遺傳和人類基因組計(jì)劃

遺傳和人類基因組計(jì)劃第一頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二遺傳學(xué)的發(fā)展古代近代現(xiàn)代細(xì)胞遺傳學(xué)時(shí)期微生物遺傳學(xué)時(shí)期分子遺傳學(xué)時(shí)期第二頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二遺傳學(xué)的基本概念：

遺傳：生物世代間的延續(xù)變異：生物個(gè)體間的差異遺傳學(xué)：研究生物的遺傳與變異的學(xué)科第三頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二主要內(nèi)容:基因在遺傳中的作用生物的變異基因的概念第四頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二一、基因的概念1.孟德爾遺傳因子2.基因位于染色體上3.DNA與染色體的關(guān)系4.從DNA到蛋白質(zhì)5.DNA與生物性狀第五頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二1.孟德爾遺傳因子第六頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二2.基因位于染色體上第七頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二3.染色體與DNA的關(guān)系第八頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二4.從DNA到

蛋白質(zhì)DNA前體RNAmRNA多肽鏈第九頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二5.DNA與性狀第十頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二二、基因在遺傳中的作用1.基因與性狀2.常染色體上基因的遺傳3.性染色體上基因的遺傳4.性別決定5.性別畸形6.多基因遺傳第十一頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二1.基因與性狀顯性基因顯性性狀隱性基因隱性性狀致死基因致死作用性狀是由基因與環(huán)境共同作用的結(jié)果。第十二頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二2.常染色體人類耳垂

AA、Aa:有耳垂；

aa:無耳垂顯性基因的遺傳第十三頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二2.常染色體人類多指顯性基因的遺傳第十四頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二2.常染色體軟骨發(fā)育不全癥(UPI/BettmannNewsPhotos)顯性基因的遺傳第十五頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二2.常染色體隱性基因的遺傳白化病先天性聾啞先天性高度近視白化病遺傳第十六頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二2.常染色體隱性基因的遺傳白化病先天性聾啞先天性高度近視白化病第十七頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二3.性染色體伴性遺傳：決定性狀的基因位于性染色體上.Ｘ連鎖的顯性遺傳病抗維生素Ｄ性佝僂病第十八頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二3.性染色體伴性遺傳：決定性狀的基因位于性染色體上X連鎖的隱性遺傳——色盲第十九頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二3.性染色體伴性遺傳：決定性狀的基因位于性染色體上X連鎖的隱性遺傳——血友病第二十頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二3.性染色體伴性遺傳：決定性狀的基因位于性染色體上Y連鎖遺傳(限雄遺傳)人類的耳道長毛癥第二十一頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二3.性染色體從性遺傳:常染色體上的基因，表現(xiàn)受個(gè)體別的影響。人類的禿頂

男性顯性，女性隱性羊角雄性顯性，雌性隱性第二十二頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二4.性別決定性染色體決定性別。ＸＹ型雄性有兩個(gè)異型性染色體，人類，哺乳動(dòng)物，果蠅等ＺＷ型雌性有兩個(gè)異型性染色體，鳥類，蝴蝶等ＸＯ型雄性只有Ｘ染色體，沒有Ｙ染色體。

蝗蟲：雄性是１６＋Ｘ，雌性是1６＋ＸＸ第二十三頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二4.性別決定單倍體決定性別蜜蜂雄性為單倍體(n),由未受精卵發(fā)育而來,無父親雌性為二倍體(2n),由受精卵發(fā)育而來第二十四頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二4.性別決定環(huán)境決定珊瑚島魚在30～40條左右的群體中,只有一條為雄性,當(dāng)雄性死后,由一條強(qiáng)壯的雌性轉(zhuǎn)變?yōu)樾坌缘诙屙?，共八十九頁，編輯?023年，星期二4.性別決定基因決定性別玉米雌雄同株雌花序由Ba基因控制;

雄花序由Ts基因控制;第二十六頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二5.性別畸形性染色體與性別畸形Klinefetter綜合癥(先天性睪丸發(fā)育不全)外貌男性、睪丸萎縮、具有乳房、不育、低智商身高>183cm

染色體組成:47,XXY

在男性不育中占1/100第二十七頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二5.性別畸形性染色體與性別畸形Klinefetter綜合癥(先天性睪丸發(fā)育不全)第二十八頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二5.性別畸形性染色體與性別畸形Turner綜合癥（性腺發(fā)育不全）外貌女性，個(gè)矮（1.3m左右），第二性征發(fā)育不良，原發(fā)性閉經(jīng)，肘外翻，盾狀胸，35%有心血管病，智力低下或正常。染色體組成：45,X0第二十九頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二5.性別畸形性染色體與性別畸形Turner綜合癥（性腺發(fā)育不全）第三十頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二5.性別畸形性染色體與性別畸形XYY或多個(gè)Y個(gè)體占男性的1/250～1/500，個(gè)高（1.80m以上)，外貌男性，病癥類似47，XYY，智力一般較低，性格粗暴，易沖動(dòng)，生殖器官發(fā)育不良，多數(shù)不育，有人認(rèn)為患者有反社會(huì)行為。第三十一頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二5.性別畸形性染色體與性別畸形XYY或多個(gè)Y個(gè)體第三十二頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二5.性別畸形性染色體與性別畸形多X女性表現(xiàn)為女性，眼距寬，外生殖器及第二性征多正常，有的月經(jīng)失調(diào)，類似21三體，智力發(fā)育遲緩。第三十三頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二5.性別畸形基因與性別畸形男性陰陽人

具有正常男性的染色體組成（46，XY)。外觀多呈女性，不育病因

雄性激素受體基因突變第三十四頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二5.性別畸形基因與性別畸形女性陰陽人

第二性征多呈男性病因

基因突變導(dǎo)致雄性激素產(chǎn)生第三十五頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二6.多基因遺傳數(shù)量性狀:其變異在一個(gè)群體中是連續(xù)的第三十六頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二6.多基因遺傳

數(shù)量性狀受環(huán)境的影響甚為明顯。環(huán)境引起的變異一般只表現(xiàn)于當(dāng)代，不能連續(xù)。遺傳變異是可以遺傳的。遺傳變異對數(shù)量性狀的作用，用遺傳率來表示：

遺傳變異

遺傳率（%）=------------------------------------------X100%

總變異（遺傳變異+環(huán)境變異）遺傳率高說明群體的變異主要是由遺傳變異引起的。遺傳率第三十七頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二6.多基因遺傳人類一些性狀與疾病的遺傳率

性狀 遺傳率 疾病 群體發(fā)病率遺傳率

（%）（%）（%）身高

81

唇裂+腭裂 0.17

76

體重 78

糖尿病 0.2

75智商 80

精神分裂癥 1.0

80語言能力

68

哮喘

4

80計(jì)算能力12

高血壓 4-8

62第三十八頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二三、生物的變異染色體的畸變基因突變第三十九頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二染色體的數(shù)量變異無籽西瓜第四十頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二染色體的數(shù)量變異群體發(fā)病率1/650癥狀:

眼裂小，舌常外伸并有舌裂，掌紋異常，生長遲緩，智力低下病因：47（2n+1)，21號(hào)染色體多一條Down氏綜合癥（21三體）第四十一頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二染色體的數(shù)量變異Down氏綜合癥（21三體）第四十二頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二21三體，16歲及1歲的女孩21三體，16歲及1歲的女孩第四十三頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二Down氏綜合癥與母親年齡的關(guān)系母親20歲時(shí)約2000新生兒中有一例患者；30歲前略有增加35歲以后約300例中有一個(gè)患者；40歲后100例中有一例；45歲后50例中有一例。第四十四頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二染色體的結(jié)構(gòu)變異人類的貓叫綜合癥：

第5號(hào)染色體缺失（短臂缺失）患兒發(fā)出咪咪聲，耳位低下，智商僅20～40。發(fā)病率：1：50，000第四十五頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二貓叫綜合癥：

第四十六頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二基因突變

基因的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，編碼氨基酸的DNA堿基發(fā)生變化，通常有堿基替換，移碼突變等。三聯(lián)體密碼改變，編碼的氨基酸、蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)功能隨之改變。誘發(fā)基因突變的因素又稱誘變劑，常見的誘變劑有：

（1）烷化劑：引起DNA中A和G，T和C堿基轉(zhuǎn)換

（2）堿基類似物：以假亂真，如：5-Bu，2氨基嘌呤

（3）造成DNA增加或減少一、二個(gè)堿基：丫啶類染料，氮芥類衍生物等第四十七頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二基因突變

——血紅蛋白β鏈基因突變第四十八頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二基因突變

——血紅蛋白β鏈基因突變第四十九頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二遺傳?。菏侵高z傳物質(zhì)改變而導(dǎo)致的疾病遺傳病診斷與治療四、遺傳病的診斷與治療第五十頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二遺傳病

人類中有約10%的人患有單基因遺傳病，約20%的人患有多基因遺傳病，還有染色體病等，粗略估計(jì)，約25%的生理缺陷、30%的兒童死亡和60%的成年人疾病都是由遺傳疾病引起的，約1/3的人受遺傳病所累。由于表現(xiàn)程度不同，往往不大注意。我國每年出生的1500多萬個(gè)嬰兒中，3%（約36萬）出生缺陷，其中80%是遺傳因素造成的。智商（IQ）低于70者占總?cè)丝诘?.2%，其中嚴(yán)重智力低下者約占0.2%（約200多萬）。遺傳病也是造成人類壽命縮短的主要因素第五十一頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二遺傳病的診斷對于任何疾病來說，明確診斷是疾病防治的第一部，遺傳病也不例外。遺傳病的診斷包括：臨癥診斷、癥狀前診斷以及產(chǎn)前診斷。臨癥診斷（symptomaticdiagnosis）：是指遺傳病出現(xiàn)臨床癥狀后所作的診斷。診斷方法除常規(guī)的病史、癥狀、體征外，又依賴于遺傳病的特殊診斷方法，包括系譜分析、染色體分析（核型分析及分帶分析）、酶與蛋白質(zhì)的生化分析以及DNA分析等。第五十二頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二癥狀前診斷（presymptomaticdiagnosis）：是指臨床癥狀出現(xiàn)前所作的診斷。主要用于某些發(fā)病年齡延遲的遺傳病。診斷方法主要包括家系調(diào)查和系譜分析以及各種臨床檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，但目前能明確診斷的方法只有DNA檢查。

產(chǎn)前診斷（prenataldiagnosis）：即出生前診斷。由于目前大多數(shù)遺傳病尚無有效的治療方法，因此在患兒出生前作出明確診斷，必要時(shí)進(jìn)行人工流產(chǎn)或引產(chǎn)以終止妊娠，避免患兒出生。這對于降低遺傳病的發(fā)病率，提高人口素質(zhì)具有重要的意義。第五十三頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二第五十四頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二基因診斷

定義通過對某個(gè)遺傳病患者的某一特定基因（DNA）或其他轉(zhuǎn)錄物（mRNA）進(jìn)行分析病作出診斷的技術(shù)。第五十五頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二基因診斷中常用的分子生物學(xué)方法核酸分子雜交PCRSSCP（PCR－SSCP）限制酶酶譜分析DNA序列測定DNA芯片技術(shù)第五十六頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二遺傳病的基因治療所謂的基因治療是指利用遺傳學(xué)的原理治療人類的疾病。傳統(tǒng)意義上的基因治療（genetherapy）是指目的基因?qū)氚屑?xì)胞以后與宿主細(xì)胞內(nèi)的基因發(fā)生重組，成為宿主細(xì)胞的一部分，從而可以穩(wěn)定地遺傳下去并達(dá)到對疾病進(jìn)行治療的目的。由于技術(shù)的進(jìn)步，近年來采用基因工程技術(shù)，即使目的基因和宿主細(xì)胞內(nèi)的基因不發(fā)生重組，目的基因也能得到暫時(shí)的表達(dá)，為了與傳統(tǒng)意義上的基因治療相區(qū)別，有時(shí)又將其稱為基因療法（genetherapeutics）。第五十七頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二基因治療根據(jù)對宿主病變基因采取的措施不同，可分為基因置換、基因修正、基因修飾和基因失活四大策略?；蛑脫Q是指用正常的基因整個(gè)地替代突變基因，使突變基因永久地得到更正?；蛐拚齽t指將突變基因的突變堿基序列用正常的序列加以糾正，而其余未突變的正常部分予以保留。基因修飾則指將目的基因?qū)胨拗骷?xì)胞，利用目的基因的表達(dá)產(chǎn)物來改變宿主細(xì)胞的功能，或使原有功能得到加強(qiáng)?；蚴Щ钍侵咐梅戳x技術(shù)來封閉某些基因的表達(dá)，以達(dá)到抑制有害基因表達(dá)的目的。第五十八頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二目前，世界上已批準(zhǔn)了90個(gè)基因治療方案，至1997年初，世界上共記錄了2103例基因治療病例（美國1700例），其中68%是治療腫瘤的（1403例），19%是治療遺傳病的，另有12%用于治療傳染性疾病及其它一些疾病。對于成功地進(jìn)行基因治療來說，必需具備以下條件：①選擇合適的疾病；②具備該病分子缺陷的知識(shí)，深入了解其發(fā)病機(jī)理；③用于治療的基因（目的基因）已被克??；④克隆基因的有效表達(dá)；⑤具有可用于臨床前試驗(yàn)的動(dòng)物模型。第五十九頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二遺傳病的基因治療：由于上述的原因，到目前為止只有10多種遺傳性疾病的分子發(fā)病機(jī)理了解得比較清楚，也只有少數(shù)幾種遺傳性疾病具有基因治療的方案。如腺苷脫氨酶基因缺陷引起的嚴(yán)重型復(fù)合性免疫缺陷癥（SCID）；凝血因子Ⅸ基因（FⅨ）缺陷引起的血友病B（HEMB）；低密度脂蛋白受體基因（LDLR）缺陷引起的家族性高血脂癥（FH）以及跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）基因缺陷引起的囊性纖維變性（CF）等。除此之外，還有多個(gè)遺傳性疾病有望可以作為基因治療的對象。第六十頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二第六十一頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二第六十二頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二SCID是由于免疫系統(tǒng)的T淋巴細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞功能先天性缺乏的一種遺傳病?；颊咄耆珕适庖叻烙δ堋０l(fā)病率約為新生兒的1/105。在某些人群中，如法籍加拿大人，北美Mennonite人群等有較高的發(fā)病率，可達(dá)1/500。該病約有20%是由腺苷脫氨酶（ADA）缺乏引起，常染色體隱性遺傳。1990年9月美國FDA批準(zhǔn)了人類歷史上首例基因治療的病例——用ada基因治療SCID的病例。第一名接受治療的患者是一名4歲的女孩，于1990年9月14日接受她自身的，帶有嬌正基因的T細(xì)胞的回輸。第二例病例是一名9歲的女孩。這兩名女孩經(jīng)治療后均有療效并進(jìn)入了普通小學(xué)上學(xué)。第六十三頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二第六十四頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二五、腫瘤與遺傳家族息肉型大腸癌視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤第六十五頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二癌家族——指一個(gè)家系中惡性腫瘤的發(fā)病率高，發(fā)病年齡早，通常按常染色體顯性方式遺傳。家族性癌——指一個(gè)家系中多個(gè)成員患同一種腫瘤。第六十六頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二與腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因

癌基因——促進(jìn)腫瘤的發(fā)生抑癌基因——抑制腫瘤的發(fā)生腫瘤的發(fā)生——癌基因的激活，抑癌基因的失活。第六十七頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二腫瘤抑制基因

正常細(xì)胞內(nèi)有一類對細(xì)胞增殖起負(fù)調(diào)節(jié)的基因，當(dāng)它失去抑制活性時(shí)，往往會(huì)使細(xì)胞呈惡性生長，種類基因叫腫瘤抑制基因。Rb基因

p53基因其他如WT--1基因，NF--1基因BRCA--1基因和BRCA--2基因第六十八頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二環(huán)境致癌因素

多環(huán)芳烴，芳香氨與氨基偶氮染料，亞硝胺類，真菌毒素，烷化劑與?；瘎?，其它。

離子輻射，包括X射線，r射線，亞原子微粒，紫外線等。

RNA致瘤病毒，包括急性與慢性轉(zhuǎn)化病毒，DNA致瘤病毒，如HPV，EBV與HBV等。化學(xué)致癌因素物理致癌因素病毒和細(xì)菌第六十九頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二正常大腸粘膜細(xì)胞生長增殖增強(qiáng)腺瘤Ⅰ腺瘤Ⅱ腺瘤Ⅲ癌移轉(zhuǎn)

APC突變Ki-ras突變r(jià)as突變DCC突變P53突變

5q缺失8q缺失17p缺失結(jié)腸癌發(fā)生的各個(gè)階段和腫瘤相關(guān)基因的異常腫瘤的發(fā)生是多基因參與的過程第七十頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二人類基因組計(jì)劃

1、人類基因組計(jì)劃的啟動(dòng)

1986年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者R.Dulbecco提出人類基因組計(jì)劃—測出人類全套基因組的DNA堿基序列:3X109BP第七十一頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二

美國政府決定于1990年正式啟動(dòng)HGP，預(yù)計(jì)用15年時(shí)間，投入30億美元，完成HGP。

HGP擴(kuò)展為多國協(xié)作計(jì)劃。參與者包括：歐共體、日本、加拿大、俄羅斯、巴西、印度和中國等國的科學(xué)家。第七十二頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二1998.5.9

J.C.Venter組建Celera公司投入3億美元，3年內(nèi)完成。

從而形成了“公”“私”并進(jìn)

格局。第七十三頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二美國總統(tǒng)克林頓于2000年3月14日宣布了美英同意公開分享其解密人類遺傳方式的數(shù)據(jù)。Celera聲稱，不會(huì)對人類染色體申請專利，但將對有重要醫(yī)學(xué)作用的基因申請專利權(quán)。他們不是對簡單的序列數(shù)據(jù)感興趣，而要利用基因分析和其他服務(wù)來賺錢。第七十四頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二1999年其銷售額達(dá)11億美元。Celera公司的主要業(yè)務(wù)是開發(fā)有關(guān)基因組、蛋白質(zhì)組及相關(guān)的生物學(xué)和醫(yī)學(xué)信息，并綜合應(yīng)用開發(fā)開發(fā)的信息進(jìn)行醫(yī)藥、生物技術(shù)以及有關(guān)的基礎(chǔ)研究。第七十五頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二2000.6

完成并公布人類基因組工作草圖。

2001年2月16日人類基因組計(jì)劃（HGP）完成。

第七十六頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二目前估計(jì)，3x109bp中僅5％編碼蛋白質(zhì)，95％不編碼蛋白質(zhì)第七十七頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二DNA測序膠圖第七十八頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二第七十九頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二

4、人類基因組計(jì)劃的重大影響

（1）在HGP推動(dòng)下，世界大公司投入生物技術(shù)意向劇增。

（2）推動(dòng)新學(xué)科興起

生物信息學(xué)Bioinformatics

基因組學(xué)Genomics第八十頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二紅原雞約有２萬到２.３萬個(gè)遺傳基因，與人類數(shù)量基本持平，其中有６０％與人類相同。人與猩猩的基因差異比較小，只有大約2%。但是正是這2%的差異使得人與猩猩的智能、行為、心理和生理變得差之毫厘，失之千里。第八十一頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二基因組研究的倫理問題２０世紀(jì)初，當(dāng)人類著手進(jìn)行原子能研究的時(shí)候，還很少有人關(guān)心躲在這巨大能量后的隱患。而今天，世界各國在慶賀的時(shí)候，普遍表現(xiàn)出了審慎的態(tài)度。

人們關(guān)注的焦點(diǎn)問題有兩大類：一是能否隨意獲取、傳播基因信息，并加以商業(yè)應(yīng)用，或者根據(jù)基因信息判斷其所有者的生老病死等遺傳特征；二是能否通過改造基因來改變?nèi)说纳锾卣?。第八十二頁，共八十九頁，編輯?023年，星期二I.OverviewofProteomicsII.ApplicationsofProteomicsⅢ.Presentexperiment蛋白質(zhì)組學(xué)后基因組研究:第八十三頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二Science,Vol291,Issue5507,1221-1224,16February2001

第八十四頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期二GeneralApproachesforProteomicAnalysisProteinmixturePeptidemixtureProteinsPeptidesMSanalysisMSdataProte