核苷酸代謝課件

第八章核苷酸代謝MetabolismofNucleotides核酸的消化與吸收概述食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶DigestionandabsorptionofnucleicacidSummariseNucleoproteinProteinNucleicacid（RNA,DNA）NucleotideNucleaseNucleosidePhosphateNucleotidaseBaseRibose

Nucleosidase核苷酸的生物功用

Functionsofnucleotides作為核酸合成的原料體內(nèi)能量的利用形式參與代謝和生理調(diào)節(jié)組成輔酶活化中間代謝物尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMP第一節(jié)

嘌呤核苷酸的代謝MetabolismofPurineNucleotides嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成代謝

Biosynthesisofpurinenucleotides從頭合成途徑(denovosynthesispathway)補救合成途徑(salvagesynthesispathway)

嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。

肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成denovosynthesisofpurinenucleotides定義合成部位嘌呤堿合成的元素來源ElementsourcesofpurinebasesCO2天冬氨酸甲?；ㄒ惶紗挝唬└拾彼峒柞；ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０罚０坊〨lycineOnecarbonunitGlutamineOnecarbonunitAspartate過程1.IMP的合成2.AMP和GMP的生成amidotransferaseAMPPRPP合成酶PRPPkinasePP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMPAMPGMPH2N-1-R-5′-P（5′-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶5’-phosphoriose5’-phosphoriose1’-pyrophosphateRibose5-phosphateissynthesizedbythepentosephosphatepathway.Ribose5-phosphateisphosphorylatedbyATPtoyield5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate(PRPP).Glutaminecontributesanaminogroupthatdisplacespyrophosphatefromthe1’positionoftheribosering.1.IMP的合成過程①磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶②GAR合成酶③轉(zhuǎn)甲?；涪蹻GAM合成酶⑤AIR合成酶目錄IMP生成總反應(yīng)過程目錄IMP雖不是核酸分子的主要組成成分但它是嘌呤核苷酸合成的重要中間產(chǎn)物是AMP和GMP的前體①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶2、AMP和GMP的生成

synthesisofAMPandGMP目錄AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。合成部位：肝、小腸粘膜、胸腺組織胞液中關(guān)鍵酶：PRPP合成酶、酰胺轉(zhuǎn)移酶首先合成的嘌呤核苷酸是IMP是耗能反應(yīng)IMP的合成需5個ATP，6個高能磷酸鍵AMP或GMP的合成又需1個ATP。嘌呤核苷酸從頭合成特點目錄R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補救合成（或重新利用）途徑。（二）嘌呤核苷酸的補救合成途徑

Salvagesynthesisofpurinenucleotides定義腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyl

transferase,APRT)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyl

transferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)參與補救合成的酶腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi合成過程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP補救合成的生理意義補救合成節(jié)省從頭合成時的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進行補救合成。（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3（四）脫氧核糖核苷酸的生成

Deoxyribonucleotidebiosynthesis在核苷二磷酸水平上進行（N代表A、G、U、C等堿基）dNDP

+

ATP激酶dNTP

+ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）脫氧核苷酸的生成（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物Anti-metabolitesofPurineNucleotides抗代謝物：是指一些人工合成的化合物在結(jié)構(gòu)上分別與嘌呤、嘧啶、氨基酸及葉酸類似。作用：以競爭性抑制或以假亂真的方式，干擾或阻礙核苷酸的合成臨床上：抗代謝物可作為抗腫瘤藥物，應(yīng)用于臨床，阻斷腫瘤細胞中核苷酸的合成，進而導(dǎo)致核酸和蛋白質(zhì)合成障礙，從而抑制腫瘤細胞增殖。

嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。嘌呤類似物PurineAnalogs氨基酸類似物Aminoacidsanalogs葉酸類似物Folicacidsanalogs6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)6-mercaptopurine6－MP核苷酸結(jié)構(gòu)與IMP類似1】能競爭抑制HGPRT活性，阻斷嘌呤核苷酸的補救合成途徑2】反饋抑制PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶活性，阻斷從頭合成途徑所以6－MP用作抗腫瘤藥物或免疫抑制藥物。2、氨基酸類似物：Aminoacidsanalogues氮雜絲氨酸6－重氮－5－氧正亮氨酸結(jié)構(gòu)與谷氨酰胺結(jié)構(gòu)類似，干擾Gln參與嘌呤核苷酸合成3、葉酸類似物：Folicacidsanalogues

氨喋呤，氨甲喋呤競爭抑制二氫葉酸還原酶，降低FH4的生成，干擾一碳單位轉(zhuǎn)移，致使C8、C2不能形成臨床上用于治療白血病甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）目錄5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX二、嘌呤核苷酸的分解代謝

Degradationofpurinenucleotides核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶Xanthine

oxidaseUricacidThedegradationofpurinesleadstotheproductionofuricacid.Adenineisdegradedintohypoxanthine,whereasguanineisdegradedintoxanthine.Hypoxanthineistransformedintoxanthinebyxanthine

oxidase,andxanthineisthenconvertedtouricacid.Humansdegradepurinesintouricacid,whichisexcretedintheurine.部位:肝臟小腸腎臟黃嘌呤氧化酶在這些臟器中活性較強特點：1、人體內(nèi)嘌呤堿最終分解生成尿酸2、尿酸主要隨尿排出3、正常人血中尿酸含量為0.12～0.36mmol/L痛風(fēng)癥的治療機制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇第二節(jié)

嘧啶核苷酸的代謝MetabolismofPyrimidineNucleotides嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)從頭合成途徑denovosynthesispathway補救合成途徑salvagesynthesispathway一、嘧啶核苷酸的合成代謝Biosynthesisofpyrimidinenucleotides（一）嘧啶核苷酸的從頭合成

denovosynthesisofpyrimidinenucleotides主要是肝細胞胞液嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。定義合成部位嘧啶合成的元素來源Elementsourceofpyrimidinebase氨基甲酰磷酸天冬氨酸AspartateCarbamoylphosphate合成過程尿嘧啶核苷酸的合成SyntheticpathwayofUMP谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸CarbamoylphosphateCarbamoylphosphatesynthase

ⅡCTPsynthetaseATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PiUridine

monophosphate

kinaseUridine

diphosphate

kinase3.dTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPTMPsynthetase特點：1、合成部位：肝臟2、關(guān)鍵酶：氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ（胞液）3、生成的第一個嘧啶核苷酸是UMP4、先合成嘧啶環(huán)，然后再與磷酸核糖相連而成。1、氨基甲酰磷酸合成酶2（哺乳類〕Asp氨基甲?；D(zhuǎn)移酶（細菌）受反饋機制的調(diào)節(jié)2、二個多功能酶受到阻遏或去阻遏調(diào)節(jié)3、嘌呤與嘧啶的合成協(xié)調(diào)控制4、PRPP合成酶受反饋抑制從頭合成的調(diào)節(jié)---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-（二）嘧啶核苷酸的補救合成

Salvagesynthesisofpyrimidinenucleotides嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物PyrimidineAnalogues胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)5-fluorouracil在結(jié)構(gòu)上與尿嘧啶和胸腺嘧啶類似，故可競爭抑制尿苷酸和胸苷酸的合成

5－FdUMP

與dUMP

類似

降低dTMP5－FU5－FUTP摻入RNA分子破壞RNA的結(jié)構(gòu)功能某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤氮雜絲氨酸2、氨基酸類似物：AminoAcidsAnalogues氮雜絲氨酸與谷氨酰胺結(jié)構(gòu)類似，干擾CTP生成，抑制腫瘤生長。3、葉酸類似物：FolicAcidsAnalogues

氨喋呤，氨甲喋呤與葉酸類似，干擾dUMP

dTMP，影響DNA合成

4、核苷類似物：NecleosideAnalogues阿糖胞苷抑制CDPdCDP，影響DNA合成臨床上用作抗腫瘤藥物，免疫抑制劑。二、嘧啶核苷酸的分解代謝

DegradationMetabolismofpyrimidinenucleotides