2023膿毒癥患者的免疫治療（全文）

2023膿毒癥患者的免疫治療（全文）隨著人口的老齡化、腫瘤發(fā)病率上升及侵入性醫(yī)療手段的增加，膿毒癥的發(fā)病率不斷上升，每年全球新增數(shù)百萬膿毒癥患者，其中超過1/4患者死亡。經(jīng)各國學者的深入研究，目前對膿毒癥病理生理機制的認識取得長足進步，臨床診治也取得了顯著進展。免疫損傷在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中的機制既往研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者大多可以度過早期的全身炎癥反應期（SIRS）,但后期代償性抗炎反應期（CARS）引起的免疫麻痹是膿毒癥患者死亡的主要原因，且宿主應對各種刺激因素的免疫功能紊亂和免疫反應失調(diào)是膿毒癥發(fā)病的關鍵機制。早期炎癥反應過度激活在炎癥反應過度激活階段，中性粒細胞大量產(chǎn)生可損傷正常機體組織，M1型巨噬細胞以及DC通過激活Toll樣受體的表達均可釋放腫瘤壞死因子a等促炎細胞因子，機體炎癥反應過度激活，最終形成〃炎性因子風暴〃，嚴重影響機體的正常免疫功能。后期免疫抑制/免疫麻痹隨著膿毒癥的進展，逐漸出現(xiàn)免疫抑制，主要表現(xiàn)為機體固有免疫和獲得性免疫細胞數(shù)量的減少及免疫功能障礙。中性粒細胞的凋亡增加，M2型巨噬細胞分泌大量抗炎細胞因子，同時，未成熟DC可誘導調(diào)節(jié)性T細胞的分化與分泌IL-10、IL-35.轉(zhuǎn)化生長因子B等抑制性細胞因子。獲得性免疫細胞也是引起免疫抑制的重要成分，主要表現(xiàn)為T淋巴細胞的凋亡增加、調(diào)節(jié)性T淋巴細胞的分化增加、輔助性T淋巴細胞（Th1/Th2）比例失調(diào)。上述機制共同作用，使機體喪失正常的免疫功能，逐漸進入免疫麻痹或者免疫抑制階段（見圖1）。Innateimmunity Adaptiveimmunity（圖1膿毒癥免疫麻痹的生物標志物免疫紊亂與自噬）免疫紊亂與自噬膿毒癥發(fā)生時，自噬功能障礙導致細胞代謝廢物和生物大分子無法得到及時清除，免疫細胞線粒體損傷影響能量的正常生成，線粒體自噬障礙無法及時降解損傷的線粒體，加重了機體的免疫紊亂。膿毒癥的免疫治療策略早期抗炎治療效果不佳早期學者認為膿毒癥是基于過度炎癥反應機制，因此抗炎治療、抑制非特異性免疫應答、靜脈注射免疫球蛋白等免疫調(diào)理策略被用于膿毒癥治療。IL-1抗體、IL-6抗體、TNF-a拮抗劑等免疫炎癥抑制藥物應運而生，其主要通過抑制炎癥細胞因子的產(chǎn)生達到抗炎效果。但后續(xù)臨床研究表明，膿毒癥早期釋放的促炎因子在體內(nèi)停留的時間很短，且很快恢復正常水平，因此相應抗體治療療效不佳。目前，通過阻斷全身感染所致促炎反應的臨床研究均以失敗告終，尚缺乏針對炎癥反應的特異性治療。。解除免疫抑制是關鍵，免疫激活療法或更加有效隨著對膿毒癥機制研究深入，如何增強免疫抑制階段患者的免疫力成為研究熱點。研究表明，通過逆轉(zhuǎn)T細胞和巨噬細胞功能障礙恢復免疫功能的治療更為可行，應用獲得性免疫激動劑治療免疫抑制比阻斷炎癥反應更有效。鑒于此，免疫激活療法如粒細胞■巨噬細胞集落刺激因子（GM-CS）、IFN-y、IL-7、免疫檢查點抑制劑等療法應運而生，其中PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑、BTLA抑制劑等的臨床研究也在有序進行中。既往研究表明，膿毒癥后期的免疫麻痹狀態(tài)與癌癥后期的免疫抑制階段有相似之處，因此，免疫聯(lián)合治療在膿毒癥領域備受關注，如白細胞介素與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合應用、膿毒癥免疫激活療法的聯(lián)合應用、中藥血必凈注射液與其他藥物的聯(lián)合應用、胸腺肽cd與其他藥物的聯(lián)合應用。胸腺法新在膿毒癥治療中的地位胸腺肽cd是一種由胸腺分泌的內(nèi)源性多肽，可作用于樹突狀細胞（DCs）和前體T細胞上的TLR9和TLR2,刺激細胞內(nèi)信號傳導通路，從而達到促進DCs活化、增強T細胞功能的作用，以實現(xiàn)對膿毒癥患者的免疫改善作用。多項臨床研究表明，胸腺肽cd可改善老年感染患者免疫功能，降低死亡率，尤其是ETASS研究證明了胸腺肽c（1在膿毒癥治療中的有效性和安全性，奠定了其在重癥感染領域的免疫治療地位。ZADAXINETASS研究是我國一項多中心、單盲、RCT研究，研究共入組361位入住ICU的嚴重膿毒癥患者，64.3%患者年齡大于60歲，隨機給予治療組患者（n=181）胸腺肽a1+傳統(tǒng)治療或安慰劑組患者（n=180）安慰劑+傳統(tǒng)治療，評估胸腺肽cd治療重癥膿毒癥患者的療效和預后。該研究發(fā)現(xiàn)，胸腺肽cd有助于改善嚴重膿毒癥患者免疫功能，降低死亡風險。基于多項陽性結(jié)果，中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會發(fā)布的《2014年中國嚴重膿毒癥/膿毒癥休克治療指南》指出，〃對嚴重膿毒癥患者使用胸腺肽治療也能降低28d病死率，因此認為，對膿毒癥患者進行免疫調(diào)理以改善其免疫麻痹的狀態(tài)有一定意義同時，胸腺肽與其他藥物的聯(lián)合使用也都有良好的臨床療效，具有臨床推廣價值。P<0.0520P=0.049 P=0.03239.4■；汕組1安息劑組50403020100(*)哥州w20P=0.049 P=0.03239.4■；汕組1安息劑組50403020100(*)哥州w33天■治療組安忌劑組P<0.05參考文獻：.WuJ,ZhouL,LiuJ,etal.Theefficacyofthymosinalpha1forseveresepsis(ETASS):amulticenter,single-blind,randomizedandcontrolledtrial[J].Criticalcare,2013,17(1):R8..趙鵬躍，杜曉輝.膿毒癥免疫聯(lián)合治療研究進展[J].解放軍醫(yī)學雜志,2019,44