔ)充劑5Source：FDAFood,DrugandCosmeticsAct有助記憶力治療健忘癥6改善睡眠治療失眠7從植物開發(fā)新藥的方法活性混合物單一活性成分植物藥高度純化藥物一個(gè)種屬一個(gè)化合物一個(gè)藥物一個(gè)或多個(gè)種屬一個(gè)多個(gè)化合物一個(gè)植物藥8草藥產(chǎn)品以往人用經(jīng)驗(yàn)專家意見文獻(xiàn)回顧安全性與有效性數(shù)據(jù)不必包括根據(jù)臨床試驗(yàn)植物藥臨床數(shù)據(jù)要求與非植物藥無區(qū)別必須證明臨床有效性和安全性產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)FDA歐洲及加拿大植物藥上市批準(zhǔn)：不同監(jiān)管要求9報(bào)告內(nèi)容植物藥背景介紹1FDA植物藥產(chǎn)品行業(yè)指南2FDA批準(zhǔn)的首個(gè)植物藥3美國植物藥開發(fā)現(xiàn)狀410FDA:植物藥產(chǎn)品行業(yè)指南

IndustryGuidelinesforBotanicalDrugProducts

2004年7月發(fā)布11Source：FDAWebsite指南的基本原則不要求進(jìn)一步純化不必一定證實(shí)植物產(chǎn)品的活性成分質(zhì)量控制擴(kuò)展至原藥材非臨床評估可以減少或推后安全性及有效性標(biāo)準(zhǔn)與非植物藥相同早期臨床研究研究要求:對非臨床藥理/毒理研究/CMC的早期要求可以明顯減少12植物藥臨床研究認(rèn)可人類既往使用經(jīng)驗(yàn)FDA通常采用以往非對照人類使用經(jīng)驗(yàn)，以加速早期階段有限的評估治療可能性的研究對支持IND申請的CMC和非臨床評價(jià)的要求取決于：以往人用經(jīng)驗(yàn)與傳統(tǒng)劑型和用法的差異申請的臨床研究規(guī)模13植物藥審評:不同的要求IND安全性審評早期研究(I/II期)充分的質(zhì)量控制(CMC,單批次是可接受的)支持安全性的其他人用經(jīng)驗(yàn)？需要的臨床前毒理研究?擴(kuò)大研究(III期)多批次，穩(wěn)定性和規(guī)格重復(fù)劑量動物毒理研究

新藥申請安全性/有效性;質(zhì)量及療效一致14FDAGuidance:M3NonclinicalSafetyStudiesfortheConductofHumanClinicalTrialsforPharmaceuticals/cder/guidance/1855fnl.pdf15純化合物完全遵循要求的毒理研究－兩個(gè)種屬動物支持首次人體研究及治療期

用于毒理研究的原料藥批次非高度純化植物藥人類既往使用經(jīng)驗(yàn)有助于安全性評估

－動物毒理研究可減少或推遲用于毒理或藥理毒理或藥理研究的原料藥批次與臨床研究相似非臨床研究16活性成分及每個(gè)成分的特征不完全明確由于植物藥的生物學(xué)屬性，保持其穩(wěn)定性有一定困難批次間的不一致性栽培后加工方法的改變及其對于治療效果的潛在影響進(jìn)一步使植物性藥材的質(zhì)量問題復(fù)雜化植物藥獨(dú)有的監(jiān)管問題17Source：ShawTChen,etal.Newtherapiesfromoldmedicines.Oct2008植物藥的質(zhì)量控制比高純化藥物更為復(fù)雜，合理的質(zhì)量保證必須實(shí)施有效的方法包括：控制種植中的原藥材“指紋圖譜”進(jìn)行標(biāo)志化合物色譜分析并開發(fā)臨床相關(guān)的生物活性測定以量化其作用雖然可能達(dá)不到高度純化藥物所要求的在分子水平程度上批次間的一致性，但基于多種分析技術(shù)的綜合評估有可能提供質(zhì)量控制的必需水平上市的批次是否可以觀察到與臨床試驗(yàn)中相同的治療效果植物藥監(jiān)管問題18植物藥監(jiān)管問題嚴(yán)格的CMC治療等效CMC/變化治療等效？小分子化學(xué)藥物植物藥19穩(wěn)健的CMC控制（原藥材，抽提及純化）采用臨床相關(guān)的生物活性測定（活性成分不詳或較多，缺乏與療效關(guān)聯(lián)的化學(xué)標(biāo)志物）平坦的劑量響應(yīng)關(guān)系（無劑量限制安全問題）III期臨床試驗(yàn)對植物藥進(jìn)行多批次檢驗(yàn)－批次與治療陰性關(guān)系應(yīng)當(dāng)考慮上市后確證性研究植物藥監(jiān)管問題確保質(zhì)量及上市批次的療效一致性20Source：ShawTChen,etal.Newtherapiesfromoldmedicines.Oct2008報(bào)告內(nèi)容植物藥背景介紹1FDA植物藥產(chǎn)品指南2FDA批準(zhǔn)的首個(gè)植物藥3植物藥開發(fā)現(xiàn)狀421FDA首個(gè)批準(zhǔn)上市的植物藥

VeregenTM2223通用名：茶多酚（kunecatechins）原料藥：綠茶葉水提物15%局部外用軟膏適應(yīng)癥：外生殖器及肛周尖銳濕疣開發(fā)公司：德國MediGeneAG批準(zhǔn)日期：2006年10月VeregenTM24批準(zhǔn)：21個(gè)國家上市：5個(gè)國家美國2009.02奧地利2010.6西班牙2012.06德國2010.03瑞士2012.10VeregenTM

批準(zhǔn)上市情況2010年被美國衛(wèi)生部列入性傳播疾病治療指南25Source：MediGeneAGWebsit26尖銳濕疣人類乳頭瘤病毒感染所致的生殖器疣傳播最快的性傳播疾病之一全球30,000,000患者

治療減少不適預(yù)防惡化及感染傳播手術(shù)或藥物清除疣體防止復(fù)發(fā)已批準(zhǔn)局部藥物：Condylox(1990)Aldara

(1997)27Veregen治療機(jī)理28化學(xué)生產(chǎn)質(zhì)量控制審評（CMC）醫(yī)學(xué)審評有效性安全性醫(yī)學(xué)審評中提出的問題FDA審評VeregenTM29Source：FDAreviewdocument.NDA21-902從Camelliasinensis(L.)OKuntze綠茶葉中提取的以茶多酚為主的植物制劑茶多酚85－95%（8種已知兒茶素）55％的Epigallocatechingallate(EGCg)其它3種主要兒茶酚4種兒茶酚衍生物其他已知成分2.5%未確定成分VeregenTM30終產(chǎn)品含90%兒茶酚和10%未知成分整體臨床有效，質(zhì)量可控單一植物單一部位無需提供每種主要成分是否都與安全性或有效性有關(guān)所有成分均視為藥物活性物質(zhì)組成部分原料藥中各主要成分含量和比例相對固定，保證了整體原料作為活性物質(zhì)可行化學(xué)審評31原料藥標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)臨床研究使用批次(5批次)中兒茶酚含量確定最低含量±10%（確保有效）

最高含量±10%（

確保安全）控制每種主要和次要兒茶酚以及嚴(yán)格控制高效液相色譜峰值與未知成分的關(guān)系有助于確保上市后批次的治療一致性，上市后有關(guān)這些方法的任何變更必須先經(jīng)FDA批準(zhǔn)化學(xué)審評32質(zhì)量控制擴(kuò)展至原藥材栽培品種：用于生產(chǎn)批次的原藥材要限于相同的栽培品種茶場：用于未來生產(chǎn)的栽培品種應(yīng)來自于與臨床試驗(yàn)所用原藥材的同一茶場任何栽培品種或茶場的變更，均須遞交申請并獲得批準(zhǔn)在原藥材和植物水平減少化學(xué)成分的可變性化學(xué)審評33FDA審評VeregenTM化學(xué)生產(chǎn)質(zhì)量控制審評（CMC）醫(yī)學(xué)審評有效性安全性醫(yī)學(xué)審評中提出的問題34受試者188215個(gè)國家96個(gè)研究中心尖銳濕疣+含藥成份1085尖銳濕疣+含藥成份一日三次915≥12w856例16w797例15%397例10%

400例研究分期研究NO.10%15%受試者人數(shù)用藥時(shí)間1期CT1004421期CT10162191期CT10192022h2期CT1101622期CT1008601/2期EPI-004832期EPI-003812期CT1007383w2/3期CT1005798027212w3期CT101740039750316w3期CT101850216w醫(yī)學(xué)審評35治療期最長16周0dayVisit1Visit2-Visit8隨訪期12周20wVisit1028wVisit11W02468101214162024xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx篩查Exam/signLabLocalAE16wVisit9醫(yī)學(xué)審評36三組平行設(shè)計(jì)10％:15％:安慰劑為2:2:1主要終點(diǎn)指標(biāo)完全清除率：所有基線疣和新生疣完全清除次要終點(diǎn)指標(biāo)完全清除時(shí)間≥75％的疣被清除的患者比例痊愈患者的復(fù)發(fā)率醫(yī)學(xué)審評3738醫(yī)學(xué)審評：有效性P<0.05P<0.001完全清除率%醫(yī)學(xué)審評：有效性完全清除率%10%美國受試者分類回歸樹分析病程長（>447d）包皮環(huán)切率高與整體人群趨勢一致39醫(yī)學(xué)審評：安全性安慰劑N=24710%軟膏N=40015%軟膏N=515不良事件70%85%84%男女61%82%85%86%84%84%嚴(yán)重不良事件01%(4)1%(5)治療相關(guān)SAE0＜1%（1）＜1%（2）主要不良事件均為皮膚局部反應(yīng)40治療期間重度局部反應(yīng)發(fā)生比例劑量相關(guān)性15%更易致敏2組耐受性沒有差異1%，14.2%，14.4%醫(yī)學(xué)審評：安全性41FDA審評VeregenTM化學(xué)生產(chǎn)質(zhì)量控制審評（CMC）醫(yī)學(xué)審評有效性安全性醫(yī)學(xué)審評中提出的問題42全身暴露極少_基于整體研究數(shù)據(jù)（臨床藥理/安全性/非臨床)表明文獻(xiàn)支持關(guān)于藥物的全身吸收數(shù)據(jù)從標(biāo)簽刪除IV期上市后研究醫(yī)學(xué)審評中提出的問題臨床藥理數(shù)據(jù)缺陷藥代動力學(xué)研究中，樣本檢測時(shí)間超過最佳穩(wěn)態(tài)時(shí)間窗難于評價(jià)局部使用后的全身吸收提供了兒茶素含量的相對比較QA43Veregen低濃度局部外用，全身吸收率低于口服劑量30倍相關(guān)文獻(xiàn)支持Veregen體外及動物研究支持臨床研究未見肝毒性結(jié)論：無安全性擔(dān)憂！醫(yī)學(xué)審評中提出的問題既往人用歷史中的肝毒性15例肝毒性報(bào)告&含茶多酚減肥保健品動物實(shí)驗(yàn)肝毒性QA44沒有充分信息評估復(fù)發(fā)率不能在標(biāo)簽中包括復(fù)發(fā)率數(shù)據(jù)上市后IV期研究醫(yī)學(xué)審評中提出的問題缺乏充分信息評價(jià)復(fù)發(fā)率以同種方式記錄隨訪未復(fù)發(fā)和未隨訪患者QA45不能作為關(guān)鍵性研究納入有效性分析建議III期調(diào)整主要有效性終點(diǎn)：治療結(jié)束時(shí)沒有清除所有疣者為無應(yīng)答醫(yī)學(xué)審評中提出的問題II/III期研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)療程12周主要療效終點(diǎn)中未包括新生疣的清除率QA46報(bào)告內(nèi)容植物藥背景介紹1FDA植物藥產(chǎn)品指南2FDA首個(gè)批準(zhǔn)的植物藥3美國植物藥開發(fā)現(xiàn)狀447注：1990‐1998年：5‐10個(gè)/年IND:新藥研究申請遞交至FDA的新藥研究申請美國植物藥開發(fā)現(xiàn)狀48Source：ShawTChen,etal.Newtherapiesfromoldmedicines.Oct2008美國植物藥開發(fā)現(xiàn)狀治療領(lǐng)域分布49Source：ShawTChen,etal.Newtherapiesfromoldmedicines.Oct200836%是作用更為復(fù)雜的多個(gè)植物的復(fù)合物40%申請由商業(yè)性申辦者遞交60%學(xué)術(shù)研究者提交大部分開展的是小規(guī)模的概念驗(yàn)證性研究，并無意將其商品化盡管多數(shù)研究者在遞交申請時(shí)得到了生產(chǎn)商的支持，生產(chǎn)商不愿意直接參與產(chǎn)品的申報(bào)沒有來自于生產(chǎn)商的詳細(xì)CMC信息，F(xiàn)DA通常很難評估產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性美國植物藥開發(fā)現(xiàn)狀50Source：ShawTChen,etal.Newtherapiesfromoldmedicines.Oct2008多數(shù)申請者放棄開展支持最初人體研究的非臨床毒性研究根據(jù)文獻(xiàn)和參考辭書中記載的以往人用經(jīng)驗(yàn)來評估初期臨床研究的安全性13%IND臨床研究被擱置以往人用經(jīng)驗(yàn)和/或已有的動物毒性數(shù)據(jù)不足以支持臨床研究的安全性植物性藥材、原料藥或產(chǎn)品的特征說明不充分動物實(shí)驗(yàn)中未對植物藥產(chǎn)品中有潛在嚴(yán)重毒性的成分充分試驗(yàn)質(zhì)量問題臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)問題，如對照不充分、沒有先前臨床經(jīng)驗(yàn)或動物資料支持的研究期延長、以及沒有恰當(dāng)?shù)囟x研究受試者美國植物藥開發(fā)現(xiàn)狀51Source：ShawTChen,etal.Newtherapiesfromoldmedicines.Oct2008很少有商業(yè)性的植物藥IND進(jìn)入臨床后期開發(fā)階段三期臨床試驗(yàn)前為提供質(zhì)量保證而需要闡明不明確的混合物特性的困難如何把傳統(tǒng)補(bǔ)充醫(yī)