高血壓合并CKD患者該如何選擇聯(lián)合治療方案

高血壓合并CKD患者該如何選擇聯(lián)合治療方案？祝勝郎華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院高血壓：腎臟損傷的關(guān)鍵因素之一高血壓既是慢性腎病的病因，也是其并發(fā)癥>80％的慢性腎病患者同時患有高血壓高血壓也是腎病進展和心血管疾病的危險因素K/DOQI.AmericanJournalofKidneyDiseases.2004;43(5suppl1):S1-290.高血壓合并CKD的患者該選擇何種藥物進行血壓控制呢？中國超過80%的CKD患者合并高血壓林靜等.中華腎臟病雜志.2009;25(11):827-31.應(yīng)用問卷調(diào)查和體檢等方式對2006年11月至2007年3月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科門診的900例慢性腎臟病(CKD)患者進行橫斷面調(diào)查，其中維持性透析患者354例(血透228例，腹透126例。了解CKD患者高血壓的發(fā)病和治療情況。2007年ESH/ESC指南建議給與CKD患者RAS阻滯劑單藥治療，如患者尿蛋白>1g/d，可予以兩種RAS阻滯劑聯(lián)合治療。2007ESH/ESC指南RAS阻滯劑單藥或聯(lián)合治療2012KDIGO指南推薦RAS阻滯劑

2013ESH腎臟疾病降壓治療策略推薦意見推薦/證據(jù)應(yīng)考慮收縮壓降至<140mmHgⅡaB出現(xiàn)明顯蛋白尿時，如監(jiān)測到eGFR變化，應(yīng)考慮收縮壓降至<130mmHgⅡbBRAS阻滯劑比其他類別降壓藥在減少蛋白尿上更有效，因此在高血壓患者出現(xiàn)微量白蛋白尿或明顯的蛋白尿時適用ⅠA血壓達標通常需聯(lián)合治療，推薦聯(lián)合RAS阻滯劑和其他降壓藥。ⅠA盡管兩種RAS阻滯劑的聯(lián)用可能在降低蛋白尿時更有效，仍不推薦這種聯(lián)用ⅢACKD患者中不推薦醛固酮拮抗劑治療，特別是RAS阻滯劑聯(lián)用。因為有腎功能惡化、高鉀血癥風(fēng)險ⅢC2013版ESH指南為何不再推薦RAS阻滯劑的聯(lián)用？我們該選擇何種降壓藥聯(lián)合治療？2013版ESH指南為何不再推薦RAS阻滯劑的聯(lián)用？我們該選擇何種降壓藥聯(lián)合治療？RAAS阻滯劑長期治療可出現(xiàn)

“醛固酮逃逸”現(xiàn)象StruthersAD.Heart.2004;90:1229-1234血管緊張素受體拮抗劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素II醛固酮血鉀醛固酮醛固酮逃逸：RAAS阻滯劑可導(dǎo)致血漿醛固酮急性下降，但之后醛固酮水平逐漸再次上升，恢復(fù)到基線水平，在部分患者中甚至高于基線。10RAAS阻滯劑治療不能預(yù)防體重增加和增加尿鈉的排泄SchrierRW,etal.ClinJAmSocNephrol.2010Jun;5(6):1132-0.血壓(mmHg)體重變化(kg)尿鈉(mmol/24h)11臨床上部分有拮抗醛固酮作用的降壓藥物可產(chǎn)生對腎功能不利的不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)利尿劑

噻嗪類血尿酸升高

保鉀利尿劑血鉀增高醛固酮拮抗劑

(安體舒通等)血鉀增高RAAS阻滯劑ACEI血鉀增高

ARB血鉀增高對腎功能不利中國高血壓防治指南修訂委員會.中華心血管病雜志.2011;39(7):579-61612RAAS阻滯劑和保鉀利尿劑是導(dǎo)致高鉀血癥的獨立危險因素研究對551例在住院期間出現(xiàn)高鉀血癥的患者進行調(diào)查，評估高鉀血癥發(fā)生的相關(guān)影響因素IndermitteJ,etal.DrugSaf.2007;30(1):71-80.保鉀利尿劑中包括醛固酮拮抗劑安體舒通；高鉀血癥的定義：血鉀≥5.0mmol/L13醛固酮拮抗劑治療高血壓合并CKD患者,

可導(dǎo)致血鉀升高和腎功能惡化一項回顧性研究，評估醛固酮拮抗劑的長期安全性。研究入組了36例患者，中位隨訪了312天。PisoniR,etal.JHumHypertens.2011Jun16.doi:10.1038/jhh.2011.60.[Epubaheadofprint]14ACEI與ARB聯(lián)合進一步提高血鉀水平一項前瞻性、隨機、開放標簽研究，在165例CKD患者中分析依普利酮對蛋白尿和eGFR的作用，以及評估醛固酮水平與蛋白尿的相關(guān)性。其中部分患者基線時接受了ACEI、ARB或ACEI+ARB的聯(lián)合治療。BianchiS,etal.KidneyInt.2006Dec;70(12):2116-23基線時的治療15ACEI與ARB聯(lián)合對醛固酮無疊加效應(yīng)ACEI和ARB對RAAS的影響FerrarioCM.LifeSci.2010;86(9-10):289–99.ACEIARBACEI+ARB血管緊張素Ⅱ↓↑↓或?非ACE依賴的血管緊張素Ⅱ存在阻斷阻斷血管緊張素Ⅲ↓↑↓或?血管緊張素Ⅳ↓↑↓或?血管緊張素(1-7)↑↑↑+↑醛固酮↓↓無疊加效應(yīng)16ACEI與ARB聯(lián)合較單藥增加老年高血壓患者腎臟不良預(yù)后的風(fēng)險一項以人群為基礎(chǔ)的縱向分析，入組了32312例老年高血壓患者，隨機接受ACEI、ARB或兩藥聯(lián)合治療評估臨床中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)聯(lián)合治療的安全性McAlisterFA,etal.CMAJ2011.DOI:10.1503主要終點事件：肌酐倍增，進展至需透析的終末期腎病、全因死亡年齡：≥65歲HR:2.36(95%%:1.51-3.71)單藥治療(n=23,376)聯(lián)合治療(n=1,424)01234560.000.060.040.020.100.08隨訪時間，月主要終點的概率

單藥治療23376(33)23324(47)23198(53)23038(47)22752(74)21597(74)20386聯(lián)合治療

1424(4)1259(6)1025(2)669(8)235(1)200(1)174病人數(shù)：17在高血壓合并CKD患者中，ACEI與ARB聯(lián)合較單藥對心血管無額外獲益，甚至可能導(dǎo)致腎功能受損加劇TobeSW,etal.Circulation2011;123:1098-107ONTARGET和TRANSCEND的事后分析18SchoolwerthAC,etal.Circulation.2001;104:1985-91.AHA聲明：ACEI聯(lián)合利尿劑是急性腎功能衰竭的誘因之一192013版ESH指南為何不再推薦RAS阻滯劑的聯(lián)用？我們該選擇何種降壓藥聯(lián)合治療？2013ESH/ESC指南推薦ACEI聯(lián)合CCB2013版ESC/ESH高血壓管理指南指出，來自ACCOMPLISH研究結(jié)果顯示ACE抑制劑-鈣拮抗劑聯(lián)合用藥比ACE抑制劑-利尿劑聯(lián)合用藥能更有效的預(yù)防血清肌酐翻倍和ESRD。同時，指南不建議兩種RAS阻滯劑的聯(lián)合應(yīng)用。為何2013版ESC/ESH高血壓管理指南會推薦ACEI+CCB的聯(lián)合治療方案呢？DHP-CCBs具有阻斷醛固酮誘導(dǎo)的鹽皮質(zhì)激素受體活化的作用一項報告顯示，DHP-CCBs具有不同程度的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗作用，可以阻斷醛固酮受體活化DietzJD,etal.Hypertension.2008;51:742-4822CCBs顯著增加尿醛固酮排泄研究入選了10例高血壓患者，給予非洛地平10mgbid治療8周，評估血壓、24小時尿醛固酮、去甲腎上腺素、腎上腺素等的變化。Katzman,etal.Br.J.clin.Pharmac.1986;21:633-640.23CCBs顯著增加尿鈉排泄量新生Wistar大鼠皮下注射辣椒辣素，對照組大鼠注射對照液，哺乳期后挑選出雄性大鼠分成4周，檢測鼠尾收縮壓、體重、淋巴細胞胞漿游離鈣、血漿降鈣素基因相關(guān)肽、血管緊張素II、內(nèi)皮素濃度和24h飲水量、尿量、尿鈉、尿鉀韓運峰等.中華心血管病雜志.2005;33(3):255-61.24CCBs可改善實驗大鼠醛固酮誘導(dǎo)的腎臟受損評估了在單側(cè)腎切除的大鼠中，非洛地平對由攝入高醛固酮鈉造成的心臟和腎臟損害的保護作用。將大鼠分成3組，CNEP(單側(cè)腎切除，飲用水中加1%NaCl,n=9);ALDO(與CNEP組相同，同時持續(xù)靜脈滴注0.75μg/h醛固酮,n=12)；ALDOF(與ALDO組相同，同時

在飲用水中加入30mg·kg-1·day-1,非洛地平，n=10).所有結(jié)果均與同齡未治療大鼠進行比較(CTL組,n=10).MatsubaraBB,etal.BrazJMedBiolRes.2010;43(5):506-14.*與對照組相比P<0.05CTLCNEPALDO腎損害評分0648102121416*腎損害評分根據(jù)出現(xiàn)血管受損、嚴重動脈受損的程度和是否出現(xiàn)急性腎小管壞死進行評分ALDO+非洛地平25CCBs可改善實驗大鼠醛固酮誘導(dǎo)的心臟受損評估了在單側(cè)腎切除的大鼠中，非洛地平對由攝入高醛固酮鈉造成的心臟和腎臟損害的保護作用。將大鼠分成3組，CNEP(單側(cè)腎切除，飲用水中加1%NaCl,n=9);ALDO(與CNEP組相同，同時持續(xù)靜脈滴注0.75μg/h醛固酮,n=12)；ALDOF(與ALDO組相同，同時

在飲用水中加入30mg·kg-1·day-1,非洛地平，n=10).所有結(jié)果均與同齡未治療大鼠進行比較(CTL組,n=10).MatsubaraBB,etal.BrazJMedBiolRes.2010;43(5):506-14.*與對照組相比P<0.05CTLCNEPALDOCTLCNEPALDO184268161412100184268161412100右室損害評分左室損害評分***與對照組相比P<0.05心臟損害評分根據(jù)心肌細胞受損、出現(xiàn)血管受損、嚴重動脈受損和血管外周受損的程度進行評分ALDO+非洛地平ALDO+非洛地平26CCBs與RAAS阻滯劑聯(lián)合，作用互補RAAS阻滯劑ACEI抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶ARB阻斷血管緊張素II-1型受體血壓鈣拮抗劑阻斷血管平滑肌細胞上的鈣離子通道中國高血壓防治指南修訂委員會.中華心血管病雜志.2011,39(7):579-616

——2010中國高血壓防治指南↓AngII擴張動脈和靜脈擴張動脈↓細胞內(nèi)Ca2+27雖然2013AHA建議書推崇起始利尿劑但ACCOMPLISH研究：ACEI/CCBs較ACEI/利尿劑降低高血壓患者心血管事件發(fā)生及死亡風(fēng)險達20%JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-28.一項多中心、隨機、雙盲研究，納入了11506例伴心血管高危因素的高血壓患者主要終點：包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因心絞痛住院、心臟驟停后復(fù)蘇和冠脈血運重建的心血管復(fù)合終點發(fā)生主要終點事件的患者(%)HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)風(fēng)險降低20%時間（月）P<0.001ACEI/利尿劑(n=5762)ACEI/CCBs(n=5744)679552061218243036421614121086420CCB療效優(yōu)于利尿劑？29ACEI/CCBs較單藥治療減少高血壓伴糖尿病腎病患者的尿蛋白一項隨機、開放、平行組研究，納入了37例伴糖尿病腎病的高血壓患者，隨機分別給予維拉帕米180mg/d、群哚普利2mg/d或兩藥聯(lián)合治療，調(diào)整劑量以在8周內(nèi)達到血壓目標(<140/90mmHg)，評估三種治療方案對高血壓伴糖尿病腎病患者血壓和蛋白尿的影響B(tài)akrisGL,etal.KidneyInt.1998;54(4):1283–9.尿蛋白(mg/d)時間(月)CCBs(n=11)ACEI(n=12)聯(lián)合組(n=14)*聯(lián)合組與兩單藥組相比：P<0.05**160013001000700400基線3691230OSCAR研究：在伴心血管疾病患者中，ARB/CCBs組較高劑量ARB組顯著降低主要終點事件風(fēng)險一項多中心、活性對照、雙組、平行組對照比較研究，采用前瞻、隨機、開放、盲終點(PROBE)的研究設(shè)計。對入組的1164例老年高危高血壓患者分別給予高劑量ARB或ARB+CCB治療。主要終點：復(fù)合的致死和非致死性心血管事件(腦血管疾病

、冠脈疾病

、心衰、其他動脈粥樣硬化疾病

、糖尿病性微血管疾病、腎功能不全）和全因死亡ARB/CCBs組高劑量ARB組處于危險中的患者40539136434632931530640740438736935234433110主要終點事件發(fā)生率（%）061218243036200高劑量ARB組(51事件)ARB/CCBs組(34事件)HR=1.63(95%CI,1.06-2.52)

p=0.0261（log-ranktest）(月)HisaoOgawa,etal.Late-breakingclinicaltrialACC60thAnnualScientificsession,April5,2011,inNewOrleans31CCB聯(lián)合ACEI治療非糖尿病腎病高血壓（前瞻、隨機、開放、多中心研究，158例慢性腎臟病高血壓患者）HerlitzH,etal.NephroDialTransplant2001;16:2158-65ACEI聯(lián)合CCB有效控制血壓

R+F(n=51)R(n=53）F(n=54)SBP變化-19.0*-14.3*-13.5*DBP變化-14.5*-15.0*-13.3*SBP值134(127-144)#

139(130-153)139(129-152)DBP值85.2(79.9-88.3)87.7(79.3-94.3)85.7(82.3-88.3)*與基線相比P<0.001#與R組相比P<0.05HerlitzH,etal.NephroDialTransplant2001;16:2158-65ACEI聯(lián)合CCB更有效延緩腎病進展-3.2-4.7-4.8-6-4-20非洛地平＋雷米普利雷米普利非洛地平(ml/min/y)GFR下降(N=45)(N=41)(N=50)****與基線(0)相比p<0.001y=1年雷米普利（2.5-20mg）、非洛地平（2.5-20mg）、非洛地平＋雷米普利組（兩種藥物劑量均為1.25-10mg）以非洛地平為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓治療可降低伴腎功能損害的難治性高血壓患者血壓研究納入了14例伴腎功能受損的重度高血壓患者，所有患者服用非洛地平前均接受3或4種降壓藥物，但血壓仍控制不佳，加用非洛地平5-10mg8例腎功能中度受損患者的腎小球濾過率在非洛地平治療6個月及12個月時均顯著增加，其中有6人在隨訪的5-8年中對腎小球濾過率的情況進行復(fù)查，結(jié)果顯示之前非洛地平治療的改善情況得到了維持

HerlitzH.KidneyIntSuppl.1992;36:S110-3治療前6個月12個月24個月收縮壓

250200150100500舒張壓血壓（mmHg）21712314690911519215335非洛地平聯(lián)合ACEI有效降低高血壓伴早期腎功能損害患者的尿微量白蛋白研究入選了106例伴早期腎功能受損的原發(fā)性高血壓患者，停服2周降壓藥物、降脂藥物及保腎藥物后，分別給予波依定?5mg/d+賴諾普利10mg/d聯(lián)合或賴諾普利10mg/d單藥治療，觀察波依定?聯(lián)合賴諾普利對腎功能的影響。任軍。中西醫(yī)結(jié)合心腦血管雜志。2010,8(12):1413-141436CCBs(非洛地平)聯(lián)合ACEI較ACEI劑量加倍，降壓效果更好入選的217例高血壓患者隨機接受依那普利5mg和非洛地平緩釋片5mg聯(lián)合治療或依那普利10mg單藥治療6周聯(lián)合治療組SBP/DBP與基線相比，降低14.2/10.6mmHg，顯著優(yōu)于依那普利單藥治療組的9.6/7.4mmHgElliottWJ,etal.AmJHypertens1999;12:691-6收縮壓舒張壓0-2-4-6-8-10-12-14-16血壓自基線下降的幅度（mmHg)P<0.05P<0.0114.29.610.67.4波依定?5mg+依那普利5mgn=109依那普利10mgn=10837FACTS研究：CCBs(非洛地平)聯(lián)合ACEI

降壓達標率高達80%一項多中心、隨機、開放臨床試驗。評價以非洛地平緩釋片為基礎(chǔ)的聯(lián)合美托洛爾、賴諾普利或氫氯噻嗪的聯(lián)合用藥方案與非洛地平緩釋片單藥比較其對中國輕、中度原發(fā)性高血壓患者治療12周后血壓達標率及安全性、耐受性情況ChenYY,etal.JournalofPekingUniversity.2007;39(6):619-23.血壓達標率（%）78.778.679.002040聯(lián)合氫氯噻嗪（n=91）聯(lián)合美托洛爾(n=84)聯(lián)合賴諾普利（n=84）8W80.280.574.112W60血壓達標：BP<140/90mmHg血壓達標率在三組間兩兩比較無統(tǒng)計學(xué)差異8010038CCBs導(dǎo)致高鉀血癥的風(fēng)險顯著低于ACEI研究入組