藥理學(xué)-鎮(zhèn)痛藥-課件

第十九章鎮(zhèn)痛藥(analgesics)

1PPT課件第一節(jié)概述

疼痛:是多種原因（疾病、傷害刺激）所致的常見癥狀，使患者產(chǎn)生痛苦的感覺，影響病人情緒，尤其是劇痛，還可引起生理功能紊亂，甚至休克。適當(dāng)選用鎮(zhèn)痛藥是必要的。但疼痛對機(jī)體也有利的一方面,即保護(hù)機(jī)制、多種疾病的診斷依據(jù)。疼痛（發(fā)生部位）分

軀體痛內(nèi)臟痛神經(jīng)性痛急性痛（銳痛）慢性痛（鈍痛）2PPT課件緊張、焦慮疼痛的產(chǎn)生：傷害性刺激BK、PGK+、H+疼痛感受器（神經(jīng)末梢）傳入神經(jīng)（Glu和P物質(zhì)等）中樞（整和）邊緣系統(tǒng)大腦皮層疼痛3PPT課件鎮(zhèn)痛藥（廣義）：阿片類鎮(zhèn)痛藥——作用CNS（成癮，麻醉鎮(zhèn)痛)

解熱鎮(zhèn)痛藥——作用外周（鎮(zhèn)痛弱）麻醉藥緩解特殊疼痛的藥等（如卡馬西平等）鎮(zhèn)痛藥(狹義):

作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，病人意識清醒下選擇性消除或減輕疼痛，同時(shí)緩解疼痛引起的不愉快情緒的藥物。4PPT課件鎮(zhèn)痛藥分類（按作用機(jī)制）：阿片受體激動藥部分激動藥其它鎮(zhèn)痛藥5PPT課件嗎啡

從罌粟科植物未成熟果實(shí)（漿汁）阿片中提出的生物堿。阿片中含有20多種生物堿,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：菲類：嗎啡和可待因，鎮(zhèn)痛作用。異喹啉類：罌粟堿，松弛平滑肌。第三節(jié)嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動藥6PPT課件1803年首先從阿片中提取得到阿片生物堿嗎啡純品。7PPT課件A、B、C環(huán)構(gòu)成基本骨架，-N-甲基哌啶環(huán)與環(huán)B稠合，環(huán)A上的酚羥基被甲基取代，成為可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成為拮抗藥-納絡(luò)酮［構(gòu)效關(guān)系］8PPT課件海洛因可待因冰毒大麻搖頭丸嗎啡鴉片罌粟9PPT課件【體內(nèi)過程】1.吸收：口服吸收快，但首關(guān)消除明顯，生物利用度低（25%），故常用注射給藥。2.分布：全身組織，少量進(jìn)中樞僅少量通過血腦屏障（足以發(fā)揮藥理作用）；通過胎盤、乳腺屏障。3.代謝：經(jīng)肝臟代謝生成活性代謝產(chǎn)物.由腎臟排泄。4.排泄：主要經(jīng)腎臟排泄，少量經(jīng)乳汁t1/2=2-3h10PPT課件【藥理作用】1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用（1）鎮(zhèn)痛

特點(diǎn):鎮(zhèn)痛強(qiáng)大，各種疼痛有效，慢性鈍痛>間斷性銳痛，對神經(jīng)痛效果差，鎮(zhèn)痛同時(shí),不影響意識和其他感覺.消除疼痛引起的焦慮、緊張、恐懼情緒。

11PPT課件（2）鎮(zhèn)靜、欣快作用改善焦慮、緊張、恐懼情緒，提高對疼痛的耐受力;嗜睡、精神朦朧、理智障礙、安靜狀態(tài)下易誘導(dǎo)入睡。欣快感:表現(xiàn)為滿足感和飄然欲仙。12PPT課件作用顯著，頻率和潮氣量↓（呼吸慢而淺，無心血管抑制）急性中毒：頻率3~4次/分，致死主要原因。合用酒精、催眠藥、麻醉藥，加重呼吸抑制。機(jī)理：降低呼吸中樞對CO2的敏感性，抑制橋腦呼吸調(diào)整中樞。（4）鎮(zhèn)咳：強(qiáng)大，抑制咳嗽中樞（延髓孤束核）

（3）抑制呼吸

13PPT課件（5）縮瞳：針尖樣瞳孔為中毒特征，有診斷意義。（6）其他中樞作用催吐：興奮延腦CTZ，惡心、嘔吐。體溫調(diào)節(jié)：T降低，長期用，T升高。內(nèi)分泌：抑制下丘腦GnRH和CRF——降低ATCH、LH、FSH。14PPT課件

2.

平滑?。号d奮（1）胃腸道平滑?。褐篂a或致便秘胃腸道平滑肌張力↑,蠕動↓，肛門括約肌張力↑，腸內(nèi)容物停留時(shí)間↑

。②抑制消化液分泌：食物消化↓糞便干燥。③抑制排便反射（中樞）：便意遲鈍。（2）膽道平滑肌：收縮奧狄氏括約肌，膽排空↓，膽內(nèi)壓↑，致上腹部不適甚至膽絞痛—阿托品解痙。膽絞痛—阿托品+嗎啡15PPT課件（3）其它：

輸尿管平滑肌和膀胱括約肌張力↑——尿潴留收縮支氣管平滑肌——

誘發(fā)或加重哮喘抗縮宮素作用（↓子宮張力）——抑制產(chǎn)程3.心血管系統(tǒng)

（1）擴(kuò)血管：(阻力、容量血管)血壓↓,體位性低血壓。

機(jī)制：①抑制交感中樞②促組胺釋放（2）顱內(nèi)壓↑：抑制呼吸，CO2蓄積，擴(kuò)張腦血→顱內(nèi)壓↑。

16PPT課件4.

免疫抑制抑制

①抑制淋巴細(xì)胞增殖；細(xì)胞因子↓；②減弱NKC（自然殺傷細(xì)胞）作用；③抑制“人類免疫缺陷病(HIV)”誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，吸毒易感染HIV。17PPT課件

【作用機(jī)制】

嗎啡（阿片類）通過激動阿片受體而產(chǎn)生作用。

60年代：兔第三腦室注入微量嗎啡——

鎮(zhèn)痛70年代：證實(shí)體內(nèi)阿片受體,主要有μ、δ、κ三種亞型。

1975年陸續(xù)在人和動物體內(nèi)找到了腦啡肽、強(qiáng)啡肽及內(nèi)啡肽等約20種與阿片類藥物作用相似的肽，統(tǒng)稱為內(nèi)源性阿片肽，他們的分布與受體分布一致。18PPT課件受體分布與功能：

①丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)密度較高---這些結(jié)構(gòu)與痛覺的感受和整合有關(guān)。

②邊緣系統(tǒng)及藍(lán)斑核密度最高---與情緒、精神活動有關(guān)。

③中腦頂蓋前核與縮瞳有關(guān)。

④延腦的孤束核與鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、中樞交感張力降低有關(guān)。

⑤腦干極后區(qū)與惡心嘔吐有關(guān)。

⑥迷走神經(jīng)背核、腸肌也有阿片受體存在。

嗎啡類藥物的作用是通過與激活不同腦區(qū)的阿片受體，模擬內(nèi)源性阿片肽而發(fā)揮作用的。19PPT課件

腦啡肽神經(jīng)元，內(nèi)源性阿片肽和阿片受體共同構(gòu)成機(jī)體的抗痛系統(tǒng)。20PPT課件嗎啡突觸前膜突觸后膜谷氨酸、P物質(zhì)釋放↓超級化干擾痛覺傳入中樞激動阿片受體Ca2+內(nèi)流↓、K＋外流↑21PPT課件【臨床應(yīng)用】

1．鎮(zhèn)痛：抑制各種疼痛，易成癮，僅用于劇痛（嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)等及癌癥晚期，)

膽、腎絞痛——配伍解痙藥(阿托品)

心梗劇痛——嗎啡兼鎮(zhèn)靜、擴(kuò)血管（需血壓正常）。22PPT課件2．心源性哮喘：系左心衰致急性肺水腫治療：強(qiáng)心苷、氨茶堿、吸氧外，i.v嗎啡有良效。

機(jī)制：（1）嗎啡擴(kuò)血管、降低心臟前、后負(fù)荷（2）鎮(zhèn)靜利于消除焦慮、恐懼情緒（3）抑制呼吸中樞對CO2的敏感性緩解急促淺表的呼吸。

注意：對心源性哮喘伴休克昏迷和嚴(yán)重肺功能不全者禁用；支氣管哮喘禁用。3.止瀉：消耗性腹瀉（阿片酊）。23PPT課件24PPT課件

【不良反應(yīng)】

1.

治療量：眩暈、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、呼吸抑制等。

2.

耐受性和依賴性（戒斷癥狀）

常規(guī)劑量2~3周可產(chǎn)生耐受性?？赡茉颍貉X屏障中一種P-糖蛋白表達(dá)增加、使嗎啡更難通過血腦屏障；孤啡肽生成增加--對抗阿片類藥物作用。25PPT課件腹瀉出汗抑郁震顫衰弱肌痙攣寒戰(zhàn)渴求藥物頭痛、戒斷綜合癥戒斷癥狀：

停藥后出現(xiàn)興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等,造成很大痛苦。成癮的治療：替代療法

美沙酮或二氫埃托啡單獨(dú)或聯(lián)合治療，6–7天可基本脫癮。依賴性：表現(xiàn)為軀體依賴性和精神依賴性。26PPT課件3.急性中毒（量大）表現(xiàn)：三大癥狀：（昏迷，呼吸深度抑制和針尖樣瞳孔）伴隨有BP↓、尿少紫紺等，最后死于呼吸麻痹。

搶救：①人工呼吸、給氧；②嗎啡拮抗藥——納絡(luò)酮【禁忌癥】

分娩止痛、哺乳婦女止痛、支氣管哮喘、肺心病、顱腦損傷。27PPT課件

可待因（codeine,甲基嗎啡）

阿片中含量僅0.5%?？诜孜铡４蟛糠衷诟闻K內(nèi)代謝，有10%脫甲基后轉(zhuǎn)為嗎啡而發(fā)揮作用。

1.

作用與嗎啡相似，鎮(zhèn)痛為嗎啡的1/10～1/12，鎮(zhèn)咳為嗎啡的1/4，抑制呼吸輕，成癮性小。

2.常用于鎮(zhèn)痛（中等程度）和鎮(zhèn)咳（劇烈干咳）。28PPT課件哌替啶（pethidine）度冷丁

激動阿片受體，作用相似嗎啡，為人工合成品。【體內(nèi)過程】1.口服易吸收，生物利用度40–60%。皮下或肌注吸收更快，10min作用，持續(xù)2-4h。

2.在肝臟代謝，其代謝物為哌替啶酸和去甲哌替啶(后者興奮中樞,致肌震顫、抽搐甚至驚厥），經(jīng)腎臟排出。29PPT課件哌替啶（pethidine）度冷丁

激動阿片受體，作用相似嗎啡，為人工合成品?！舅幚碜饔谩恐袠猩窠?jīng)鎮(zhèn)痛弱（1/7—1/10)，但鎮(zhèn)靜、欣快、呼吸抑制似嗎啡,

無明顯鎮(zhèn)咳作用。

平滑肌提高胃腸平滑肌及括約肌張力，可引起膽絞痛，但較少引起便秘和尿潴留,也無止瀉作用；對子宮無明顯影響，不延長產(chǎn)程。心血管作用同嗎啡。成癮性成癮較慢，戒斷癥狀持續(xù)時(shí)間較短。

30PPT課件【臨床應(yīng)用】1.

鎮(zhèn)痛：為嗎啡代用品（用于各種原因所致劇痛）；分娩止痛時(shí)，產(chǎn)前2-4h不用（防止新生兒呼吸抑制）；內(nèi)臟絞痛（與阿托品合用）；2.心源性哮喘：效果良好，但弱于嗎啡；3.

麻醉前給藥及人工冬眠：安靜，消除術(shù)前緊張、恐懼，減少麻藥用量；冬眠合劑：哌替啶＋氯丙嗪＋異丙嗪【不良反應(yīng)】

與嗎啡相似。中毒解救可配合抗驚厥藥。禁忌癥同嗎啡31PPT課件美沙酮(methadone)1.可口服，血漿半衰期15-40h2.鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與相似嗎啡，其它作用（鎮(zhèn)靜、抑制呼吸、縮瞳、便秘等）弱于嗎啡，戒斷癥狀輕。3.用途①鎮(zhèn)痛（各種原因?qū)е碌膭⊥矗虎诿摱荆合瓤诜郎惩?，再注射嗎啡，無欣快感，無戒斷癥狀，使毒品成癮性↓。

32PPT課件芬太尼（fentanyl）1.鎮(zhèn)痛強(qiáng)嗎啡100倍，維持1-2h，成癮性小，2.用于各種劇痛，神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛，麻醉輔助用藥和靜脈復(fù)合麻醉。

33PPT課件第三節(jié)阿片受體部分激動藥小劑量單用：激動阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛等作用大劑量（或加激動藥）：可拮抗阿片受體又稱“混合性激動-拮抗藥”，對某亞型阿片受體激動，對另一亞型阿片受體產(chǎn)生拮抗作用。

34PPT課件噴他佐辛（pentazocine,鎮(zhèn)痛新）激動受體，拮抗受體；鎮(zhèn)痛=1/3嗎啡（30mg≈10mg嗎啡）；抑制呼吸輕，成癮性小，已列入非麻醉品；對心血管興奮而非抑制；應(yīng)用：用于中、重度慢性疼痛（劇痛不及嗎啡）35PPT課件第四節(jié)其它鎮(zhèn)痛藥曲馬朵（多）

μ受體弱激動劑，NA、5-HT再攝取抑制劑鎮(zhèn)痛類似噴他佐辛鎮(zhèn)咳為可待因的一半呼吸抑制較弱無明顯心血管、胃腸道作用適用于中、重度疼痛久用成癮36PPT課件布桂嗪（強(qiáng)痛定）1.鎮(zhèn)痛=1/3嗎啡，持續(xù)3-6h，抑制呼吸及胃腸作用輕，成癮性小2.應(yīng)用：外傷痛、癌痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、痛經(jīng)等。37PPT課件

羅通定（顱通定）1.

非麻醉鎮(zhèn)痛藥，為中藥‘延胡’的有效成分；2.鎮(zhèn)痛：哌替啶＞羅通定＞解熱鎮(zhèn)痛藥，持續(xù)2-5h。鎮(zhèn)痛作用與阿片受體及前列腺素?zé)o關(guān)，無明顯成癮性。3.應(yīng)用：對慢性持續(xù)性疼痛及內(nèi)臟鈍痛效果好（如頭痛、肝膽、胃腸痛、痛經(jīng)，兼有鎮(zhèn)靜、催眠作用）。38PPT課件第五節(jié)阿片受體拮抗藥納洛酮(naloxone)1.競爭拮抗各型阿片受體。2.本身無藥理活性及毒性；但能迅速翻轉(zhuǎn)嗎啡的作用，誘發(fā)戒斷癥狀（診斷嗎啡中毒）。3.應(yīng)用：

①用于嗎啡急性中毒解救；

②阿片類成癮者的鑒別診斷。③新用途：乙醇中毒、休克、脊髓損傷、中風(fēng)、腦外傷等

納曲酮：作用與應(yīng)用相似納洛酮。39PPT課件Anlgesicdrugsinclude:Opioidreceptoragonists(Morphine,pethidine,codeine,methadone)Opioidreceptoragonists(pentazocine)Otheranalgesics(tramadol)Opioidreceptorantagonists(naloxone)Summary40PPT課件MorphinePharmacologicalactionCNSEffectsAnalgesiaMoodAlterations3.depressrespiration4.depressthecoughreflex5.Miosis6.NauseantandEmeticEffects.7.regulationofbodytemperature8.NeuroendocrineEffects——inhibitthereleaseofGnRHandCRF,LH,FSH,andACTH41PPT課件CardiovascularSystemperipheralvasodilationinhibitionofbaroreceptorreflexesGastrointestinalTract1.Stomach.thesecretionofhydrochloricac