氨基糖苷類抗生素臨床合理用藥實用版課件

一、簡介二、氨基苷類抗生素的特點三、臨床應用四、病例介紹

氨基糖苷類抗生素是由微生物產生或經半合成制取的一類由氨基糖與氨基環(huán)醇以苷鍵相結合的堿性抗生素，又稱氨基環(huán)醇類抗生素抑制蛋白質合成、為靜止期殺菌性抗生素抗菌譜廣，對需氧革蘭氏陰性桿菌、葡萄球菌屬和結核菌屬具有良好抗菌作用聯(lián)合或單一用藥在控制復雜、復合感染中越來越顯示出其重要作用和優(yōu)勢

一、簡介天然氨基糖苷類阿米卡星（卡那霉素的半合成衍生物）奈替米星（西索米星的半合成衍生物）依替米星（慶大霉素的半合成衍生物）來自鏈霉菌屬來自小單胞菌屬鏈霉素、卡那霉素新霉素、妥布霉素大觀霉素慶大霉素、西索米星小諾米星、福提米星半合成氨基糖苷類按來源分為兩類：按發(fā)展及抗菌作用分為四代(抗革蘭陰性、耐酶、毒性)第一代：鏈霉素（1944）新霉素（1949）卡那霉素（1957）

對革蘭陽性及部分革蘭陰性菌有效第二代：慶大霉素（1963）妥布霉素（1967）西索米星（1970）

改善了抗革蘭陰性菌的抗菌活性，大多對假單胞菌有效第三代：阿米卡星（1972）、奈替米星（1975）改善了抗革蘭陰性菌的抗菌活性，增加了耐酶特性第四代：依替米星（1997）

穩(wěn)定性更好，耳、腎毒性更低1、水溶性好、性質穩(wěn)定2、抗菌譜廣對某些G+菌有效，而且對各種G-菌也有良好的抗菌作用。某些品種對銅綠假單胞菌也有良好作用；卡那霉素、鏈霉素對結核分支桿菌有效。3、靜止期殺菌劑

①與核蛋白體30S亞基結合，抑制蛋白質合成②通過離子吸附作用附著于細菌表面造成胞膜缺損，通透性增加，胞內重要物質外漏而導致細菌死亡二、氨基苷類抗生素的特點4、抗生素后效應

(PAE)

細菌與抗生素短暫接觸，當藥物濃度下降，低于MIC或消除后，細菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應。氨基苷類抗生素對不少常見致病菌具有PAE。

5、濃度依賴性殺菌劑殺菌療效取決于血漿峰濃度,故全日劑量可單次給藥，以提高療效，而耳、腎毒性并不增加。6、聯(lián)合用藥的協(xié)同作用

與β-內酰胺類、喹諾酮類和大環(huán)內酯類抗生素有廣泛協(xié)同作用；與其他抗菌藥合用，無拮抗作用。7、細菌對不同品種之間有部分或完全交叉耐藥產生鈍化酶改變細胞膜通透性細胞內轉運功能異常作用靶位改變耐藥機制不良反應不良反應的發(fā)生與每日使用次數(shù)有關，2次/d時的發(fā)生率高于1次/d

；

在耳淋巴液和腎皮質中濃度高，耳、腎組織清除半衰期遠遠大于血漿半衰期；可透過胎盤屏障，不易透過血腦屏障。不良反應

耳毒性：藥物阻礙毛細胞糖代謝和能量利用，毛細胞受損，出現(xiàn)前庭功能障礙、平衡障礙、聽神經損傷。腎毒性：藥物損害近曲小管上皮細胞，表現(xiàn)：蛋白尿、管形尿、血尿、氮質血癥和腎功能減退。不良反應

神經肌肉阻滯作用：阻斷神經肌肉接頭處傳遞，表現(xiàn)：心肌抑制，血壓下降，肢體癱瘓，呼吸衰竭，與劑量及給藥途徑（腹膜內或胸膜內）有關。其他反應：偶可見過敏性休克，尤其是鏈霉素；周圍神經炎，肝功能損害，造血系統(tǒng)損害。

硫酸依替米星：是近年國內研究開發(fā)的新一代半合成氨基苷類抗生素,是慶大霉素的乙基化衍生物；在肺組織、胸水、痰液中都有較高的藥物濃度。始動階段依替米星作用機制抗菌譜廣、抗菌活性強，對部分假單胞桿菌、不動桿菌屬、金葡菌等亦具有抗菌活性；抗交叉耐藥性好，對部分耐藥的綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、不動桿菌、大腸埃希氏桿菌和克雷伯肺炎桿菌有效安全性高，耳、腎毒性低后效應顯著，一天一次給藥依替米星悉能(硫酸依替米星)臨床作用特點

安全性研究LD50=460.42(mg/kg)LD50=125.27(mg/kg)Ref：張淑華、趙敏等《中國抗生素雜志》1995；20（6）：478安全性研究毒性4、抗生素后效應(PAE)86.依替米星抗菌活性強，抗交叉耐藥性好，耳腎毒性小，后效應顯著?？膳cβ-內酰胺類藥、喹諾酮類藥和大環(huán)內酯類聯(lián)用。奈替++++++？89.奈替米星（西索米星的半合成衍生物）91.近年來，該菌已成為醫(yī)院感染和免疫缺陷者感染的重要機會致病菌,可通過患者之間交叉感染或人工呼吸機等醫(yī)療器械傳播。1mmHg，BE1.后效應顯著，一天一次給藥損，出現(xiàn)前庭功能障礙、平衡障礙、聽神經損傷。較氨基苷類單用增加了對G+菌和衣原體、支原體等的抗菌療效。損，出現(xiàn)前庭功能障礙、平衡障礙、聽神經損傷。悉能抗菌活性比較(MIC90,mg/L)適合解決

復雜復合感染0mmol/lHCO34.第二代：慶大霉素（1963）妥布霉素（1967）西索米星（1970）◆按順序分別靜脈注射，應使用不同的靜脈輸液管.還可用于腸球菌感染和腸桿菌科細菌感染。悉能奈替米星慶大霉素妥布霉素丁胺卡那1.94%(1779)3.30%(461)9.7%(935)11.9%(218)14.90%(658)Ref：盛瑞媛、王愛霞等悉能III期臨床總結耳毒性發(fā)生率比較安全性研究悉能奈替米星丁胺卡那妥布霉素慶大霉素0.39%(1779)6.60%(4686)9.30%(1460)12.70%(1704)17.10%(3426)腎毒性發(fā)生率比較安全性研究Ref：盛瑞媛、王愛霞等悉能III期臨床總結抗菌譜廣

抗菌活性強抗菌譜廣抗菌活性強

悉能頭孢他啶頭孢噻肟頭孢曲松環(huán)丙沙星亞胺培南

大腸桿菌0.543232320.125綠膿桿菌832——28肺炎克雷伯菌0.251286464320.5悉能抗菌活性比較(MIC90,mg/L)李家泰中國細菌耐藥監(jiān)測研究抗菌藥物臨床應用指導原則

（氨基糖苷類藥物）1.中、重度腸桿菌科細菌等革蘭陰性桿菌感染2.中、重度銅綠假單胞菌感染。治療此類感染常需與具有抗銅綠假單胞菌作用的β-內酰胺類或其他抗生素聯(lián)合應用。3.嚴重葡萄球菌或腸球菌感染治療的聯(lián)合用藥之一(非首選)?？菇徊婺退幮院?/p>

抗交叉耐藥性好(1)Ref：李家泰等《中國抗生素雜志》1995；20（6）：407-415對酶的穩(wěn)定性與不良反應比較藥物對氨基糖苷鈍化酶穩(wěn)定性不良反應過敏反應耳毒性腎毒性N-M接頭阻斷依替++++++？鏈霉素+++++/++++++卡那++++/+++++++慶大+++++++++妥布++++/+++/++++阿米++++++++++西索++++++/++++奈替++++++？適合解決

復雜復合感染適合解決

復雜復合感染4、抗生素后效應(PAE)Ref：張淑華、趙敏等《中國抗生素雜志》1995；氨基苷與β-內酰胺類聯(lián)合ESBLs的發(fā)生率與應用第三代頭孢菌素、激素和醫(yī)院感染有關。Ref：盛瑞媛、王愛霞等悉能III期臨床總結用該藥后第二天熱退，3天后脫機拔管。奈替++++++？穩(wěn)定性更好，耳、腎毒性更低奈替++++++？0mmol/l胸部X片：雙肺紋理增粗,雙下肺斑片狀模糊陰影。8mmHgPaO258.0mmol/lHCO34.二、氨基苷類抗生素的特點3小時后患者意識轉清，但3天后仍有發(fā)熱，痰標本細菌學培養(yǎng)兩次為肺炎克雷伯菌，超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)測定為陽性，頭孢唑肟耐藥，對依替米星敏感。其他反應：偶可見過敏性休克，尤其是鏈霉素；心肌抑制，血壓下降，肢體癱瘓，呼吸衰竭，與損，出現(xiàn)前庭功能障礙、平衡障礙、聽神經損傷。氨基糖苷與β-內酰胺類聯(lián)合0mmol/lHCO34.臨床結果Ref：盛瑞媛、王愛霞等悉能III期臨床總結對各種致病菌清除情況清除率后效應顯著一天一次給藥——更方便，更安全首次暴露效應與功能耐藥一天一次用藥，既安全又方便：Ref：張燁、李家泰《中國抗生素雜志》1995；20（6）：471-4741.單次高峰濃度接觸所產生的腎毒性、耳毒性遠低于反復多次給藥所致長時間接觸的毒性2.減少每日給藥次數(shù)，病人依從性好，降低醫(yī)務人員工作量3.每天一次給藥，降低耐藥性的發(fā)生率三、臨床應用

G-菌引起的感染，包括大腸埃希桿菌、克雷伯肺炎桿菌、腸桿菌屬、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌感染

G+菌引起的感染，包括草綠色鏈球菌、腸球菌及葡萄球菌感染結核分支桿菌感染解決復雜、復合感染◆膿毒癥呼吸道感染：上下呼吸道感染、復雜的院內肺部感染◆泌尿系感染：尿道炎、淋病、前列腺炎、手術前后感染◆膽系感染和其它腹腔內感染：如：急性化膿性腹膜炎、急性闌尾炎、膽囊炎、胃十二指腸穿孔或手術前后的感染◆大面積燒傷、創(chuàng)傷和手術前后的感染、預防◆皮膚軟組織感染（癰、疽）、開放性骨折、復合性創(chuàng)傷感染、手術前后的感染對臨床常見感染的顯著療效病種病例數(shù)

臨床有效率（%）呼吸系統(tǒng)感染100384.95泌尿生殖系統(tǒng)感染53895.91消化系統(tǒng)感染10891.67外科感染5596.36血液感染8100皮膚軟組織感染1782.35燒傷后創(chuàng)面感染6786.57其它2386.96總計181989.06Ref：盛瑞媛、王愛霞等悉能III期臨床總結臨床結果聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥指征：在感染較危重，或感染部位氨基苷類藥物難以達到較高的藥物濃度時。

聯(lián)用的藥物：聯(lián)合不同作用機制的抗菌藥物，可與β-內酰胺類藥、喹諾酮類藥和大環(huán)內酯類聯(lián)用。

氨基糖苷與β-內酰胺類聯(lián)合

協(xié)同作用：前者為抑制細菌蛋白質合成的殺菌性抗生素,后者屬于破壞細菌細胞壁合成的殺菌性抗生素，并且延長氨基苷類的

PAE,

兩者聯(lián)合分別作用于不同靶位,

能更好的應對耐藥菌和產生協(xié)同作用，并較單用氨基苷類增加了對銅綠假單胞菌的抗菌活性。

氨基苷與β-內酰胺類聯(lián)合

適應證：可用于銅綠假單胞菌感染，如膿毒癥、醫(yī)院內獲得性肺炎，骨、關節(jié)感染，膀胱炎和腎盂腎炎、細菌性腦膜炎、支氣管擴張合并感染等6類嚴重感染的病原治療。

還可用于腸球菌感染和腸桿菌科細菌感染。后效應顯著，一天一次給藥肺炎克雷伯菌是人類呼吸道和腸道常居定植菌。聯(lián)合或單一用藥在控制復雜、復合感染中越來越顯示出其鏈霉素+++++/++++++改善了抗革蘭陰性菌的抗菌活性，大多對假單胞菌有效中、重度銅綠假單胞菌感染。每天一次給藥，降低耐藥性的發(fā)生率0mmol/l胸部X片：雙肺紋理增粗,雙下肺斑片狀模糊陰影。損，出現(xiàn)前庭功能障礙、平衡障礙、聽神經損傷。3、靜止期殺菌劑①與核蛋白體30S亞基結合，抑制蛋白質合成②通過離子吸附作用附著于細菌表面造成胞膜缺損，通透性增加，胞內重要物質外漏而導致細菌死亡氨基環(huán)醇類抗生素屬具有良好抗菌作用二、氨基苷類抗生素的特點與β-內酰胺類、喹諾酮類和大環(huán)內酯類抗生素有廣泛協(xié)同作用；◆用同一輸液管給藥,則先用糖/鹽水充分沖洗后再輸液。腎毒性：藥物損害近曲小管上皮細胞，表現(xiàn)：蛋白尿、管◆膽系感染和其它腹腔內感染：如：急性化膿性腹膜炎、急性闌尾炎、膽囊炎、胃十二指腸穿孔或手術前后的感染100悉能與β-內酰胺類聯(lián)合應用注意事項結核分支桿菌感染

β-內酰胺類抗菌藥物與悉能聯(lián)合使用常顯示協(xié)同抗菌作用，臨床上常聯(lián)用治療重癥感染。但存在物理性配伍禁忌，因此兩種藥液不能直接混合。聯(lián)合使用則可三者任選其一：

◆

兩者分開給藥,前后應間隔1小時以上。

◆

按順序分別靜脈注射，應使用不同的靜脈輸液管.

◆

用同一輸液管給藥,則先用糖/鹽水充分沖洗后再輸液。

悉能與β-內酰胺類聯(lián)合應用注意事項氨基苷與喹諾酮類聯(lián)合

協(xié)同作用：氟喹諾酮類是破壞細菌DNA合成的殺菌性抗菌藥，氨基苷是抑制細菌蛋白質合成的殺菌性抗菌藥，兩者聯(lián)合，分別作用于不同靶位，能更好地應對耐藥菌和產生協(xié)同作用；氨基苷類單用對厭氧菌無效，兩者聯(lián)合增加了對厭氧菌及不典型病原菌的抗菌療效。

適應證：可用于院內獲得性肺炎，骨、關節(jié)感染，膀胱炎和腎盂腎炎等。氨基糖苷與大環(huán)內酯類聯(lián)合

協(xié)同作用：兩者聯(lián)合，分別作用于不同靶位，產生協(xié)同作用；較氨基苷類單用增加了對G+菌和衣原體、支原體等的抗菌療效。

適應證：可用于社區(qū)獲得性肺炎，支原體、衣原體所致的肺部感染、泌尿系感染等。

四、病例介紹

郭某，女性，69歲，主因間斷咳嗽、咳痰、喘息30年，加重10天，伴意識障礙2天于2009年11月14日入院。一周前曾于外院給予抗感染、止咳、化痰、平喘等藥物治療，無顯效。入院查體：體溫38.2℃，脈搏102次/分、呼吸28次/分、血壓139/85mmHg。意識模糊，球結膜水腫，口唇輕度紫紺，雙肺滿布哮鳴音，兩側肺底可聞及少量濕啰音。心率102次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹軟，肝脾未觸及，腸鳴音正常，雙下肢無水腫。輔助檢查：血常規(guī)：WBC12.5*109/L，N92%HGB121g/lBNP:131pg/ml血氣分析：pH：7.29，PaCO289.8mmHgPaO258.1mmHg，BE1.0mmol/lHCO34.0mmol/l胸部X片：雙肺紋理增粗,雙下肺斑片狀模糊陰影。初步診斷：AECOPD,2型呼吸衰竭，肺性腦病

治療經過：氣管插管機械通氣，給予頭孢唑肟3givgttq12h加用拜復樂抗感染及平喘化痰、營養(yǎng)支持等治療。3小時后患者意識轉清，但3天后仍有發(fā)熱，痰標本細菌學培養(yǎng)兩次為肺炎克雷伯菌，超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)測定為陽性，頭孢唑肟耐藥，對依替米星敏感。遂改用依替米星300mg,ivgttqd加用拜復樂。用該藥后第二天熱退，3天后脫機拔管。用藥9天，患者病情恢復順利,出院。

討論肺炎克雷伯菌是人類呼吸道和腸道常居定植菌。近年來，該菌已成為醫(yī)院感染和免疫缺陷者感染的重要機會致病菌,可通過患者之間交叉感染或人工呼吸機等醫(yī)療器械傳播。克雷伯菌屬對多種抗菌藥物已出現(xiàn)固有耐藥或獲得性耐藥。ESBLs的發(fā)生率與應用第三代頭孢菌素、激素和醫(yī)院感染有關。本例顯示對依替米星仍敏感，及時更換抗生素后取得良好療效。

小結一、概述氨基糖苷類抗生素是由微生物產生或經半合成制取的一類由氨基糖與氨基環(huán)醇以苷鍵相結合的堿性抗生素，抑制蛋白質合成、為靜止期殺菌劑抗菌譜廣，在控制復雜、復合感染中越來越顯示出其重要作用和優(yōu)勢

二、氨基苷類抗生素的特點

抗菌譜廣、濃度依賴性靜止期殺菌劑、抗生素后效應、不同程度的耳腎毒性。是聯(lián)合用藥的基礎藥物。依替米星抗菌活性強，抗交叉耐藥性好，耳腎毒性小，后效應顯著。三、臨床應用依替米星聯(lián)合不同作用機制的抗生素可用于控制復雜、復合感染。謝謝！第四代：依替米星（1997）阿米卡星（卡那霉素的半合成衍生物）3、靜止期殺菌劑①與核蛋白體30S亞基結合，抑制蛋白質合成②通過離子吸附作用附著于細菌表面造成胞膜缺損，通透性增加，胞內重要物質外漏而導致細菌死亡適應證：可用于社區(qū)獲得性肺炎，支原體、衣原體所致的肺部感染、泌尿系感染等。一天一次用藥，既安全又方便：◆用同一輸液管給藥,則先用糖/鹽水充分沖洗后再輸液?！裟懴蹈腥竞推渌骨粌雀腥荆喝纾杭毙曰撔愿鼓ぱ?、急性闌尾炎、膽囊炎、胃十二指腸穿孔或手術前后的感染◆兩者分開給藥,前后應間隔1小時以上。神經肌肉阻滯作用：阻斷神經肌肉接頭處傳遞，表現(xiàn)：是近年國內研究開發(fā)的新一代半合成氨基苷類抗生素,是慶大霉素的乙基化衍生物；損，出現(xiàn)前庭功能障礙、平衡障礙、聽神經損傷。其他反應：偶可見過敏性休克，尤其是鏈霉素；協(xié)同作用：前者為抑制細菌蛋白質合成的殺菌性抗生素,后者屬于破壞細菌細胞壁合成的殺菌性抗生素，并且延長氨基苷類的PAE,兩者聯(lián)合分別作用于不同靶位,能更好的應對耐藥菌和產生協(xié)同作用，并較單用氨基苷類增加了對銅綠假單胞菌的抗菌活性。每天一次給藥，降低耐藥性的發(fā)生率氨基糖苷類抗生素是由微生物產生或經半合成制取的一類由氨基糖與氨基環(huán)醇以苷鍵相結合的堿性抗生素，心肌抑制，血壓下降，肢體癱瘓，呼吸衰竭，與呼吸道感染：上下呼吸道感染、復雜的院內肺部感染◆膽系感染和其它腹腔內感染：如：急性化膿性腹膜炎、急性闌尾炎、膽囊炎、胃十二指腸穿孔或手術前后的感染Ref：李家泰等《中國抗生素雜志》1995；第四代：依替米星（1997）一、簡介二、氨基苷類抗生素的特點三、臨床應用四、病例介紹5、濃度依賴性殺菌劑殺菌療效取決于血漿峰濃度,故全日劑量可單次給藥，以提高療效，而耳、腎毒性并不增加。6、聯(lián)合用藥的協(xié)同作用

與β-內酰胺類、喹諾酮類和大環(huán)內酯類抗生素有廣泛協(xié)同作用；與其他抗菌藥合用，無拮抗作用。7、細菌對不同品種之間有部分或完全交叉耐藥產生鈍化酶改變細胞膜通透性細胞內轉運功能異常作用靶位改變耐藥機制不良反應

耳毒性：藥物阻礙毛細胞糖代謝和能量利用，毛細胞受損，出現(xiàn)前庭功能障礙、平衡障礙、聽神經損傷。腎毒性：藥物損害近曲小管上皮細胞，表現(xiàn)：蛋白尿、管形尿、血尿、氮質血癥和腎功能減退。LD50=460.42(mg/kg)LD50=125.27(mg/kg)Ref：張淑華、趙敏等《中國抗生素雜志》1995；20（6）：478安全性研究毒性氨基苷與β-內酰胺類聯(lián)合

適應證：可用于銅綠假單胞菌感染，如膿毒癥、醫(yī)院內獲得性肺炎，骨、關節(jié)感染，膀胱炎和腎盂腎炎、細菌性腦膜炎、支氣管擴張合并感染等6類嚴重感染的病原治療。

還可用于腸球菌感染和腸桿菌科細菌感染。氨基糖苷與大環(huán)內酯類聯(lián)合

協(xié)同作用：兩者聯(lián)合，分別作用于不同靶位，產生協(xié)同作用；較氨基苷類單用增加了對G+菌和衣原體、支原體等的抗菌療效。

適應證：可用于社區(qū)獲得性肺炎，支原體、衣原體所致的肺部感染、泌尿系感染等。每天一次給藥，降低耐藥性的發(fā)生率不良反應的