藥物制劑穩(wěn)定性

藥物制劑穩(wěn)定性

（教學內(nèi)容）概述化學動力學基礎藥物化學降解途徑影響降解因素及穩(wěn)定化方法固體藥物穩(wěn)定性特點及降解動力學穩(wěn)定性試驗方法新藥開發(fā)中藥物系統(tǒng)穩(wěn)定性研究2010-2-261制劑穩(wěn)定性當前第1頁\共有140頁\編于星期四\12點

keypoints一、概述（意義、研究范圍）二、化學動力學基礎（Arrhenius方程－藥物穩(wěn)定性預測）三、藥物化學降解途徑（水解、氧化、光解、其它）

四、影響降解因素及穩(wěn)定化方法

1、處方因素（pH、廣義酸堿、溶劑、離子、表面活性劑、輔料）

2、外界因素（溫度、光、空氣、金屬離子、濕度與水份、包裝材料）

3、穩(wěn)定化方法2010-2-262制劑穩(wěn)定性當前第2頁\共有140頁\編于星期四\12點

keypoints五、固體藥物穩(wěn)定性特點及降解動力學(自學內(nèi)容)系統(tǒng)不均勻性、多相系統(tǒng)、晶型、藥物相互作用、降解動力學理倫六、穩(wěn)定性試驗方法目的、基本要求影響因素試驗（高溫、高濕度、強光照射）加速試驗、長期試驗、重點考察項目特殊要求、特殊方法七、新藥開發(fā)中藥物系統(tǒng)穩(wěn)定性研究2010-2-263制劑穩(wěn)定性當前第3頁\共有140頁\編于星期四\12點第一節(jié)概述一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義

藥物制劑的基本要求是安全、有效、穩(wěn)定／穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性（stability）藥物制劑穩(wěn)定性：是指某一特定包裝的處方制劑保持其物理、化學、微生物學穩(wěn)定性，以及保持其療效和體內(nèi)安全性的能力

藥物若分解變質(zhì)／不僅使藥效降低／甚至可能產(chǎn)生毒副作用／故藥物制劑穩(wěn)定性對保證制劑安全有效是非常重要的一個新產(chǎn)品／從原料合成、劑型設計到制劑生產(chǎn)／穩(wěn)定性研究是其中基本內(nèi)容什么是藥物制劑穩(wěn)定性？2010-2-264制劑穩(wěn)定性當前第4頁\共有140頁\編于星期四\12點二、藥物制劑穩(wěn)定性研究的范圍

一般包括化學、物理和生物學三個方面：化學穩(wěn)定性(chemicalstability)／指藥物由于水解、氧化等化學降解反應／使藥物含量（或效價）、色澤產(chǎn)生變化

物理穩(wěn)定性(physicalstability)／如混懸劑中藥物顆粒結塊、結晶生長／乳劑的分層、破裂／膠體制劑的老化／片劑崩解度、溶出速度的改變等／主要是制劑的物理性能發(fā)生改變2010-2-265制劑穩(wěn)定性當前第5頁\共有140頁\編于星期四\12點二、藥物制劑穩(wěn)定性研究的范圍

生物學穩(wěn)定性(biologicalstability)／指藥物制劑由于受微生物污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗

藥物制劑的化學穩(wěn)定性如有變化／不僅破壞了藥品的內(nèi)在質(zhì)量／而且影響制劑的外觀／甚至增加產(chǎn)品的毒性，危害較大2010-2-266制劑穩(wěn)定性當前第6頁\共有140頁\編于星期四\12點第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎

（baseofchemicaldynamicsofstabilityofdrugs）一、反應級數(shù)k－反應速度常數(shù)；C－反應物濃度；n－反應級數(shù)2010-2-267制劑穩(wěn)定性當前第7頁\共有140頁\編于星期四\12點第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎

化學動力學／是研究化學反應的速度及反應的歷程，研究外界條件對反應速度的影響

研究藥物降解的速度／首先是濃度對反應速度的影響／反應級數(shù)是用來闡明反應物濃度與反應速度之間的關系／反應級數(shù)有零級、一級、偽一級和二級2010-2-268制劑穩(wěn)定性當前第8頁\共有140頁\編于星期四\12點第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎零級反應（zeroorderreaction）其速度與反應物的濃度無關／反應速度為一常數(shù)反應速度方程的積分式為C=-kt+C0C0為t=0時反應物濃度，C為t時反應物的濃度，k為速度常數(shù)2010-2-269制劑穩(wěn)定性當前第9頁\共有140頁\編于星期四\12點第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎一級反應（firstorderreaction）藥物制劑中的降解速度常常符合一級反應積分式為：

logC=-kt/2.303+logC02010-2-2610制劑穩(wěn)定性當前第10頁\共有140頁\編于星期四\12點第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎二級反應（secondorderreaction）在水溶液中大多數(shù)有機物質(zhì)的反應都是二級反應／反應速度與兩個反應物A、B的濃度乘積成比例／或與一個反應物質(zhì)濃度平方成比例當兩種反應物的初濃度相等時／其積分式為：

1／C=kt+1/C0若其中一種反應物的濃度大大超過另一種反應物，或保持其中一種反應物濃度恒定不變的情況下，則此反應表現(xiàn)出一級反應的特征，故稱為偽一級反應(pseudo-firstorderreaction)。2010-2-2611制劑穩(wěn)定性當前第11頁\共有140頁\編于星期四\12點二、溫度對反應速率的影響與藥物穩(wěn)定性預測1、阿倫尼烏斯（Arrhenius）方程Arrhenius根據(jù)大量實驗數(shù)據(jù)，提出了著名的Arrhenius經(jīng)驗公式，即速率常數(shù)與溫度之間的關系：式中：A－頻率因子；E－活化能；R－氣體常數(shù)其對數(shù)形式為；

一般來說，溫度升高，導致反應的活化分子分數(shù)明顯增加，從而反應的速率加快。

2010-2-2612制劑穩(wěn)定性當前第12頁\共有140頁\編于星期四\12點2、藥物穩(wěn)定性預測(predetermine)

藥劑學中Arrhenius方程可用于制劑有效期的預測。lgk對1／T作圖得一直線，此圖稱為Arrhenius圖。直線斜率(slope)為－E／（2.303R），由此可計算出活化能E，若將直線外推至室溫，就可求出室溫時的速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10％所需的時間（t0.9）或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。2010-2-2613制劑穩(wěn)定性當前第13頁\共有140頁\編于星期四\12點

實驗時，首先設計實驗溫度與取樣時間。計劃好后，將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，定時取樣測定其濃度（或含量），求出各溫度下不同時間藥物的濃度變化

以藥物濃度或濃度的其它函數(shù)對時間作圖，以判斷反應級數(shù)。若以lgC對t作圖得一直線，則為一級反應。再由直線斜率求出各溫度的速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和t0.9。

假設藥物降解為一級反應，如何通過實驗利用Arrhenius方程進行制劑有效期的預測？2、藥物穩(wěn)定性預測(predetermine)2010-2-2614制劑穩(wěn)定性當前第14頁\共有140頁\編于星期四\12點

要想得到預期的結果，除了精心設計實驗外，很重要的問題是對實驗數(shù)據(jù)進行正確的處理?；瘜W動力學參數(shù)（如反應級數(shù)、k、E、t1/2）的計算，有圖解法和統(tǒng)計學方法，后一種方法比較準確、合理，故近來在穩(wěn)定性的研究中廣泛應用。下面介紹線性回歸法。例如某藥物制劑，在40℃、50℃、60℃、70℃四個溫度下進行加速實驗，測得各個時間的濃度，確定為一級反應，用線性回歸法求出各溫度的速度常數(shù)，結果見表11-1logC=-kt/2.303+logC02、藥物穩(wěn)定性預測(predetermine)2010-2-2615制劑穩(wěn)定性當前第15頁\共有140頁\編于星期四\12點表11-1動力學數(shù)據(jù)表t/℃1/T×103k×105/h-1lgk403.1922.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.91356.50-3.2482、藥物穩(wěn)定性預測(predetermine)2010-2-2616制劑穩(wěn)定性當前第16頁\共有140頁\編于星期四\12點將上述數(shù)據(jù)（lgk對1/T）進行一元線性回歸，得回歸方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(-4765.98)×2.303×8.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃時的k lgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1

t0.9=年2010-2-2617制劑穩(wěn)定性當前第17頁\共有140頁\編于星期四\12點

舉例：每毫升含有800單位的某抗生素溶液，在25℃下放置一個月其含量變?yōu)槊亢辽?00單位。若此抗生素的降解服從一級反應，問：（1）第40天時的含量為多少？（2）半衰期為多少？（3）有效期為多少？解：（1）求k：

由可知：

＝0.693/0.0096=72.7天

（3）求有效期：＝0.1054/0.0096=11天t1/2t0.9K=（2.303／t）logC0/CC=C0eK/RTK=（2.303／30）log800/600=0.0096天10.0096=（2.303／40）log800/CC=545單位（2）求半衰期：2010-2-2618制劑穩(wěn)定性當前第18頁\共有140頁\編于星期四\12點由于藥物反應十分復雜，影響因素較多，此種方法預測穩(wěn)定性與實際尚有一定距離。故此法目前在新藥研究中只作參考，不能作為制訂有效期的依據(jù)，藥物制劑有效期，仍以長期試驗來確定，詳見本章第六節(jié)。2、藥物穩(wěn)定性預測(predetermine)2010-2-2619制劑穩(wěn)定性當前第19頁\共有140頁\編于星期四\12點第三節(jié)制劑中藥物的化學降解途徑(chemicaldegradablepath)

水解和氧化是藥物降解二個主要途徑／其它如異構化、聚合、脫羧化等／在某些藥物可能產(chǎn)生兩種或兩種以上的反應一、水解(hydrolysis)

水解（hydrolysis）是藥物降解的主要途徑之一／屬于這類降解藥物主要有酯類（包括內(nèi)酯）、酰胺類（包括內(nèi)酰胺）、酰鹵、酸酐、等／由于在碳原子和氧原子之間形成的共價鍵(covalentbond)易受酸或堿催化(acidorbasecatalysis)而斷裂，因而這類藥物的水溶液易發(fā)生水解2010-2-2620制劑穩(wěn)定性當前第20頁\共有140頁\編于星期四\12點（1）酯類藥物的水解

含酯鍵藥物在水溶液中很易水解／使酰－氧鍵斷裂，生成醇和羧酸酯類藥物很多／其水解速率也不同／對于結構與水解速率之間的關系／一般來說有如下幾條規(guī)律：1）分子量低的脂肪類藥物在水中水解速度很快，穩(wěn)定性差／酯分子（RCOOR’）中的R’基團越小，水解越快2010-2-2621制劑穩(wěn)定性當前第21頁\共有140頁\編于星期四\12點（1）酯類藥物的水解2）R,R’如果是吸電子基團，則由堿（OH-）催化的酯的水解反應速率增加／因為羰基附近的碳上有吸電子基團可使負離子穩(wěn)定而促進反應進行3）R,R’的空間位阻增大，其水解速率將降低／因為空間位阻增大，不利于加成反應的進行4）R’的相應醇R’OH的pKa越小，也就是說酸性越大，水解速度越快2010-2-2622制劑穩(wěn)定性當前第22頁\共有140頁\編于星期四\12點如鹽酸普魯卡因水解生成對氨基苯甲酸與二乙氨基乙醇，此分解產(chǎn)物無明顯的麻醉作用。2010-2-2623制劑穩(wěn)定性當前第23頁\共有140頁\編于星期四\12點（2）酰胺類藥物的水解

一般來說酰胺比酯類藥物難水解／因為氮原子上的取代基的給電子效應使羰基的活性降低／但在酸堿條件下仍可發(fā)生水解／酰胺類藥物水解以后生成酸和胺

屬這類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物／此外如利多卡因、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類酰胺水解為羧基和胺基的反應如下：

RCO-NH-R’+H2ORCOOH+H2N-R’

R基團不同，水解速度不同／R基團如為立體障礙較大的基團，有耐水解酶的傾向／若為吸電子基團，相對較耐酸2010-2-2624制劑穩(wěn)定性當前第24頁\共有140頁\編于星期四\12點如氯霉素，在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。2010-2-2625制劑穩(wěn)定性當前第25頁\共有140頁\編于星期四\12點如青霉素類藥物分子中存在不穩(wěn)定的β－內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效／以氨芐青霉素為例。在堿性溶液中，分解過程如上。2010-2-2626制劑穩(wěn)定性當前第26頁\共有140頁\編于星期四\12點如巴比妥類藥物，也是酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解，其水解過程如上。2010-2-2627制劑穩(wěn)定性當前第27頁\共有140頁\編于星期四\12點但要注意，有些酰胺類藥物，如利多卡因，其結構式如上，鄰近酰胺基有較大的基團，由于空間效應，故不易水解。2010-2-2628制劑穩(wěn)定性當前第28頁\共有140頁\編于星期四\12點（3）其它藥物的水解

阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷／在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加速／故常制成粉針劑使用另外，維生素B、安定、碘苷等藥物的降解，也主要是水解作用2010-2-2629制劑穩(wěn)定性當前第29頁\共有140頁\編于星期四\12點阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖尿苷2010-2-2630制劑穩(wěn)定性當前第30頁\共有140頁\編于星期四\12點二、氧化(oxidization)

氧化（oxidization）是藥物變質(zhì)最常見反應之一/藥物分子結構上失去電子或失去荷正電的原子或原子團，或者獲得氧原子或獲得荷負電的原子、原子團，則稱此藥物被氧化／對無機化合物一般為失電子氧化(deelectronation)，對有機化合物一般是把脫氫(dehydrogenation)稱氧化

藥物的氧化作用與化學結構有關如酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化2010-2-2631制劑穩(wěn)定性當前第31頁\共有140頁\編于星期四\12點1）酚類藥物

具有酚羥基／如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等／左旋多巴氧化后形成最后產(chǎn)物為黑色素／腎上腺素氧化后先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素2）烯醇類藥物

維生素C使這類藥物的代表／分子中含有烯醇基，極易氧化對易氧化的化合物／可采用：抗氧劑(antioxidants)、協(xié)同抗氧劑(synergisticantioxidants)、金屬離子絡合劑(metalioniccomplexingagent)、填充惰性氣體(fillinginertgas)包裝、密閉包裝等多種制劑技術來加以控制二、氧化(oxidization)2010-2-2632制劑穩(wěn)定性當前第32頁\共有140頁\編于星期四\12點維生素C分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復雜，在有氧條件下，先氧化成去氫抗壞血酸，然后經(jīng)水解為2，3－二酮古羅糖酸，進一步氧化為草酸與L－丁糖酸2010-2-2633制劑穩(wěn)定性當前第33頁\共有140頁\編于星期四\12點三、光解(photodegradation)

光解（photodegradation）／指化合物在光的作用下所發(fā)生的降解反應／許多藥物對光不穩(wěn)定，如硝苯吡啶類、喹諾酮類等藥物2010-2-2634制劑穩(wěn)定性當前第34頁\共有140頁\編于星期四\12點四、其它反應(otherreaction)1、異構化（isomerization）

如一個藥物光學異構體或幾何異構體間生理活性不同／在考慮穩(wěn)定性時要注意是否有異構化反應發(fā)生異構化分光學異構化（opticalisomerization）和幾何異構化（geometricisomerization）2010-2-2635制劑穩(wěn)定性當前第35頁\共有140頁\編于星期四\12點

幾何異構降解／指化合物的順反式之間發(fā)生了轉(zhuǎn)變，從而使藥物的純度及生理活性發(fā)生了變化／如維生素A的活性形式是全反式（all-trans）(詳見教科書P267)，若在2，6位形成順式異構化，生理活性下降

光學異構降解／指化合物的光學特性發(fā)生了變化，一般指化合物的光活性異構體之間發(fā)生了相互的轉(zhuǎn)變／例如:四環(huán)素在酸性條件下，4位上的碳原子出現(xiàn)差向異構的轉(zhuǎn)變，形成4差向四環(huán)素，使生理活性下降（詳見教科書P267）1、異構化（isomerization）2010-2-2636制劑穩(wěn)定性當前第36頁\共有140頁\編于星期四\12點維生素A除氧化外，還可異構化，在2，6位形成順式異構化，此種異構體的活性比全反式低。2010-2-2637制劑穩(wěn)定性當前第37頁\共有140頁\編于星期四\12點四環(huán)素在酸性條件下，在4位上碳原子出現(xiàn)差向異構形成4差向四環(huán)素。2010-2-2638制劑穩(wěn)定性當前第38頁\共有140頁\編于星期四\12點2、聚合（polymerization）

聚合是二個或多個分子結合在一起形成的復雜分子

例如高濃度氨芐青霉素水溶液在儲存中可發(fā)生聚合作用／一個分子的β－內(nèi)酰胺環(huán)裂開，與另一個分子反應形成二聚物／此過程可繼續(xù)下去形成高聚物(macro-polymers)／由此可引起過敏反應2010-2-2639制劑穩(wěn)定性當前第39頁\共有140頁\編于星期四\12點2、聚合（polymerization）

再如塞替派在水溶液中易聚合失效／可以聚乙二醇400為溶劑制成注射液，可避免聚合，保證本品在一定時間內(nèi)穩(wěn)定

胰島素在偏堿性條件下也會發(fā)生聚合現(xiàn)象，使紫外吸收特性發(fā)生變化，并使含量下降2010-2-2640制劑穩(wěn)定性當前第40頁\共有140頁\編于星期四\12點高濃度氨芐青霉素水溶液在儲存中可發(fā)生聚合作用／一個分子的β－內(nèi)酰胺環(huán)裂開，與另一個分子反應形成二聚物／此過程可繼續(xù)下去形成高聚物／由此可引起過敏反應。2010-2-2641制劑穩(wěn)定性當前第41頁\共有140頁\編于星期四\12點3、脫羧（decarboxylation）

即一些含羧基的化合物／在光、熱、酸、堿等一定的條件下，失去羧基而放出CO2的反應例如氨基水楊酸鈉／在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧／生成間氨基酚／再進一步氧化變色

再如普魯卡因／其水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺／苯胺在光線影響下生成有色物質(zhì)／這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因2010-2-2642制劑穩(wěn)定性當前第42頁\共有140頁\編于星期四\12點氨基水楊酸鈉／在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧／生成間氨基酚／再進一步氧化變色2010-2-2643制劑穩(wěn)定性當前第43頁\共有140頁\編于星期四\12點普魯卡因／其水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺／苯胺在光線影響下生成有色物質(zhì)／這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因2010-2-2644制劑穩(wěn)定性當前第44頁\共有140頁\編于星期四\12點第四節(jié)影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法

影響藥物制劑分解的因素很多／主要從處方因素與外界因素兩個方面討論一、處方因素(recipefactor)

制劑的處方是一個制劑穩(wěn)定與否的關鍵／處方環(huán)境中的pH、緩沖鹽的濃度、溶劑、離子濃度、表面活性劑等都是一些經(jīng)常影響制劑穩(wěn)定性的因素2010-2-2645制劑穩(wěn)定性當前第45頁\共有140頁\編于星期四\12點1、pH值(pHvalue)

處方的pH環(huán)境與藥物水解速度密切相關／許多藥物（如酯類、酰胺類）的水解反應受H+、OH-催化而加速／稱為專屬酸堿催化（specificacid-basecatalysis）,或稱特殊催化／此類藥物的水解速度，主要由pH值決定pH－速度圖有各種形狀（見P268）K－速度常數(shù)在pH-速度曲線圖最低點所對應的橫座標，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。2010-2-2646制劑穩(wěn)定性當前第46頁\共有140頁\編于星期四\12點2010-2-2647制劑穩(wěn)定性當前第47頁\共有140頁\編于星期四\12點2010-2-2648制劑穩(wěn)定性當前第48頁\共有140頁\編于星期四\12點pH值調(diào)節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和藥效三個方面／如大部分生物堿（alkaloids)在偏酸性溶液中比較穩(wěn)定，故注射劑常調(diào)節(jié)在偏酸范圍；但將它們制成滴眼劑時，就應調(diào)節(jié)在偏中性范圍，以減少刺激性(irritation)，提高療效

一些藥物的最穩(wěn)定pH值見后表1、

pH值(pHvalue)2010-2-2649制劑穩(wěn)定性當前第49頁\共有140頁\編于星期四\12點2010-2-2650制劑穩(wěn)定性當前第50頁\共有140頁\編于星期四\12點

前面我們討論了pH對水解影響的規(guī)律。為了研究藥物的降解，就要查閱資料或通過實踐找出其最穩(wěn)定的pH范圍，并調(diào)節(jié)pH。pH調(diào)節(jié)劑常用的是鹽酸與氫氧化鈉。為了不再引入其它離子而影響藥液的澄明度等原因，生產(chǎn)上常用與藥物本身相同的酸和堿，如氨茶堿用乙二胺，馬來酸麥角新堿用馬來酸，苯巴比妥鈉用苯巴比妥，硫酸卡那霉素用硫酸調(diào)節(jié)pH值。

此外，為了保持藥液的pH不變，常用磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類組成的緩沖系統(tǒng)來調(diào)節(jié)，但是使用這些酸堿時要注意廣義酸堿催化的影響。

1、pH值(pHvalue)2010-2-2651制劑穩(wěn)定性當前第51頁\共有140頁\編于星期四\12點2010-2-2652制劑穩(wěn)定性當前第52頁\共有140頁\編于星期四\12點2010-2-2653制劑穩(wěn)定性當前第53頁\共有140頁\編于星期四\12點2、廣義酸堿催化的影響（influenceofgeneralacid-basecatalysis）

廣義的酸堿催化（generalacid-basecatalysis）／或稱一般酸堿催化／給出質(zhì)子(donateproton)的物質(zhì)叫廣義的酸／接受質(zhì)子(acceptproton)的物質(zhì)叫廣義的堿／常用的緩沖劑(buffer)如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽等均為廣義的酸堿2010-2-2654制劑穩(wěn)定性當前第54頁\共有140頁\編于星期四\12點

為了觀察緩沖液對藥物的催化作用，可用增加緩沖劑的濃度但保持鹽與酸的比例不變（使pH恒定）的方法，配制一系列的緩沖溶液，然后觀察藥物在這一系列緩沖溶液中的分解情況，如果分解速度隨緩沖劑濃度的增加而增加，則可確定該緩沖劑對藥物有廣義的酸堿催化作用。

為了減少這種催化作用的影響，在實際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應用盡可能低的濃度或選用沒有催化的緩沖系統(tǒng)。2、廣義酸堿催化的影響2010-2-2655制劑穩(wěn)定性當前第55頁\共有140頁\編于星期四\12點3、溶劑（solvent）

不同極性的溶劑對降解反應速度的影響是不同的／不同極性的溶劑通過影響離子與離子間的引力(attraction)，從而影響降解速度／溶劑極性增加，介電常數(shù)增大／而非極性溶劑介電常數(shù)小于15，這類溶劑不給出質(zhì)子，與溶劑的作用力弱

對于水解的藥物，有時采用非水溶劑(non-aqueoussolvent)如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定／一些藥物如苯巴比妥、地西拌等在非水溶劑中較穩(wěn)定

在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑將降低藥物分解的速度／如苯巴比妥注射液用介電常數(shù)低的溶劑丙二醇，穩(wěn)定性大大提高2010-2-2656制劑穩(wěn)定性當前第56頁\共有140頁\編于星期四\12點

在處方中常加入一些電解質(zhì)(electrolyte)、等滲調(diào)節(jié)劑(isotonicmodulator)、抗氧劑(antioxidants)、緩沖對(bufferpair)等／這些電解質(zhì)的離子強度對降解速度也會有影響／如青霉素在磷酸緩沖液中（pH為6.8）的水解速度隨離子強度的增加而增加4、離子強度（ionicstrength）2010-2-2657制劑穩(wěn)定性當前第57頁\共有140頁\編于星期四\12點

一些易水解藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性增加／這時因為表面活性劑可在溶液中形成膠束(micelle)，形成了一種屏障(barrier)，防止了OH-和H+等離子的進攻／如苯佐卡因易受堿的催化，在5％的十二烷基硫酸鈉溶液中，30℃時的t1/2從64min增加到1150min5、表面活性劑（surfactant）2010-2-2658制劑穩(wěn)定性當前第58頁\共有140頁\編于星期四\12點6、基質(zhì)和賦形劑的影響(influenceofmatrixandexcipient)

一些半固體劑型如軟膏、霜劑／藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關如氫化可的松用聚乙二醇基質(zhì)可促進該藥物的分解栓劑基質(zhì)聚乙二醇也可使乙酰水楊酸分解成為水楊酸和乙酰聚乙二醇

維生素U采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色硬脂酸鎂和硬脂酸鈣能與乙酰水楊酸形成相應的乙酰水楊酸鎂和乙酰水楊酸鈣，提高了乙酰水楊酸（阿司匹林）制劑中的pH提高，溶解度增加，分解速度加快2010-2-2659制劑穩(wěn)定性當前第59頁\共有140頁\編于星期四\12點二、外界因素（非處方因素,outsidefactors）

外界因素包括：溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等

其中溫度對降解途徑（如水解、氧化等）有影響／光線、空氣（氧）、金屬離子對易氧化的藥物影響較大／濕度、水分主要影響固體藥物的穩(wěn)定性／包裝材料是各種產(chǎn)品必須考慮的問題2010-2-2660制劑穩(wěn)定性當前第60頁\共有140頁\編于星期四\12點1、溫度(temperature)

一般來說，溫度升高，藥物的降解速度加快／溫度對降解速度的影響可以用Arrhenius指數(shù)定律說明：

K=Ae-E/RT

其中K是速度常數(shù)，A是頻率因子，E為活化能，R是氣體常數(shù)，T是絕對溫度／Arrhenius指數(shù)定律是預測藥物穩(wěn)定性的主要理論依據(jù)

一些藥物制劑在制備過程中，往往需加熱溶解，滅菌、干燥等／應注意制劑穩(wěn)定性的變化／特別是對熱敏感的藥物如某些抗生素、生物制品／可采用特殊工藝如冷凍干燥、無菌操作等2010-2-2661制劑穩(wěn)定性當前第61頁\共有140頁\編于星期四\12點2、光線(light)

光是一種輻射能，輻射能量的單位是光子，光子的能量與波長成反比，波長越短，能量越大／因此紫外線更易激發(fā)化學反應，使藥物分子活化而分解，這種反應叫光化降解（photodegradation）／這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)(photo-sensitizingsubstance)

如二氫吡啶類、喹諾酮類、吩噻嗪類藥物、氫化可的松、核黃素、嗎啡、可待因、腎上腺素等／光敏感性與藥物結構可能有一定的關系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物，一般對光敏感(photo-sensitive)

光敏感的藥物，制備過程中要避光(protectedfromlight)操作，選擇包裝也很重要（在包裝上采用避光技術）2010-2-2662制劑穩(wěn)定性當前第62頁\共有140頁\編于星期四\12點3、空氣(air)

空氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素／空氣可進入制劑容器空間，或溶解在處方溶劑中，從而影響藥物的穩(wěn)定性

各種藥物制劑幾乎都有與氧接觸的機會，因此對易氧化的藥物可通過真空包裝(vacuumpacking)、通入惰性氣體(fillinginertgas)如二氧化碳或氮氣、使用非水溶劑(non-aqueoussolvent)、加入抗氧劑(antioxidants)、協(xié)同劑(synergisticagent,synergists)等／提高藥物對氧的穩(wěn)定性2010-2-2663制劑穩(wěn)定性當前第63頁\共有140頁\編于星期四\12點3、空氣(air)

抗氧劑（antioxidants）本身是強還原劑／它首先被氧化而保護主藥免遭氧化／如亞硫酸鹽首先被氧化，消耗空氣中的氧，而保護藥物

協(xié)同劑（synergists）／是鏈反應的阻化劑／能與鏈反應中游離基結合，中斷反應／增強抗氧劑的效果／如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等

使用抗氧劑時，應注意主藥是否與其發(fā)生相互作用常用抗氧劑見后表2010-2-2664制劑穩(wěn)定性當前第64頁\共有140頁\編于星期四\12點2010-2-2665制劑穩(wěn)定性當前第65頁\共有140頁\編于星期四\12點2010-2-2666制劑穩(wěn)定性當前第66頁\共有140頁\編于星期四\12點4、金屬離子(mental-ionic)的影響

制劑中微量金屬離子主要來自原材料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等／金屬離子對水解、氧化等降解反應有催化作用／如0.0002mol/L的銅能使維生素C氧化速度增大10，000倍／銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等離子都有促進氧化作用／其原因是縮短氧化的誘導期，增加游離基生成速度

要避免金屬離子的影響／應選用純度較高的原材料，操作過程中不使用金屬工具，同時還可加入螯合劑(chelator)如依地酸鹽、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑2010-2-2667制劑穩(wěn)定性當前第67頁\共有140頁\編于星期四\12點5、濕度和水分的影響

(humidityandwater)

水是化學反應的媒介，對固體制劑，空氣中的水分可在固體表面形成膜，分解反應就在膜中進行／如微量的水均能加速乙酰水楊酸、青霉素G鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解／分解的速度與環(huán)境的相對濕度成正比2010-2-2668制劑穩(wěn)定性當前第68頁\共有140頁\編于星期四\12點

藥物是否容易吸濕(hygroscopic)，即藥物對濕度的敏感性／取決于其臨界相對濕度（criticalrelativehumidity,CRH）CRH越低，對濕度越敏感／如氨芐青霉素極易吸濕，其CRH%僅為47％，如在CRH為75％的條件下，放置24h，可吸收水分約20％，同時粉末溶化

對易水解的藥物，應在處方中避免使用吸濕性輔料，加工過程中盡量不使用水／加工環(huán)境控制CRH／包裝可選用鋁塑包裝等5、濕度和水分的影響2010-2-2669制劑穩(wěn)定性當前第69頁\共有140頁\編于星期四\12點

研究水分對藥物穩(wěn)定性影響的方法：

一般是將樣品放在不同無機鹽的飽和溶液的器皿（密閉）中恒溫一定時間，以獲得不同的水分含量，然后測定反映樣品穩(wěn)定性的各項指標。確定水分對樣品穩(wěn)定性的影響2010-2-2670制劑穩(wěn)定性當前第70頁\共有140頁\編于星期四\12點6、包裝材料的影響

包裝問題往往被人們所忽略／藥物制劑不考慮包裝，則可能是最穩(wěn)定的處方也不能得到優(yōu)質(zhì)的成品／藥物儲存于室溫環(huán)境中，主要受熱、光、水汽及空氣（氧）的影響／包裝設計就是要排除這些因素的干擾／同時也要考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用2010-2-2671制劑穩(wěn)定性當前第71頁\共有140頁\編于星期四\12點

包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬

玻璃(glass)

理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，是目前應用最多的一類容器／但它有二個缺點：釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片／這對注射劑特別重要

塑料(plastic)

是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚脂、聚碳酸酯等一類高分子聚合物的總稱／藥用包裝材料應選用無毒塑料制品6、包裝材料的影響2010-2-2672制劑穩(wěn)定性當前第72頁\共有140頁\編于星期四\12點

塑料容器存在三個缺點：（1）有透氣性／制劑中的氣體可與大氣中的氣體進行交換／如四環(huán)素混懸劑在聚乙烯瓶中會變色變味／乳劑脫水氧化至破裂變質(zhì)；（2）有透濕性／如聚氯乙烯膜的厚度為0.03mm時，在40℃、90％CRH條件下透濕速度為100g/(m2.d)；（3）有吸著性／塑料中的物質(zhì)可遷移進入溶液，而溶液中的物質(zhì)（如防腐劑）也可被塑料吸著／如尼龍就能吸著多種抑菌劑。6、包裝材料的影響2010-2-2673制劑穩(wěn)定性當前第73頁\共有140頁\編于星期四\12點

橡膠(rubber)

廣泛用作塞子、墊圈、滴頭等／它可吸附溶液中的主藥和抑菌劑／使抑菌劑效能降低／橡膠成型時，也加入硫化劑(sulfurizedagent)、填充劑(fillingagent)、防老劑(antioxidants)等附加劑／故橡膠與藥物接觸，其中的附加劑能被藥物溶液浸出，特別是對于大輸液質(zhì)量影響更大

鑒于包裝材料與藥物制劑穩(wěn)定性關系較大／在包裝設計產(chǎn)品試制過程中，要進行“裝樣試驗”6、包裝材料的影響2010-2-2674制劑穩(wěn)定性當前第74頁\共有140頁\編于星期四\12點三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法

1、

改進藥物劑型或生產(chǎn)工藝（1）制成固體劑型凡是在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑／如片劑、膠囊劑、顆粒劑等／供注射的則做成注射用無菌粉末（2）制成微囊或包合物如維生素A制成微囊穩(wěn)定性大大提高／將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化等（3）采用直接壓片或包衣工藝一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物／可采用直接壓片或干法制粒／包衣也是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一／如氯丙嗪、異丙嗪、對氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片(coatedtables)

2010-2-2675制劑穩(wěn)定性當前第75頁\共有140頁\編于星期四\12點三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法

2、制成難溶性鹽

一般藥物混懸劑降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度／所以將易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性／水溶性越低，穩(wěn)定性越好／但會影響到生物利用度2010-2-2676制劑穩(wěn)定性當前第76頁\共有140頁\編于星期四\12點第五節(jié)固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點及降解動力學一、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點（一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點

固體狀態(tài)的藥物分子相對固定，不像溶液那樣可以自由移動／一些易氧化的藥物，氧化作用往往限于固體表面，而將內(nèi)部分子保護起來，以至表里變化不一2010-2-2677制劑穩(wěn)定性當前第77頁\共有140頁\編于星期四\12點

固體劑型的主要特點有：（1）系統(tǒng)不均勻性(systemheterogeneity)／如片劑、膠囊，兩片或兩膠囊含量就不一定完全一樣（2）這些劑型又是多相系統(tǒng)(multi-phasesystem)／如常包括氣相（空氣和水汽）、液相（吸收的水分）和固相／這些相的組成和狀態(tài)能夠發(fā)生變化／特別是水分的存在，對實驗造成很大的困難2010-2-2678制劑穩(wěn)定性當前第78頁\共有140頁\編于星期四\12點（二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關系

晶態(tài)（crystalhabit）/或稱晶癖，結晶習性／是指結晶的外部形態(tài)晶型（crystalform）/結晶內(nèi)部結構具有不同的類別

物質(zhì)在結晶時受各種因素影響／造成分子間鍵合方式改變，使分子相對排列發(fā)生變化，形成不同的晶體結構(crystalstructure)

不同晶型的藥物／其理化性質(zhì)如溶解度、熔點、密度、蒸氣壓(vaporpressure)、光學和電學性質(zhì)也就不同／故穩(wěn)定性出現(xiàn)差異2010-2-2679制劑穩(wěn)定性當前第79頁\共有140頁\編于星期四\12點

例如：利福平

無定形熔點172～180℃（分解）／晶型A熔點183～190℃（分解）／晶型B熔點240℃（分解）

無定形在70℃加速實驗15天，含量下降10％以上／室溫儲放半年，含量明顯下降

晶型A和B在同樣條件下，含量下降1.5％～4％／室溫儲藏3年，含量仍在90％以上2010-2-2680制劑穩(wěn)定性當前第80頁\共有140頁\編于星期四\12點

氨芐青霉素

有A,B,C三種晶型／C型最穩(wěn)定，A和B型次之因此在設計制劑時，要對藥物晶型進行必要的研究

研究晶型的方法有：差熱分析和差示掃描量熱法／X線單晶結構分析／X線粉末衍射／紅外光譜／核磁共振譜／熱顯微鏡／溶出速度法等(后有講解）2010-2-2681制劑穩(wěn)定性當前第81頁\共有140頁\編于星期四\12點（三）固體藥物之間的相互平衡（interactionequilibrium）

固體劑型中組分之間的相互作用導致組分的分解例如由于非那西丁的毒副作用／現(xiàn)逐漸用對乙酰氨基酚（撲熱息痛）代替非那西丁生產(chǎn)復方乙酰水楊酸片劑（APC）／現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)乙酰水楊酸與對乙酰氨基酚之間有乙酰轉(zhuǎn)移反應，也可能對乙酰氨基酚直接水解

復方乙酰水楊酸片結構轉(zhuǎn)移和37℃加速實驗，游離水楊酸增加的情況見教科書P275圖12－4（后圖）含撲熱息痛的片劑在37℃加速實驗，游離水楊酸增加的情況見圖5－4（后圖）／乙酰水楊酸與乙酰氨基酚之間有乙酰轉(zhuǎn)移反應，也可能對乙酰氨基酚直接水解2010-2-2682制劑穩(wěn)定性當前第82頁\共有140頁\編于星期四\12點2010-2-2683制劑穩(wěn)定性當前第83頁\共有140頁\編于星期四\12點

乙酰水楊酸與乙酰氨基酚之間乙酰轉(zhuǎn)移反應2010-2-2684制劑穩(wěn)定性當前第84頁\共有140頁\編于星期四\12點二、固體劑型化學降解動力學（chemicaldegradationdynamics）

介紹幾個動力學原理：（一）成核作用理論（nucleationtheory）（二）液層理論（liquid-layertheory）（三）局部化學反應原理（topochemicalreactionsprinciple)2010-2-2685制劑穩(wěn)定性當前第85頁\共有140頁\編于星期四\12點（一）成核作用理論（nucleationtheory）

例如藥物對氨基水楊酸鈉在無水條件下的熱分解曲線(thermolysiscurve)呈S型／曲線分三部分，開始為誘導期、中間為加速期、最后為衰變期

這類曲線可用成核作用理論解釋／分解過程受結晶表面和內(nèi)部活性核的形成和生長情況所控制2010-2-2686制劑穩(wěn)定性當前第86頁\共有140頁\編于星期四\12點

誘導期(inductionperiod)／固體藥物分解初期，首先在晶體上出現(xiàn)一些裂隙，產(chǎn)生這種裂隙需要一定時間／這段時間就是誘導期／其長短與結晶粉末的大小及溫度有關，大的結晶誘導期短

加速期(accelerationperiod)／結晶在破裂過程中，產(chǎn)生大量的不規(guī)則凹口。從而提供了許多新的降解部位／形成足夠多的活性核，使反應速度大大加速，就出現(xiàn)了加速期

衰變期(decayperiod)／加速期之后，顆粒大小比較均勻，形狀也比較一致，不再產(chǎn)生進一步的變化／這就進入衰變期典型的S型曲線見教科書P276圖12-5（后圖）（一）成核作用理論2010-2-2687制劑穩(wěn)定性當前第87頁\共有140頁\編于星期四\12點2010-2-2688制劑穩(wěn)定性當前第88頁\共有140頁\編于星期四\12點2010-2-2689制劑穩(wěn)定性當前第89頁\共有140頁\編于星期四\12點

其基本觀點／是假設固體藥物分解反應在固體表面液膜相進行／這層液膜(liquid-film)很薄，非肉眼所能看到／其反應方程見教科書P277（二）液層理論（liquid-layertheory）2010-2-2690制劑穩(wěn)定性當前第90頁\共有140頁\編于星期四\12點

有些藥物如乙酰水楊酸片在含有碳酸氫鈉的堿性環(huán)境中的分解曲線／開始很快，以后逐漸變慢／這類曲線可用局部化學反應（topochemicalreactions）來解釋處理局部化學分解的模型用圓柱體模型（cylindermodel）／此模型假設化學物質(zhì)的半徑隨時間而線性下降／其變化過程可用一級反應來處理（三）局部化學反應原理2010-2-2691制劑穩(wěn)定性當前第91頁\共有140頁\編于星期四\12點2010-2-2692制劑穩(wěn)定性當前第92頁\共有140頁\編于星期四\12點第十二章藥物制劑穩(wěn)定性(II)keypoints六、穩(wěn)定性試驗方法目的、基本要求影響因素試驗（高溫、高濕度、強光照射）加速試驗、長期試驗、重點考察項目特殊要求、特殊方法有效期統(tǒng)計分析(簡單介紹)、經(jīng)典恒溫法（簡單介紹）七、新藥開發(fā)中藥物系統(tǒng)穩(wěn)定性研究2010-2-2693制劑穩(wěn)定性當前第93頁\共有140頁\編于星期四\12點第六節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗方法

是考察原料藥(rawmaterials)或藥物制劑(preparations)在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律／為藥品的生產(chǎn)、包裝、儲存、運輸條件提供科學依據(jù)／同時通過試驗建立藥品的有效期(validity,duration)穩(wěn)定性試驗的目的：2010-2-2694制劑穩(wěn)定性當前第94頁\共有140頁\編于星期四\12點

穩(wěn)定性試驗的基本要求：（1）穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗／影響因素試驗適用原料藥的考察，用一批原料藥進行／加速試驗與長期試驗適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品（3batches)進行（2）原料藥供試品應是一定規(guī)模(放大10倍）生產(chǎn)的，其合成工藝路線、方法、步驟應與大生產(chǎn)一致／藥物制劑的供試品應是一定規(guī)模生產(chǎn)的（如片劑或膠囊劑至少在10，000～20，000片或10，000～20，000粒），其處方與生產(chǎn)工藝應與大生產(chǎn)一致（3）供試品的質(zhì)量標準應與各項基礎研究及臨床驗證所使用的供試品質(zhì)量標準一致（4）加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝應與上市產(chǎn)品一致（5）研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與分解產(chǎn)物檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性結果的可靠性(新方法要進行方法學研究:靈敏度sensitivity、選擇性selectivity、精確度precision、回收率recovery、重復性reproducibility等)2010-2-2695制劑穩(wěn)定性當前第95頁\共有140頁\編于星期四\12點試驗前的準備工作：1、藥品、試劑的配制2、方法的確定3、預試驗（為什么要進行？--驗證方法、試劑；摸索條件等）例如：中藥有效成分提?。A試驗（溶劑、溫度、條件等）／正交試驗／結果（最佳提取條件）藥效學／預試驗（劑量、方法等）／正式試驗／結果分析2010-2-2696制劑穩(wěn)定性當前第96頁\共有140頁\編于星期四\12點StabilitypreliminarytestSampleswillbestoredundervariousconditionsandtestedatdesiredsamplingpoints.Long-termstoragecondition(25)Acceleratedcondition(40x75%RH)Severecondition(lightcondition,severetemperaturecondition,highhumiditycondition)Others(refrigeratedat2-8,etc.)2010-2-2697制劑穩(wěn)定性當前第97頁\共有140頁\編于星期四\12點Stabilitytestsforapplications

Long-termstoragetest

Sampleswillbestoredat25x60%RHandtestedatdesiredsamplingpoints.Acceleratedtest

Sampleswillbestoredat40x75%RHandtestedatdesiredsamplingpoints.Severetest

Sampleswillbestoredunderlight(whitefluorescentlight/nearultravioletlamp)conditions,severetemperatureconditionsandhighhumidityconditions,andtestedatdesiredsamplingpoints.2010-2-2698制劑穩(wěn)定性當前第98頁\共有140頁\編于星期四\12點

CompositionvariationtestTestswillbeconductedforchangeswhenapreparationiscombinedwithotherdrugs.Interactionsbetweenadrugsubstanceandadditiveswillbetestedforreviewofpreparationformula.

StabilityassurancetestTestswillbeperformedtoassurestabilityforGLP(goodlaboratorypractice，藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范)testsandGCP(goodclinicalpractice，藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范)tests.2010-2-2699制劑穩(wěn)定性當前第99頁\共有140頁\編于星期四\12點ELEMENTSOFASTABILITYPROGRAMWRITTENPROGRAMDESCRIPTIONOFPRODUCTMARKETCONTAINERSYSTEMBATCHSELECTIONSTORAGECONDITIONSTESTINGSCHEDULETESTINGCRITERIATESTINGMETHODS

Test/MethodSuitabilityStability-indicatingValidationData/Information

DATASTATISTICALEVALUATIONREPORTINGOFDATA

COMMITMENT2010-2-26100制劑穩(wěn)定性當前第100頁\共有140頁\編于星期四\12點一、影響因素試驗（stresstesting）

也稱強化試驗（stresstesting）/在比加速試驗更激烈的條件下進行／原料藥要求進行此項試驗

供試品可用一批原料藥／將供試品置適宜的開口容器中／攤成≤5mm厚的薄層／疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層，進行以下實驗：高溫試驗／高濕度試驗／強光照射試驗2010-2-26101制劑穩(wěn)定性當前第101頁\共有140頁\編于星期四\12點（一）高溫試驗（severetemperaturetest）

供試品置適宜的潔凈容器中／60℃放置10天／在第5、10天取樣／按穩(wěn)定性重點項目進行檢測(P279)

同時準確稱量試驗前后供試品的重量。以考察供試品風化失重的情況／若供試品有明顯變化（如含量下降5％）則在40℃條件下同法進行試驗2010-2-26102制劑穩(wěn)定性當前第102頁\共有140頁\編于星期四\12點（二）高濕度試驗（highhumiditytest）

供試品置恒濕密閉容器中／在25℃分別于相對濕度（75±5）％及（90±5）％條件下放置10天／于第5、10天取樣／按穩(wěn)定性重點考察項目要求進行檢測／同時準確稱量試驗前后供試品的重量／以考察供試品的吸濕潮解(hygroscopicdeliquescence)性能

恒濕條件／可在密閉容器中如干燥器下部放置飽和鹽溶液／根據(jù)不同相對濕度的要求，可選擇NaCl飽和溶液（相對濕度（75±1）％，15.5～60℃）；KNO3飽和溶液（相對濕度92.5％。25℃）2010-2-26103制劑穩(wěn)定性當前第103頁\共有140頁\編于星期四\12點（三）強光照射試驗（stronglighttest）

供試品放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內(nèi)／于照度為（4500±500）lx的條件下放置10天／于第5、10天取樣／按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測2010-2-26104制劑穩(wěn)定性當前第104頁\共有140頁\編于星期四\12點二、加速試驗（acceleratedtesting）

是在超常的條件下進行／其目的是通過加速藥物的化學或物理變化，預測藥物的穩(wěn)定性／為新藥申報臨床研究與申報生產(chǎn)提供必需的資料

原料藥與藥物制劑均需進行此項試驗2010-2-26105制劑穩(wěn)定性當前第105頁\共有140頁\編于星期四\12點二、加速試驗

具體方法：供試品三批／在溫度（40±2）℃，相對濕度（75±5）％的條件下放置六個月／每月取樣一次／按穩(wěn)定性重點考察項目檢測／三個月資料可用于新藥申報臨床試驗，六個月可用于申報生產(chǎn)

若上述六個月試驗檢測不符合質(zhì)量標準／則應在中間條件下即在溫度（30±2）℃，相對濕度（60±5）％的情況下（可用NaNO2飽和溶液，25～40℃)，相對濕度64％～61.5％）進行加速試驗，時間仍為六個月2010-2-26106制劑穩(wěn)定性當前第106頁\共有140頁\編于星期四\12點

不同劑型藥物實驗條件有所不同

通常保存于冰箱(4-8℃)，對溫度特別敏感的藥物制劑／在進行加速試驗時，可在溫度（25±2）℃，相對濕度（60±5）％的條件下進行，時間仍為6個月

乳劑(emulsions)、混懸劑(suspensions)、軟膏劑(ointments)、眼膏劑(eyeointments)、栓劑(suppository)、氣霧劑(aerosol)、泡騰片(effervescenttablet)及泡騰顆粒(effervescentgranules)宜直接采用溫度（30±2）℃，相對濕度（60±5）％的條件進行試驗，其它要求與上述相同二、加速試驗2010-2-26107制劑穩(wěn)定性當前第107頁\共有140頁\編于星期四\12點二、加速試驗

對包裝在半透性容器的藥物制劑／如塑料袋裝溶液、塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等／則應在相對濕度（20±2）％的條件（可用乙酸鉀飽和溶液，25℃，相對濕度22.5％）進行試驗

光加速試驗：是為藥物制劑包裝儲存條件提供依據(jù)／供試品三批裝入透明容器內(nèi)，放置于光櫥或其它光照儀器內(nèi)，然后照前述強光照射方法進行2010-2-26108制劑穩(wěn)定性當前第108頁\共有140頁\編于星期四\12點

思考題：原料藥強化試驗有哪些內(nèi)容？對溫度敏感藥物制劑如何進行加速試驗？為什么要進行加速試驗？那些制劑或那種情況需在（30±2）℃，相對濕度（60±5）％的條件進行試驗？2010-2-26109制劑穩(wěn)定性當前第109頁\共有140頁\編于星期四\12點三、長期試驗（long-termtesting）

在接近藥品的實際儲存條件下進行／其目的是為了制定藥物的有效期(duration)提供依據(jù)原料藥與藥物制劑均需進行長期試驗其方法：

供試品三批／市售包裝／在溫度（25±2）℃，相對濕度（60±10）％的條件下放置12個月／每3個月取樣一次／分別于0、3、6、9、12個月／按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測／6個月的數(shù)據(jù)可用于新藥申報臨床研究，12個月的數(shù)據(jù)用于申報生產(chǎn)／12個月以后，仍須繼續(xù)考察／分別于18、24、36個月取樣進行檢測／將結果與0個月比較以確定藥品的有效期(effectivelife,duration,validity)2010-2-26110制劑穩(wěn)定性當前第110頁\共有140頁\編于星期四\12點

若未取得足夠數(shù)據(jù)（如只有18個月）／則應進行統(tǒng)計分析，以確定藥品的有效期／如三批統(tǒng)計分析結果差別較小則取其平均值為有效期限／若差別較大，則取其最短的有效期／很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計分析

對溫度特別敏感的藥品／長期試驗可在溫度（6±2）℃的條件下放置12個月／按上述時間要求進行檢測／12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察／制定在低溫儲存條件下的有效期

此種方式確定的藥品有效期／在藥品標簽及說明書中均應指明在什么溫度下保存／不得使用“室溫”之類的名詞2010-2-26111制劑穩(wěn)定性當前第111頁\共有140頁\編于星期四\12點

思考題：

長期試驗的條件和方法？2010-2-26112制劑穩(wěn)定性當前第112頁\共有140頁\編于星期四\12點四、穩(wěn)定性重點考察項目

原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點考察項目詳見教科書P279表12-3（后表）

新藥新劑型研究／已有類似產(chǎn)品上市，按照國家藥品監(jiān)督管理局研究指南進行，新創(chuàng)產(chǎn)品自己建立的方法，要進行方法學研究2010-2-26113制劑穩(wěn)定性當前第113頁\共有140頁\編于星期四\12點2010-2-26114制劑穩(wěn)定性當前第114頁\共有140頁\編于星期四\12點2010-2-26115制劑穩(wěn)定性當前第115頁\共有140頁\編于星期四\12點五、有效期統(tǒng)計分析自學（簡單介紹）／詳見教科書P280六、經(jīng)典恒溫法前述試驗方法主要用于新藥申請／在實際研究工作中，特別對水溶液的藥物制劑／也可采用經(jīng)典恒溫法2010-2-26116制劑穩(wěn)定性當前第116頁\共有140頁\編于星期四\12點經(jīng)典恒溫法的理論依據(jù)是Arrhenius方程可用于制劑有效期的預測。以lgK對1／T作圖得一直線，此圖稱為Arrhenius圖。直線斜率為－E／（2.303R），由此可計算出活化能E，若將直線外推至室溫，就可求出室溫時的速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10％所需的時間（t0.9）或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。(A-常數(shù)，頻率因子，frequencyfactor)2010-2-26117制劑穩(wěn)定性當前第117頁\共有140頁\編于星期四\12點實驗設計時，除了首先確定含量測定方法外，還要進行預試，以便對該藥的穩(wěn)定性有一個基本的了解，然后設計實驗溫度與取樣時間。進行試驗時，將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，定時取樣測定其濃度（或含量），求出各溫度下不同時間藥物的濃度變化。以藥物濃度或濃度的其它函數(shù)對時間作圖，以判斷反應級數(shù)／若以lgC對t作圖得一直線，則為一級反應

lgC=-kt/2.303+lgC0再由直線斜率求出各溫度的速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和t0.9

2010-2-26118制劑穩(wěn)定性當前第118頁\共有140頁\編于星期四\12點

思考題

預測有效期有哪些方法？如何應用？2010-2-26119制劑穩(wěn)定性當前第119頁\共有140頁\編于星期四\12點七、固體制劑穩(wěn)定性實驗的特殊要求和特殊方法（一）固體制劑穩(wěn)定性實驗的特殊要求

前述加速試驗方法，一般適用于固體制劑／但根據(jù)固體藥物穩(wěn)定性的特點，還要有一些特殊要求：（1）每個樣品需測水分／加速試驗過程中也要測定；（2）樣品必須密封容器／如為了考察材料的影響，可用開口和密閉容器同時進行，以便比較；（3）測定含量和水分的樣品，均要分別單次包裝；

（4）固體劑型要使樣品含量盡量均勻，以避免測定結果的分散性；（5）藥物顆粒要用一定規(guī)格的篩號過篩，并測定其粒度／因為顆粒的大小對結果有很大影響；（6）實驗溫度以60℃以下為宜。2010-2-26120制劑穩(wěn)定性當前第120頁\共有140頁\編于星期四\12點（一）固體制劑穩(wěn)定性實驗的特殊要求

此外還需注意賦形劑對藥物穩(wěn)定性的影響／通常將兩者進行配合試驗或制成成品后再在光、熱、濕氣等條件下進行加速試驗／定期取樣測定含量或薄層分析，并觀察藥物外觀和色澤等變化

藥物與賦形劑有無相互作用／比較適用的試驗方法有熱分析法、漫反射光譜法和薄層層析法等／將藥物和賦形劑做成水混懸液，在恒溫（通常30℃）攪拌下放置一定時間，定時取樣測含量，根據(jù)結果判斷藥物與賦形劑之間是否有相互作用發(fā)生2010-2-26121制劑穩(wěn)定性當前第121頁\共有140頁\編于星期四\12點

賦形劑對藥物穩(wěn)定性的影響。研究這種影響，通?？捎孟率龇椒ㄔO計實驗：藥物與賦形劑按1:5配料，藥物與潤滑劑按20:1配料。

常用賦形劑和潤滑劑有淀粉、糊精、蔗糖、磷酸氫鈣、硫酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸等。配好料后，其中一半用小瓶密封，另一半吸入或加入5%水，也用小瓶密封。然后在5C、25C、50C、60C溫度和4000LX光照下進行加速實驗，定期取樣測含量或薄層分析，并觀察外觀、色澤等變化，以判斷賦形劑是否影響藥物的穩(wěn)定性。

在藥廠生產(chǎn)中，也要按實際處方中的主藥與賦形劑用量進行配合實驗，或制成成品后再在熱、光、濕汽等情況下進行加速實驗。有人用這種方法發(fā)現(xiàn)糖粉或噴霧干燥的乳糖、氫氧化鋁可使乙胺丁醇片劑變色，后改用磷酸氫鈣為賦形劑，可提高該產(chǎn)品的穩(wěn)定性。（一）固體制劑穩(wěn)定性實驗的特殊要求2010-2-26122制劑穩(wěn)定性當前第122頁\共有140頁\編于星期四\12點（二）熱分析法在研究固體藥物穩(wěn)定性中的應用

熱分析法分為：差示熱分析法（differentialthermalanalysis,DTA）

差示掃描量熱法（differentialscanningcalorimet