骨髓瘤的腎損害診治體會

骨髓瘤的腎損害診治體會第一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二交流內(nèi)容如何關(guān)注腎損害，從而減少骨髓瘤的誤診率？如何規(guī)范化治療，最大程度改善腎功能？血液科醫(yī)生還想為腎科醫(yī)生交流什么？第二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二多發(fā)性骨髓瘤

定義是一種骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病。特征

為骨髓漿細(xì)胞瘤和一株完整性的單克隆免疫球蛋白(IgG,IgA,IgD或IgE)或本周蛋白質(zhì)(游離的單克隆性κ或輕鏈λ)過度表達(dá)。

流行病學(xué)特點(diǎn)多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤。占血液腫瘤10%。占惡性腫瘤1%。中國發(fā)病率＜1/106。

第三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二4漿細(xì)胞浸潤骨骼疼痛、病理骨折、貧血、高鈣血癥、腎功能損傷、反復(fù)感染、高粘滯綜合征出血MM臨床表現(xiàn)M蛋白及免疫缺陷第四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二多發(fā)性骨髓瘤臨床表現(xiàn)/并發(fā)癥CalciumRenalAnemiaBone第五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二臨床特征缺乏特異性臨床表現(xiàn)骨痛、病理性骨折：最常見腎功能受損、腎衰貧血血鈣水平異常免疫功能失調(diào)，感染心、腦臟器微循環(huán)障礙，心腦血管病變多學(xué)科骨科、感染科、呼吸科、內(nèi)分泌腎內(nèi)科、泌尿科、心內(nèi)科、神經(jīng)科、消化科多發(fā)性骨髓瘤臨床表現(xiàn)/并發(fā)癥第六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二MM診斷標(biāo)準(zhǔn)AmJHematol,

2013,

88(3)：226–235.第七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二正常血清蛋白電泳圖譜

α-2巨球蛋白白蛋白GammaBetaAlpha-2Alpha-1免疫球蛋白C3補(bǔ)體α-1抗胰蛋白酶結(jié)合珠蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白白蛋白α-1酸性糖蛋白血紅素結(jié)合蛋白-+第八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二多克隆Igs單克隆Ig---“M”蛋白正常異常第九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二什么是M蛋白單克隆漿細(xì)胞惡性增殖產(chǎn)生的均一蛋白“M”MultipleMyeloma 多發(fā)性骨髓瘤Macroglobulinemia 巨球蛋白血癥Malignantlymphoma 惡性淋巴瘤MonoclonalGammapathies 單克隆丙種球蛋白病電泳曲線：異常峰第十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二確認(rèn)IgM型M蛋白血清蛋白免疫固定電泳應(yīng)用舉例（1）IF在區(qū)發(fā)現(xiàn)疑似M蛋白

第十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二結(jié)構(gòu)多發(fā)性骨髓瘤現(xiàn)狀晚骨折預(yù)后差增加負(fù)擔(dān)感染發(fā)生率高腎臟病變不可逆死亡率↑↑就診晚2/3確診時(shí)已達(dá)中晚期誤診率高1/3非血液科首診>60%第十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二1557例多發(fā)性骨髓瘤誤診分析誤診率：65.17%重視實(shí)驗(yàn)診斷39.8%15.6%19.8%7.6%15.6%第十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二華西醫(yī)科大學(xué)2003---2012年

127例MM分析首發(fā)表現(xiàn)主要為骨痛(38．59％)、乏力(14．17％)、腎損害(13．39％)、貧血(6．30％)等首診科室依次為骨科(29．92％)、腎科(16．54％)、血液科(14．17％)、心血管科(11．8l％)等。全組共誤診114例，誤診率89．76％，僅13例首診血液內(nèi)科者確診。-----臨床誤診誤治雜志，2013年4月，P25第十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二多發(fā)性骨髓瘤的誤診誤治原因MM缺乏特異性,首發(fā)癥狀多種多樣。骨痛常為早期癥狀,骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)破壞后,極易造成病理性骨折,誤診為骨科疾病;發(fā)現(xiàn)尿蛋白或尿素氮升高,而被誤診為腎臟疾病;因面色蒼白、乏力、納差、頭暈等貧血癥狀常被誤診為貧血;高粘滯血癥導(dǎo)致微循環(huán)障礙、瘤細(xì)胞浸潤及大量輕鏈沉淀于心肌或中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致淀粉樣變性,常被誤診為心腦血管疾病;第十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二多發(fā)性骨髓瘤的誤診誤治原因MM雖是血液科的常見病、多發(fā)病,但總體發(fā)病率在我國僅有約1/10萬,對非血液科醫(yī)師來說仍為少見病,臨床醫(yī)師對其警惕性不高,認(rèn)識不夠。接診醫(yī)生問診、體格檢查不夠詳細(xì),各?？漆t(yī)生接診時(shí)常常只注意本科病種的臨床表現(xiàn),忽視頭暈、乏力、發(fā)熱、骨骼壓痛等臨床癥狀體征,易誤診漏診。接診醫(yī)生對實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果不能正確分析。如M蛋白的出現(xiàn)對診斷有意義,但并非所有骨髓瘤患者均出現(xiàn)M蛋白,如IgD、IgE輕鏈型及不分泌型骨髓瘤外周血中可無M蛋白;MM常有典型的骨骼X線表現(xiàn),但少數(shù)患者無骨骼X線異常;部分患者需要多部位骨穿才能發(fā)現(xiàn)異常漿細(xì)胞增多,甚至需要骨髓活檢才能確診。第十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二多種高危因素影響多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后

腎功能不全50%

多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后細(xì)胞遺傳學(xué)異常80%高齡，年齡大于65歲骨質(zhì)破壞80%多種高危因素影響

瘤預(yù)后第十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二多發(fā)性骨髓瘤的常見并發(fā)癥：腎功能損傷多發(fā)性骨髓瘤（MM）的腎功能損傷（RI）140%左右腎臟受累12%-20%的情況下發(fā)展為急性腎功能衰竭（ARF）約10%的患者需要血液透析（HD）定義2：根據(jù)Durie-Salmon（DS）分期體系，腎功能正常[血清肌酐水平<177μmol/L（2.0mg/dl）]腎功能不全[血清肌酐水平≥177μmol/L（2.0mg/dl）]Nefrologia.2013;33(4):443-7.中華內(nèi)科雜志.2013;52(9):791-5.第十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二腎功能損害是多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者常見并發(fā)癥郝希山等，簡明腫瘤學(xué)

2001;764.第十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二伴腎損傷的MM患者，總生存時(shí)間顯著變短PLoSOne.2014;9(7):e101819.總生存（OS）瑞典2000-2011年治療癥狀性MM患者的OS第二十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二RI病變類型腎臟病變類型

比例管型腎?。ü撬枇瞿I）40%～63%輕鏈淀粉樣變性16%～26%單克隆免疫球蛋白沉積病7%～30%冷球蛋白血癥腎臟?。?%第二十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二MM腎損害機(jī)制輕鏈蛋白對腎小管及腎小球的毒性作用高鈣及高尿酸對腎間質(zhì)的損害腎淀粉樣變異常免疫球蛋白對腎血管的損傷第二十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二骨髓瘤腎病的早期生化指標(biāo)血半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(血Cys—C)尿半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(尿Cys—C)尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)尿微量蛋白(MAU)：對淀粉樣變更有價(jià)值

中華血液學(xué)雜志2012.10.P819第二十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二腎病科醫(yī)師以下情況宜想到MM50歲以上不明原因腎功能不全貧血與腎功能損害不成比例腎病綜合征無血尿及高血壓，早期伴貧血及腎衰早期腎功不全伴高血鈣血沉明顯高，高球蛋白且易感染腎小管酸中毒不明原因，尤其是近曲小管原因不明腎性尿崩癥第二十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二交流內(nèi)容如何關(guān)注腎損害，從而減少骨髓瘤的誤診率？如何規(guī)范化治療，最大程度改善腎功能？血液科醫(yī)生還想為腎科醫(yī)生交流什么？第二十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二如何治療多發(fā)性骨髓瘤？

化療是本病的主要治療手段新化療藥物包括萬珂（注射用硼替佐米），反應(yīng)停（沙利度胺）等的使用使患者的生活質(zhì)量，生存期得到明顯的改善,是近年來本病療效提高的關(guān)鍵因素管理并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量造血干細(xì)胞移植也取得明顯療效第二十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二新藥（靶向蛋白酶體抑制劑）

硼替佐米（萬珂）—多發(fā)性骨髓瘤的首選藥物唯一一個(gè)被FDA批準(zhǔn)單藥治療可以延長復(fù)發(fā)難治患者生存期的藥物，各種聯(lián)合方案總有效率：80%-95%，完全緩解率：40%-50%起效迅速，中位起效時(shí)間1.4個(gè)月，最快起效時(shí)間0.7個(gè)月主要副作用：乏力、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變早期、足量、足療程應(yīng)用是取得良好療效的關(guān)鍵

第二十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二

硼替佐米（萬珂V）作為基礎(chǔ)用藥的療效研究病例方案完全緩解率緩解率參考文獻(xiàn)Pethema/gem130VMP32%80%ASH2009Pethema/gem130VTP37%81%ASH2009Pethema/gem91VM(T)P+VT59%98%ASH2009Pethema/gem87VM(T)P+VP55%99%ASH2009Hovon-65/GMMG-hd4300PAD42%83%NCCN2010VISTA336VMP35%82%ASH2009VD移植誘導(dǎo)II期94VD+/-DCEP52%87%ASH2007第二十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二

腎功不全的MM患者在選擇治療方案時(shí)面臨諸多限制

雷利多胺通過腎臟代謝，腎功能損害者慎用

周際昌，抗腫瘤藥物臨床治療手冊，2004第二十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二骨髓瘤患者并發(fā)腎功能不全的治療約50%的中度腎功能損害病人，經(jīng)過水化、化療、利尿藥及治療高尿酸血癥等的治療后其腎功能損害可逆轉(zhuǎn)。中度腎功能不全患者

化療應(yīng)考慮使用VAD或VBAD方案（不需要根據(jù)腎功能進(jìn)行調(diào)整的劑量）。應(yīng)盡量避免使用其他腎毒性藥物如氨基糖苷類抗生素、靜脈用造影劑。嚴(yán)重腎功能衰竭的患者（占2-10%）

透析與化療同時(shí)進(jìn)行，可使少部分患者的腎功能得到改善，透析勿需持續(xù)進(jìn)行。大部分嚴(yán)重腎功能不全的病人需長期透析維持對化療反應(yīng)好的腎衰患者可考慮進(jìn)行腎移植第三十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二腎功能不全與干細(xì)胞移植

對于腎功能不全患者年齡小于70歲，生活評分>2分，Hb>90g/L及血肌苷<5mg/dL,自體干細(xì)胞移植也是可行的。

移植后有40%以上的患者腎功能得以逆轉(zhuǎn)，但移植相關(guān)死亡率可高達(dá)30%

第三十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二MM患者發(fā)生RI的風(fēng)險(xiǎn)因素惡性漿細(xì)胞病患者發(fā)生急性腎損傷（AKI）和急性腎小管壞死（ATN）的主要危險(xiǎn)因素（1）合并癥：慢性腎臟疾病、糖尿病、衰老、高血壓、心血管疾?。?）消耗（例如，脫水等）（3）高鈣血癥（4）高尿酸血癥（5）反復(fù)碘化造影劑（6）非甾體類抗炎藥（7）利尿劑（8）氨基糖苷類（9）高粘滯綜合征BiomedResInt.2014;2014:167125.第三十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二交流內(nèi)容如何關(guān)注腎損害，從而減少骨髓瘤的誤診率？如何規(guī)范化治療，最大程度改善腎功能？血液科醫(yī)生還想為腎科醫(yī)生交流什么？第三十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二血液科醫(yī)生可與腎科醫(yī)生

進(jìn)一步交流什么？貧血的管理免疫調(diào)節(jié)治療臨床成分輸血出凝血狀態(tài)的管理細(xì)胞治療技術(shù)的應(yīng)用第三十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二腎病患者合并出血原因血管損傷血小板數(shù)量及功能異常凝血機(jī)制異常藥物的影響第三十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二血小板異常原因原發(fā)病直接影響-----數(shù)量

（HUS、TTP、SLE、DIC、MM）血液毒素的影響-----數(shù)量和功能藥物的影響-----功能和數(shù)量

肝素（HIT）、替洛非斑、氯吡格雷、阿斯匹林第三十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二糾正血小板異常功能異常：

盡可能停藥、血小板輸注、咖啡酸、酚磺乙胺等數(shù)量減少：

血小板輸注（HIT、TTP禁忌）

白介素11

重組血小板生成素

咖啡酸片第三十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二凝血異常糾正新鮮冰凍血漿冷沉淀凝血因子Ⅶ凝血酶原復(fù)合物抗纖溶（必要時(shí)）第三十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二

臨床出血情況的發(fā)生常常是多發(fā)因素，可能是相互矛盾的，給后續(xù)治療帶來極大的困惑。

該如何鑒別？第三十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二40常規(guī)凝血檢測難以評估凝血狀態(tài)全貌常規(guī)凝血檢測PTAPTT出凝血時(shí)間D-二聚體FSP