阿托伐他汀強(qiáng)化預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后造影劑腎病及其相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究

第第頁(yè)阿托伐他汀強(qiáng)化預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后造影劑腎病及其相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究[摘要]目的研究強(qiáng)化阿托伐他汀鈣治療對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后造影劑腎病的干預(yù)作用，并探討其作用機(jī)制及其發(fā)生的相關(guān)因素。方法入選104例冠心病患者，根據(jù)圍術(shù)期他汀治療方案的不同，將其分為強(qiáng)化他汀治療組（A組，54例）、常規(guī)他汀治療組（B組，50例），所有患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)前及術(shù)后1d均檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、胱抑素C（Cys-C）和血肌酐（Scr）水平。結(jié)果術(shù)前兩組患者Scr、Cys-C、hs-CRP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），術(shù)后第1天A組患者Cys-C、hs-CRP、Scr水平均顯著低于B組（P<0.05）。術(shù)后A組有1例（1.85%）患者出現(xiàn)造影劑腎病，B組有4例（8.00%）患者出現(xiàn)造影劑腎病，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）.Onthefirstdayafteroperation，thelevelsofCys-C，hs-CRP，andScrofgroupAweresignificantlylowerthanthoseofgroupB（P<0.05）.Afteroperation，therewasonepatient（1.85%）withcontrastinducednephropathyingroupA，4patients（8.00%）withcontrastinducednephropathyingroupB，thedifferencewasstatisticallysignificant（P<0.01）.Logisticanalysisshowedthatage，preoperativeCys-C，hs-CRP，hypertension，diabetesweretheriskfactorsofcontrastinducednephropathy.ConclusionEarlyinterventionofAtorvastatinCalciumhasaprotectiveeffectonrenalfunctionofpatientswithpercutaneouscoronaryintervention.Age，preoperativeCys-C，hs-CRP，hypertensionanddiabetesaretheindependentriskfactorsforradiographiccontrastnephropathy.

[Keywords]Atorvastatin；Radiographiccontrastneph-ropathy；Riskfactor

近年來(lái)，隨著疾病譜的變化，冠心病業(yè)已成為威脅廣大人民群眾生命的主要疾病。自20世紀(jì)70年代以來(lái)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步和發(fā)展，療效不斷提高，治療范圍逐漸擴(kuò)大，安全性也不斷提高，大大減少了病死率。然而，PCI隨之帶來(lái)的重要并發(fā)癥之一――造影劑腎病已成為臨床出現(xiàn)腎功能衰竭的一個(gè)很重要的原因[1]。自他汀問(wèn)世以來(lái)，其對(duì)冠心病的治療預(yù)防發(fā)生了顛覆性的革命，發(fā)表于2007年JACC上的他汀與冠心病的研究表明，如果在圍術(shù)期增加他汀劑量，進(jìn)行他汀強(qiáng)化治療，可以明顯減少?lài)g(shù)期再發(fā)心血管事件及造影劑腎病的發(fā)生[2]。然而，由于ARMYDA-ACS樣本數(shù)量較小，缺乏大規(guī)模多中心的研究，因此國(guó)內(nèi)外關(guān)于強(qiáng)化他汀對(duì)造影劑腎病的預(yù)防及治療效果仍有爭(zhēng)議。本研究旨在對(duì)阿托伐他汀強(qiáng)化治療預(yù)防PCI術(shù)后造影劑腎病的臨床效果做出評(píng)價(jià)。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年2～12月在解放軍總醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）住院診斷為冠心病并且需行PCI的患者104例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)冠脈造影證實(shí)的冠心病（冠脈1支或多支病變，管腔狹窄≥50%）患者，根據(jù)目前我國(guó)冠狀動(dòng)脈介入治療指南判定具有PCI指征（管腔狹窄≥80%）的患者；②受試者知情，自愿簽署知情同意書(shū)。排除合并急慢性感染、外科手術(shù)和創(chuàng)傷、骨骼疾病、嚴(yán)重的心肝腎功能衰竭、惡性腫瘤、近期應(yīng)用炎癥抑制劑及妊娠期或哺乳期婦女。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有治療及檢測(cè)方法均獲得患者知情同意。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

造影劑腎病指血管內(nèi)注射造影劑后3d內(nèi)出現(xiàn)血肌酐（Scr）濃度較基線絕對(duì)值升高44.2μmol/L或相對(duì)增加超過(guò)基線的25%，新發(fā)生腎功能障礙或原有的腎功能障礙加重并除外其他原因[3]。

1.3方法

根據(jù)圍術(shù)期他汀治療方案的不同，將患者分為A、B兩組。A組阿托伐他汀（商品名：立普妥，輝瑞藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20070062）的方案：術(shù)前12h40mg，術(shù)前2h40mg，術(shù)后繼續(xù)40mg/d。B組阿托伐他汀的方案：術(shù)前12h20mg，術(shù)后繼續(xù)20mg/d。所有入選患者的造影劑均采用非離子低滲型造影劑（碘普羅胺，BayerScheringPharmaAG生產(chǎn)，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20100030），術(shù)前均給予水化治療[術(shù)前12h、術(shù)后12h使用0.9%氯化鈉溶液+維生素C注射液（新鄉(xiāng)東升制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H41023286）5000mg靜脈輸注，保持輸液速度，1.0～1.5mL/（kg?h）]，術(shù)中嚴(yán)格控制造影劑的劑量在200mL以?xún)?nèi)。

1.4觀察指標(biāo)

術(shù)前1d及術(shù)后第1天測(cè)定Scr（肌酐酶法[4]）、血清胱抑素C（Cys-C，免疫濁度法[5]）、超敏C反應(yīng)蛋白[hs-CRP，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）]。各項(xiàng)檢測(cè)均由我院檢驗(yàn)中心進(jìn)行操作。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)因素采用Logistic回歸分析；以P0.05）。見(jiàn)表1。

2.2兩組手術(shù)前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化比較

與術(shù)前比較，無(wú)論A組還是B組術(shù)后Cys-C呈明顯升高趨勢(shì)（P<0.05）。hs-CRP在A組中得到明顯抑制（P<0.05）。在Scr的變化中A組呈下降趨勢(shì)，而B(niǎo)組呈升高變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。術(shù)后A組hs-CRP、Cys-C、Scr均顯著低于B組（均P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3各組造影劑腎病發(fā)生率的比較及危險(xiǎn)因素分析

A組造影劑腎病發(fā)生1例（1.85%），B組造影劑腎病發(fā)生4例（8.00%）。A組低于B組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.21，P75歲）、貧血、冠狀動(dòng)脈多支病變、造影劑使用劑量過(guò)大、腎毒性藥物的使用。氧化及炎性反應(yīng)促使了造影劑腎病的發(fā)生[11]。

造影劑腎病的發(fā)生固然與造影劑有莫大的關(guān)系，在臨床中，不是不能預(yù)防的，無(wú)論是減少造影劑的用量還是應(yīng)用藥物預(yù)防，都不失為一種良策。他汀類(lèi)藥物（statins）在造影劑腎病的預(yù)防方面有其獨(dú)特的作用。他汀類(lèi)藥物從生物換血上講，其是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，一方面使膽固醇合成減少，另一方面反饋性刺激肝細(xì)胞膜表面LDL-C受體數(shù)量和活性增加，從而使血清膽固醇清除增加、水平降低。除此之外，他汀類(lèi)藥物的多效性作用，如抗炎、抗氧化作用一直以來(lái)都是國(guó)際的研究熱點(diǎn)。至于他汀類(lèi)藥物怎樣去影響造影劑腎病的發(fā)生，目前還處于理論探索階段，主要認(rèn)為由以下原因所致：首先他汀類(lèi)藥物能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成HMG-CoA還原酶，抑制甲羥戊酸的合成，而甲羥戊酸是許多非固醇類(lèi)類(lèi)異戊二烯化合物的前體物質(zhì)。法尼基焦磷酸酯（FPP）和焦磷酸香葉（GGPP）作為前體物質(zhì)參與了許多膜結(jié)合蛋白的亞細(xì)胞定位和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，這些膜結(jié)合蛋白是至關(guān)重要的，其介導(dǎo)了血管收縮、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等過(guò)程。這些膜結(jié)合蛋白的活性被他汀類(lèi)藥物抑制，而后通過(guò)發(fā)揮其非脂質(zhì)依賴(lài)的多效性功能，從而起到降低造影劑腎病風(fēng)險(xiǎn)的作用。

為了更好地診斷及預(yù)防造影劑腎病，國(guó)內(nèi)外學(xué)者做了大量的基礎(chǔ)及臨床研究，選取了各項(xiàng)生物標(biāo)志物去衡量、預(yù)測(cè)造影劑腎病的發(fā)生。其中Cys-C、hs-CRP即為研究的熱點(diǎn)標(biāo)志物。Cys-C就是代表性標(biāo)志物之一。Cys-C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑中的一員，其生物特性穩(wěn)定，不易受樣本個(gè)體差異等因素的影響，是反映腎小球?yàn)V過(guò)率及腎功能變化的理想標(biāo)志物，是反映早期腎功能受損的可靠指標(biāo)，這些都是經(jīng)過(guò)國(guó)內(nèi)外研究者大量實(shí)驗(yàn)研究所證實(shí)了的。在本研究中，經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)分析可以看到，Cys-C濃度術(shù)后顯著高于術(shù)前，且A組低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），可以提示Cys-C在腎臟早期造影劑損害方面，不失為一個(gè)比較敏感的指標(biāo)。這與他汀的多效性是分不開(kāi)的，如抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡和內(nèi)皮保護(hù)作用等，已有學(xué)者關(guān)注他汀類(lèi)藥物對(duì)造影劑腎病的防治作用[12-13]。我國(guó)學(xué)者基礎(chǔ)動(dòng)物模型研究顯示，在使用造影劑前應(yīng)用阿托伐他汀可以減輕造影劑帶來(lái)的腎臟損傷[14]，這為阿托伐他汀臨床預(yù)防造影劑腎病的發(fā)生提供了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。另外hs-CRP是一種炎性標(biāo)志物，國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究表明，接受介入治療的患者h(yuǎn)s-CRP的升高與造影劑腎病的發(fā)生有顯著的相關(guān)性，本研究顯示應(yīng)用他汀后，hs-CRP術(shù)后均較術(shù)前有一定的下降，這與他汀藥物抗氧化及抗炎作用有關(guān)，正是他汀的這兩個(gè)多效性作用降低了氧自由基和促炎癥細(xì)胞因子對(duì)腎小管細(xì)胞的毒性作用[15-16]。所以本研究可以初步推斷強(qiáng)化他汀治療抑制的全身炎性反應(yīng)，從表2可以看到無(wú)論是常規(guī)他汀及強(qiáng)化他汀，術(shù)后hs-CRP水平均較術(shù)前低?？赡苷菍?duì)全身的炎性反應(yīng)保護(hù)了冠心病患者PCI圍術(shù)期的腎功能。另外，從生物化學(xué)機(jī)制上講，Cys-C在動(dòng)脈壁蛋白溶解活性和抗蛋白溶解活性平衡中發(fā)揮著重要作用，如果這樣的平衡被打破，就會(huì)異常引起機(jī)體細(xì)胞分泌過(guò)多的血管活性分子、炎癥因子，從而刺激產(chǎn)生hs-CRP，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[17]。本研究從另一角度也可以間接地揭示強(qiáng)化他汀治療降低了冠心病患者體內(nèi)Cys-C的水平，從而減少了冠狀動(dòng)脈的炎性反應(yīng)，延緩了冠心病發(fā)生和發(fā)展的進(jìn)程，改善了血流動(dòng)力學(xué)，減少了造影劑腎病的發(fā)生。另外，本研究經(jīng)過(guò)二元Logistic回歸分析提示，發(fā)生造影劑腎病的危險(xiǎn)因素中包含年齡、高血壓、糖尿病、術(shù)前Cys-C、術(shù)前hs-CRP，從一定層面上講年齡、高血壓、糖尿病、術(shù)前Cys-C、術(shù)前hs-CRP等因素為造影劑腎病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這對(duì)臨床造影劑腎病的預(yù)防起到了一定的積極意義。

造影劑腎病是醫(yī)院獲得性腎損害，是介入治療不可避免的并發(fā)癥之一，其具有很大的危害，需要引起廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視。積極探索研究其發(fā)病機(jī)制是很有意義的，可以為造影劑腎病的預(yù)防和治療提供依據(jù)。本研究為單中心、小樣本的研究，尚缺少大規(guī)模臨床研究，但從本研究結(jié)果來(lái)看強(qiáng)化他汀治療對(duì)預(yù)防PCI術(shù)后造影劑腎病的發(fā)生有很重要的意義，值得進(jìn)一步深入研究和探討。

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