免疫學(xué)-第8章-細(xì)胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答

第八章細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答整理ppt第一頁，共一百二十三頁。主要內(nèi)容第一節(jié)免疫應(yīng)答概述第二節(jié)免疫應(yīng)答的根本過程第三節(jié)細(xì)胞調(diào)亡與免疫整理ppt第二頁，共一百二十三頁。第一節(jié)免疫應(yīng)答概述一、免疫應(yīng)答的根本概念二、免疫應(yīng)答的類型三、免疫應(yīng)答的場所四、免疫應(yīng)答的特點(diǎn)五、免疫應(yīng)答的過程六、免疫應(yīng)答的意義整理ppt第三頁，共一百二十三頁。一、免疫應(yīng)答的根本概念(一)概念抗原物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體，激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列反響以排除抗原的過程。即免疫細(xì)胞識(shí)別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫效應(yīng)的過程。整理ppt第四頁，共一百二十三頁。2.特異性免疫應(yīng)答(適應(yīng)性免疫)機(jī)體受到抗原刺激后,機(jī)體中與抗原相應(yīng)的淋巴細(xì)胞(B細(xì)胞、T細(xì)胞)活化,導(dǎo)致的免疫應(yīng)答反響。類型：體液免疫應(yīng)答——B細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答——T細(xì)胞介導(dǎo)(二)免疫應(yīng)答的非特異性與特異性1.非特異性免疫應(yīng)答(自然免疫)組成：屏障結(jié)構(gòu)，如皮膚免疫細(xì)胞：吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等免疫分子：補(bǔ)體、干擾素、溶菌酶等特點(diǎn)：無特異性；生來就具有整理ppt第五頁，共一百二十三頁。整理ppt第六頁，共一百二十三頁。一、免疫應(yīng)答的根本概念(三)主動(dòng)免疫、被動(dòng)免疫和“過繼〞免疫p1761.主動(dòng)免疫用抗原刺激一個(gè)個(gè)體而產(chǎn)生的免疫性，受到免疫的個(gè)體再遇到相同的抗原刺激便會(huì)作出強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答2.被動(dòng)免疫把一種具有特異性抗體人工轉(zhuǎn)移給未受到其相應(yīng)抗原刺激的個(gè)體，使其獲得抗該抗原的能力3.“過繼〞免疫通過轉(zhuǎn)移免疫的淋巴細(xì)胞來將免疫性轉(zhuǎn)移到一個(gè)未免疫的個(gè)體，使其具有與供體同樣的特異免疫性整理ppt第七頁，共一百二十三頁。一、免疫應(yīng)答的根本概念(四)無應(yīng)答p176淋巴細(xì)胞受到抑制，對(duì)免疫原的再刺激不能作出反響整理ppt第八頁，共一百二十三頁。二、免疫應(yīng)答的類型1.根據(jù)免疫應(yīng)答的細(xì)胞類型和效應(yīng)不同分T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答和粘膜免疫應(yīng)答2.根據(jù)免疫活性細(xì)胞對(duì)抗原刺激的反響狀態(tài)分正免疫應(yīng)答正常：抗感染、抗腫瘤異常：自身免疫、超敏反響負(fù)免疫應(yīng)答正常：對(duì)自身成分的耐受異常:對(duì)非己抗原不應(yīng)答整理ppt第九頁，共一百二十三頁。

3.根據(jù)效應(yīng)機(jī)理分為體液免疫：B細(xì)胞活化產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)。細(xì)胞免疫：特異性T細(xì)胞活化發(fā)揮免疫效應(yīng)。4.根據(jù)效應(yīng)結(jié)果分為生理性免疫應(yīng)答：去除有害物。病理性免疫應(yīng)答：引起組織損傷或功能障礙。5.根據(jù)來源分為天然性免疫適應(yīng)性免疫

整理ppt第十頁，共一百二十三頁。三、免疫應(yīng)答的場所

外周免疫器官皮膚淋巴循環(huán)淋巴結(jié)

抗原靜脈脾

口服或吸入粘膜局部粘膜下淋巴細(xì)胞整理ppt第十一頁，共一百二十三頁。四、免疫應(yīng)答的特點(diǎn)*特異性：針對(duì)某種抗原產(chǎn)生的抗體或效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)生免疫應(yīng)答。*記憶性：初次接觸某種抗原后，免疫系統(tǒng)可長期保存對(duì)該抗原的“記憶性〞，發(fā)生再次免疫應(yīng)答。*識(shí)別“自己〞和“非己〞：個(gè)體發(fā)育過程中產(chǎn)生。整理ppt第十二頁，共一百二十三頁。五、免疫應(yīng)答的過程1.抗原識(shí)別和遞呈階段〔感應(yīng)階段〕對(duì)抗原的攝取、加工、遞呈的一系列過程；2.活化、增殖和分化階段〔反響階段〕T、B細(xì)胞接受抗原刺激后活化、增殖的階段；3.效應(yīng)階段產(chǎn)生特異性抗體或致敏淋巴細(xì)胞發(fā)揮免疫效應(yīng)和進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)的階段。整理ppt第十三頁，共一百二十三頁。整理ppt第十四頁，共一百二十三頁。六、免疫應(yīng)答的意義及時(shí)去除外來異物，保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，但不適當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答也會(huì)造成機(jī)體的損傷。整理ppt第十五頁，共一百二十三頁。第二節(jié)免疫應(yīng)答的根本過程一、細(xì)胞免疫應(yīng)答的根本過程二、抗原遞呈細(xì)胞三、外源性抗原免疫應(yīng)答四、內(nèi)源性抗原免疫應(yīng)答五、細(xì)胞免疫的生物學(xué)效應(yīng)整理ppt第十六頁，共一百二十三頁。細(xì)胞免疫應(yīng)答是從初始T細(xì)胞接受抗原刺激到分化成效應(yīng)T細(xì)胞并將抗原去除的過程。概述T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答分為三個(gè)階段：T細(xì)胞特異性識(shí)別抗原階段T細(xì)胞活化、增殖和分化階段效應(yīng)性T細(xì)胞的產(chǎn)生及效應(yīng)階段概念整理ppt第十七頁，共一百二十三頁。初始T細(xì)胞隨血循環(huán)達(dá)外周淋巴器官，并不斷在體內(nèi)循環(huán)，以便隨時(shí)識(shí)別進(jìn)入機(jī)體的抗原。初始T細(xì)胞識(shí)別抗原肽后，活化、增殖并分化為效應(yīng)T細(xì)胞，進(jìn)而去除抗原及實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)，在免疫應(yīng)答過程中，局部活化T細(xì)胞分化為記憶T細(xì)胞〔memoryTcell〕。概述整理ppt第十八頁，共一百二十三頁。T淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別免疫應(yīng)答根本概念初始T細(xì)胞膜外表抗原識(shí)別的受體TCR與APC外表的抗原肽-MHC分子復(fù)合物特異結(jié)合的過程稱為抗原識(shí)別〔antigenrecognition〕，這是T細(xì)胞特異活化的第一步。TCR在特異性識(shí)別APC所提呈的抗原多肽的過程中，必須同時(shí)識(shí)別與抗原多肽形成復(fù)合物的MHC分子，這種特性稱為MHC限制性〔MHCrestriction〕。MHC限制性決定了任何T細(xì)胞僅識(shí)別由同一個(gè)體APC外表的MHC分子提呈的抗原肽。整理ppt第十九頁，共一百二十三頁。一、細(xì)胞免疫應(yīng)答的根本過程(一)抗原的處理與提呈〔感應(yīng)階段〕1.概念抗原處理降解Ag、形成MHC-肽、表達(dá)于APC外表抗原提呈MHC-肽被T細(xì)胞識(shí)別整理ppt第二十頁，共一百二十三頁。2.APC對(duì)抗原的處理AgAPC被吞噬、吞飲被動(dòng)吸附Ag肽-MHC分子復(fù)合體降解、處理巨噬細(xì)胞(Mφ)在遞呈微生物抗原中是功能最活潑的。一般，大量抗原初次進(jìn)入時(shí)，樹突狀細(xì)胞(DC)為APC。少量抗原再次進(jìn)入時(shí)，B細(xì)胞為主要的APC。形成整理ppt第二十一頁，共一百二十三頁。*Ag經(jīng)MHCⅠ類還是Ⅱ類分子提呈，取決于Ag的來源。外源性Ag：來源于細(xì)胞外的Ageg.:細(xì)菌、細(xì)胞等內(nèi)源性Ag：宿主細(xì)胞內(nèi)合成的Ag

eg.：病毒感染細(xì)胞

細(xì)胞內(nèi)合成的病毒蛋白突變細(xì)胞

細(xì)胞內(nèi)合成突變蛋白抗原的攝取整理ppt第二十二頁，共一百二十三頁。

整理ppt第二十三頁，共一百二十三頁。APC向T細(xì)胞提呈抗原的過程外源性抗原，在局部被APC攝取、加工和處理，以抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合物的形式表達(dá)于APC外表，將抗原提呈給CD4+Th細(xì)胞識(shí)別。Th細(xì)胞通過細(xì)胞因子CK的產(chǎn)生與分泌，調(diào)節(jié)細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答。內(nèi)源性抗原，以抗原肽-MHCⅠ類分子復(fù)合物的形式表達(dá)于細(xì)胞外表，供特異性CD8+T細(xì)胞識(shí)別。CD8+T細(xì)胞活化、增殖和分化為效應(yīng)細(xì)胞后，發(fā)揮細(xì)胞毒性T細(xì)胞〔cytotoxicTcell〕的功能。整理ppt第二十四頁，共一百二十三頁。MHC-Ⅱ類分子-Ag肽〔外源性〕CD4+T細(xì)胞

MHC-Ⅰ類分子-Ag肽〔內(nèi)源性〕CD8+T細(xì)胞遞呈

超抗原可直接與TCR的Vβ片段和MHCⅡ類分子的Ig樣區(qū)結(jié)合，只是結(jié)合的部位在二者的外側(cè)。遞呈整理ppt第二十五頁，共一百二十三頁。T細(xì)胞的抗原識(shí)別

識(shí)別方式：初始T細(xì)胞TCR與APC外表提呈的MHC-肽復(fù)合物結(jié)合。識(shí)別特點(diǎn)：T細(xì)胞識(shí)別抗原具有MHC限制性。

CD4+T細(xì)胞識(shí)別APC遞呈的MHCII-肽復(fù)合物。CD8+T細(xì)胞識(shí)別APC遞呈的MHCI-肽復(fù)合物。整理ppt第二十六頁，共一百二十三頁。一、T細(xì)胞對(duì)APC-MHC-I分子提呈抗原的識(shí)別存在于胞漿中的內(nèi)源性抗原〔如病毒和細(xì)菌感染細(xì)胞后，在細(xì)胞合成蛋白類物質(zhì)，及腫瘤細(xì)胞抗原等〕首先被宿主APC內(nèi)蛋白酶類降解成小肽片段，再與MHC-I類分子形成復(fù)合物，提呈給CD8+T細(xì)胞。整理ppt第二十七頁，共一百二十三頁。整理ppt第二十八頁，共一百二十三頁。二、T細(xì)胞對(duì)APC-MHC-II分子提呈抗原的識(shí)別通過吞噬和吞飲作用攝取內(nèi)化到細(xì)胞囊泡系統(tǒng)〔vesicularsystem〕的外源性抗原〔如細(xì)菌代謝產(chǎn)物及其它可溶性蛋白質(zhì)抗原等〕，在細(xì)胞內(nèi)被溶酶體酶降解成含10～30個(gè)氨基酸殘基的小肽片段，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的MHC-II類分子結(jié)合形成復(fù)合物，提呈給CD4+T細(xì)胞。整理ppt第二十九頁，共一百二十三頁。整理ppt第三十頁，共一百二十三頁。T細(xì)胞在識(shí)別MHC溝槽中的抗原肽時(shí)，需要認(rèn)識(shí)自身MHC的同種異型表位，而不能識(shí)別非己MHC溝槽中所結(jié)合的相同抗原肽。3.MHC限制性整理ppt第三十一頁，共一百二十三頁。整理ppt第三十二頁，共一百二十三頁。(二)T細(xì)胞的活化、增殖和分化階段一、T細(xì)胞活化涉及的分子〔一〕T細(xì)胞活化的第一信號(hào)APC提呈肽-主要組織相容性復(fù)合體復(fù)合物〔pMHC〕→T細(xì)胞→TCR特異性識(shí)別MHC分子槽中的抗原肽→CD3和CD4/CD8分子胞質(zhì)段尾部聚集→激活與胞質(zhì)段尾部相連的酪氨酸激酶→CD3分子胞質(zhì)區(qū)ITAM中的酪氨酸磷酸化→啟動(dòng)激酶活化的級(jí)聯(lián)反響→激活轉(zhuǎn)錄因子→細(xì)胞增殖及分化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活→發(fā)揮相應(yīng)的功能T細(xì)胞的完全活化有賴于雙信號(hào)和細(xì)胞因子的作用；T細(xì)胞活化的第一信號(hào)來自T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別；T細(xì)胞活化的第二信號(hào)來自APC表達(dá)的協(xié)同刺激分子與T細(xì)胞外表的相應(yīng)受體或配體相互作用介導(dǎo)的信號(hào)。整理ppt第三十三頁，共一百二十三頁。T細(xì)胞與APC外表多對(duì)協(xié)同刺激分子相互作用產(chǎn)生T細(xì)胞活化第二信號(hào)；根據(jù)效應(yīng)不同，將協(xié)同刺激分子分為正性/負(fù)性共刺激分子；正性共刺激分子：CD28/B7作用是促進(jìn)IL-2基因轉(zhuǎn)錄和穩(wěn)定IL-2mRNA，從而促進(jìn)IL-2合成；負(fù)性共刺激分子：CTLA4/B7作用是介導(dǎo)負(fù)性信號(hào)的傳導(dǎo)，有效地調(diào)節(jié)了適度的免疫應(yīng)答；激活的專職APC上表達(dá)協(xié)同刺激分子，觸發(fā)有效的協(xié)同刺激信號(hào)；缺乏/阻斷協(xié)同刺激信號(hào)使自身反響性T細(xì)胞處于無能狀態(tài)，從而維持自身免疫耐受?！捕砊細(xì)胞活化的第二信號(hào)整理ppt第三十四頁，共一百二十三頁。雙信號(hào)活化：雙識(shí)別↓第一信號(hào)整理ppt第三十五頁，共一百二十三頁?！踩臣?xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞充分活化

T細(xì)胞的充分活化，有賴于雙信號(hào)和多種細(xì)胞因子的參與?；罨腁PC和T細(xì)胞可分泌IL-1、IL-2、IL4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-15和IFN-γ等多種細(xì)胞因子，在T細(xì)胞激活中發(fā)揮重要作用。整理ppt第三十六頁，共一百二十三頁。T細(xì)胞的活化IL-1、IL-2、IL-6、IL-12等

雙信號(hào)活化★第一信號(hào)：雙識(shí)別抗原肽MHCCD4/CD8第二信號(hào)：協(xié)同剌激B7(CD80/86)CD28增強(qiáng)信號(hào)：細(xì)胞因子TCR-CD3小結(jié)整理ppt第三十七頁，共一百二十三頁。二、T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑TCR的胞膜外區(qū)可識(shí)別特異性pMHC，但其胞質(zhì)區(qū)很短，要借助于CD3分子及CD4/CD8分子和CD28分子的輔助，才能將抗原刺激的信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)部，使轉(zhuǎn)錄因子活化，轉(zhuǎn)位到核內(nèi)，活化相關(guān)基因。這一過程稱為T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)〔signaltransduction〕。整理ppt第三十八頁，共一百二十三頁。整理ppt第三十九頁，共一百二十三頁。APCMHCII類分子CD4TCRCD3LckZAP-70TcellITAMFynT細(xì)胞活化相關(guān)分子及其布局整理ppt第四十頁，共一百二十三頁。APCMHCII類分子CD4TCRCD3LckZAP-70TcellITAMFynTCR活化信號(hào)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑整理ppt第四十一頁，共一百二十三頁。APCMHCII類分子CD4TCRCD3LckZAP-70TcellITAMFynTCR及其輔助受體啟動(dòng)T細(xì)胞活化信號(hào)整理ppt第四十二頁，共一百二十三頁。(三)效應(yīng)階段致敏T細(xì)胞再次接觸相同抗原CD4+Th1

CD8+Tc

Th1細(xì)胞亞群：可通過釋放多種細(xì)胞因子引起以單個(gè)核細(xì)胞浸潤為主的炎癥反響而發(fā)揮對(duì)抗原的殺傷效應(yīng)。Tc細(xì)胞亞群：可釋放穿孔素和顆粒酶等因子直接發(fā)揮特異性殺傷靶細(xì)胞的作用。整理ppt第四十三頁，共一百二十三頁。

第三節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng)

介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)的T細(xì)胞Th1細(xì)胞CTL細(xì)胞整理ppt第四十四頁，共一百二十三頁。第三節(jié)T細(xì)胞的效應(yīng)功能兩類重要的細(xì)胞效應(yīng)

1.CD4+Th細(xì)胞活化MΦ而誘生炎癥，抗胞內(nèi)菌感染；2.CD8+CTL細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞。免疫應(yīng)答整理ppt第四十五頁，共一百二十三頁?！惨弧痴T導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化—介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反響

1.巨噬細(xì)胞活化的兩個(gè)信號(hào)1〕CD4+Th1細(xì)胞分泌的巨噬細(xì)胞活化因子IFN-γ對(duì)巨噬細(xì)胞的作用。

2〕CD4+Th1細(xì)胞外表的CD40L與巨噬細(xì)胞外表的CD40分子結(jié)合。一、CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng)整理ppt第四十六頁，共一百二十三頁。IFNIFNRCD40LCD40Th細(xì)胞活化①CD40分子和TNF受體表達(dá)增加，TNF-分泌協(xié)同IFN-增加巨噬細(xì)胞抗胞內(nèi)微生物作用。②B7分子和MHCⅡ分子的表達(dá)增加。Mφ整理ppt第四十七頁，共一百二十三頁。2.Th1細(xì)胞募集巨噬細(xì)胞到感染部位1〕分泌IL-3和GM-CSF：刺激骨髓內(nèi)新單核細(xì)胞的產(chǎn)生。

2〕分泌TNF-和TNF-：擴(kuò)張血管和改變血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(如ICAM-1)的表達(dá),分泌MCP-1吸引聚集巨噬細(xì)胞。整理ppt第四十八頁，共一百二十三頁?！捕齿o助CTL活化增殖CD8+T細(xì)胞的活化和增殖需要CD4+T細(xì)胞分泌的IL-2的刺激，沒有IL-2的作用，CD8+CTL的克隆擴(kuò)增是不可能的，IL-2并可提高CD8+CTL的殺傷活性。此外，前體CD8+CTL的分化尚需要Th2細(xì)胞分泌的IL-6，才能分化為效應(yīng)CD8+CTL。這就是Th細(xì)胞的輔助作用。

整理ppt第四十九頁，共一百二十三頁?！踩齿o助B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理抗體CD4+Th1細(xì)胞通過分泌IFN-γ和IL-2，可輔助B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理抗體，此類抗體一般為IgG1和IgG3亞類。該抗體同帶有相應(yīng)抗原的靶細(xì)胞結(jié)合成免疫復(fù)合物，再通過與表達(dá)CR或FcγR的吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)對(duì)靶抗原的破壞、去除。

CD4＋Th1細(xì)胞IFN-和IL-2B細(xì)胞調(diào)理性抗體(IgG1和IgG3亞類)+靶細(xì)胞結(jié)合CR或FcR(吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞)破壞、去除靶抗原。整理ppt第五十頁，共一百二十三頁。整理ppt第五十一頁，共一百二十三頁?！?〕效-靶細(xì)胞結(jié)合雙信號(hào)識(shí)別效應(yīng)性CTL直接接觸37oC、Mg2+

靶細(xì)胞二、CTL細(xì)胞的效應(yīng)功能〔2〕CTL的極化細(xì)胞骨架系統(tǒng)、高爾基體、胞漿顆粒等向效-靶接觸部位重新排列、分布，保證CTL分泌的效應(yīng)分子有效作用于所接觸的靶細(xì)胞。CD8+Tc細(xì)胞〔CTL〕介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用分泌細(xì)胞毒素及誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡，殺傷帶抗原的靶細(xì)胞。整理ppt第五十二頁，共一百二十三頁?！?〕致死性攻擊1〕穿孔素/顆粒酶途徑：穿孔素〔perforin〕插入靶細(xì)胞形成孔道，使靶細(xì)胞崩解；顆粒酶〔granzyme〕進(jìn)入靶細(xì)胞激活Caspase10，引發(fā)激聯(lián)反響，激活DNA內(nèi)切酶，核小體斷裂，導(dǎo)致靶細(xì)胞死亡。2〕Fas/FasL途徑：

效應(yīng)CTL表達(dá)FasL，并分泌TNF-α、LT-α。這些效應(yīng)分子與靶細(xì)胞外表的Fas和TNFR結(jié)合，通過激活胞內(nèi)胱天蛋白酶〔Caspase〕參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。整理ppt第五十三頁，共一百二十三頁。

Tc殺傷靶細(xì)胞的過程：★整理ppt第五十四頁，共一百二十三頁。整理ppt第五十五頁，共一百二十三頁。整理ppt第五十六頁，共一百二十三頁。Tc殺傷靶細(xì)胞特點(diǎn)：1、特異性和MHC限制性(雙識(shí)別)識(shí)別靶細(xì)胞上的抗原肽︰MHC-Ⅰ復(fù)合物，結(jié)合緊密，接觸處攻擊，準(zhǔn)確有效；2、直接殺傷(毒素+凋亡)①二種以上細(xì)胞毒素：穿孔素和顆粒酶，導(dǎo)致靶細(xì)胞裂解，直接殺傷胞內(nèi)病原體；②誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡：活化T細(xì)胞表達(dá)FasL，與靶細(xì)胞表達(dá)的Fas結(jié)合，啟動(dòng)凋亡程序；整理ppt第五十七頁，共一百二十三頁。整理ppt第五十八頁，共一百二十三頁。整理ppt第五十九頁，共一百二十三頁。二、抗原提呈細(xì)胞(Antigen-presentingcell,APC)是指能夠加工、處理抗原并將抗原信息提呈給T淋巴細(xì)胞的一類細(xì)胞，在機(jī)體的免疫識(shí)別、免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。APCMHC分子TcellTCR

Ag肽

整理ppt第六十頁，共一百二十三頁?？乖岢始?xì)胞的種類

專職抗原提呈細(xì)胞(professionalAPC):能組成型表達(dá)MHC-Ⅱ類分子和T細(xì)胞活化所需的共刺激分子以及粘附分子，具有顯著抗原攝取、加工處理與提呈功能。包括：樹突狀細(xì)胞；單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)；B細(xì)胞?？乖岢誓芰?qiáng)。整理ppt第六十一頁，共一百二十三頁。非專職APC(non-professionalAPC)：在炎癥過程中或IFN-γ等CK作用下，也可表達(dá)MHC-Ⅱ類分子和共刺激分子以及粘附分子，并具有一定的抗原處理和提呈能力。表達(dá)MHC-Ⅰ類分子的靶細(xì)胞屬于一類特殊的非專職性APC，稱為CD8+T細(xì)胞的靶細(xì)胞。包括：內(nèi)皮細(xì)胞；纖維母細(xì)胞；上皮及間皮細(xì)胞；嗜酸性粒細(xì)胞等。抗原提呈能力弱。廣義APC：指能加工處理抗原并以抗原肽-MHC分子復(fù)合物的形式提呈抗原信息的所有細(xì)胞。整理ppt第六十二頁，共一百二十三頁。整理ppt第六十三頁，共一百二十三頁。整理ppt第六十四頁，共一百二十三頁。DC能夠顯著刺激初始T細(xì)胞增殖，而MΦ、B細(xì)胞僅能刺激已活化的或記憶性T細(xì)胞，故DC是機(jī)體適應(yīng)性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的始動(dòng)者；DC還表達(dá)豐富的免疫識(shí)別受體，能敏感地識(shí)別入侵的病原體，通過快速地釋放大量CK參與固有免疫應(yīng)答，故DC也被視為連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的“橋梁〞。一、樹突狀細(xì)胞(dendriticcell,DC)整理ppt第六十五頁，共一百二十三頁。Dendriticcell，DCDendriticcellcanactivatenaiveTcells

整理ppt第六十六頁，共一百二十三頁。樹突狀細(xì)胞發(fā)育過程1.根據(jù)來源的分類將DC分為髓系DC〔myeloidDC〕和淋巴系DC〔lymphoidDC〕。髓系DC主要參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和啟動(dòng)；淋巴系DC目前主要是漿細(xì)胞樣DC〔pDC〕，活化后獲得DC形態(tài)，并通過釋放大量的Ⅰ型干擾素，參與抗病毒免疫應(yīng)答，在某些情況下也參與自身免疫性疾病的發(fā)生開展。整理ppt第六十七頁，共一百二十三頁。2.根據(jù)分化成熟狀態(tài)的分類髓系DC從其前體細(xì)胞分化為具有顯著免疫活化功能的DC，需經(jīng)一個(gè)從未成熟到成熟階段的發(fā)育過程，對(duì)于DC的功能特點(diǎn)至關(guān)重要。DC在成熟過程中同時(shí)發(fā)生遷移，由外周組織〔獲取抗原信號(hào)〕通過輸入淋巴管和/或血循環(huán)進(jìn)入次級(jí)淋巴器官，然后完成其激發(fā)T細(xì)胞應(yīng)答的任務(wù)。整理ppt第六十八頁，共一百二十三頁。非成熟DC與成熟DC的特點(diǎn)比較非成熟DC成熟DCFc受體表達(dá)++-/+甘露糖受體的表達(dá)++-/+MHCⅡ類分子的表達(dá)半衰期約10小時(shí)大于100小時(shí)細(xì)胞膜外表數(shù)目～106～7*106共刺激分子的表達(dá)-/+++抗原攝取、加工和處理的能力++-/+抗原提呈的能力-/+++遷移的傾向性炎癥組織外周淋巴組織主要功能攝取、加工和處理抗原提呈抗原整理ppt第六十九頁，共一百二十三頁。3.根據(jù)組織分布的分類淋巴樣組織中的DC：包括IDC、FDC。IDC在啟動(dòng)和激發(fā)初次免疫應(yīng)答中起主要作用；FDC參與體液免疫應(yīng)答的激活過程和誘導(dǎo)、維持免疫記憶。非淋巴樣組織中的DC：間質(zhì)性DC和LC。體液中的DC：包括存在于輸入淋巴管和淋巴液中的隱蔽細(xì)胞和血液DC。整理ppt第七十頁，共一百二十三頁。4.DC的生物學(xué)功能

1.抗原提呈與免疫激活作用DC是專職性APC中唯一能直接激活初始T細(xì)胞的APC；DC還能誘導(dǎo)Ig的類別轉(zhuǎn)換和釋放某些可溶性因子等促進(jìn)B細(xì)胞的增殖與分化。2.免疫調(diào)節(jié)作用DC能夠分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的功能。3.免疫耐受的維持與誘導(dǎo)非成熟DC參與外周免疫耐受的誘導(dǎo)；胸腺DC參與種屬免疫耐受的誘導(dǎo)。整理ppt第七十一頁，共一百二十三頁。二、單核-巨噬細(xì)胞(MononuclearPhagocyteSystem,MPS)單核細(xì)胞(Mo)—外周血

MΦ——組織

MPS單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)整理ppt第七十二頁，共一百二十三頁。組成:骨髓內(nèi)的前單核細(xì)胞外周血中的單核細(xì)胞組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞功能:吞噬殺傷病原微生物抗原提呈調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答參與炎癥，組織修復(fù)及組織再生整理ppt第七十三頁，共一百二十三頁。rested

Mresponsive

Mstimulated

MactivatedMsuppressorM病原體signalLFA-1MHC-II細(xì)胞增生趨化，殺菌提呈Ag，激活LC，結(jié)合TC，過度活化適度活化PGE抑制免疫功能殺瘤，殺菌Firstsignal:MAF/IFN-,MSFsecondsignal:LPS/IFN-,MSF,CK,123TheprocessofMactivation吞噬細(xì)胞整理ppt第七十四頁，共一百二十三頁。2〕參與和促進(jìn)炎癥反響3〕抗病毒和腫瘤作用4〕加工提呈抗原，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答5〕免疫調(diào)節(jié)作用1〕識(shí)別、去除病原體等抗原性異物通過非調(diào)理性受體和調(diào)理性受體識(shí)別結(jié)合病原體，活化后發(fā)揮吞噬殺菌作用。巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能整理ppt第七十五頁，共一百二十三頁。三、B淋巴細(xì)胞抗原提呈通過BCR特異性識(shí)別，結(jié)合并內(nèi)化抗原，在低濃度可溶性抗原的提呈中起重要作用參與體液免疫應(yīng)答整理ppt第七十六頁，共一百二十三頁。B淋巴細(xì)胞〔光鏡〕B淋巴細(xì)胞〔電鏡〕整理ppt第七十七頁，共一百二十三頁。MarkersofBcells整理ppt第七十八頁，共一百二十三頁。二、外源性抗原免疫應(yīng)答1.抗原的識(shí)別與遞呈〔感應(yīng)階段〕〔1〕APC對(duì)外源性抗原的加工、處理、遞呈〔2〕CD4+T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別↗CDR1和CDR2識(shí)別MHC-Ⅱ類分子雙識(shí)別：TCRCDR3識(shí)別抗原肽的T細(xì)胞表位MHC限制性整理ppt第七十九頁，共一百二十三頁。主要場所：溶酶體、內(nèi)體蛋白AgAPC攝入蛋白酶初步降解多肽

溶酶體Ag肽(10~30個(gè)aa)〔內(nèi)體，酸性〕轉(zhuǎn)運(yùn)至酶降解外源性蛋白抗原的加工處理：整理ppt第八十頁，共一百二十三頁。整理ppt第八十一頁，共一百二十三頁。MHC-Ⅱ類分子的來源恒定鏈〔Ii〕依賴合成途徑：Ii的作用：·促進(jìn)MHC-Ⅱ類分子二聚體的形成〔組裝、折疊〕

·促進(jìn)MHC-Ⅱ類分子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的轉(zhuǎn)運(yùn)

·阻止MHC-Ⅱ類分子與內(nèi)源性多肽結(jié)合整理ppt第八十二頁，共一百二十三頁。CLIP—

(Ii的)Ⅱ類相關(guān)恒定鏈短肽(classⅡassociatedinvariantchainpeptide),作用：封閉MHC-Ⅱ類分子的肽結(jié)合區(qū)

整理ppt第八十三頁，共一百二十三頁。外源性蛋白AgAPC攝入蛋白酶降解Ag肽(13-17aa)(αβIi)3CLIP酸性環(huán)境、蛋白酶降解Ii

HLA-DM降解CLIP〔內(nèi)質(zhì)網(wǎng)〕〔內(nèi)吞系統(tǒng)〕MHC-Ⅱ類分子結(jié)合提呈CD4+.T細(xì)胞(內(nèi)體、溶酶體)整理ppt第八十四頁，共一百二十三頁。整理ppt第八十五頁，共一百二十三頁?？乖岢剩篈PC將轉(zhuǎn)移至其外表的Ag肽︰MHC分子復(fù)合物提供給T細(xì)胞，并與其外表的TCR結(jié)合，形成TCR-抗原肽-MHC分子三元體，從而活化T細(xì)胞的全過程?？乖奶岢收韕pt第八十六頁，共一百二十三頁?？乖岢实母具^程細(xì)胞間的黏附作用：假設(shè)缺乏黏附分子及其配體的作用，表達(dá)Ag肽︰MHC分子復(fù)合物的APC與T細(xì)胞就會(huì)很快解離；協(xié)同刺激作用：B7—CD28、CD4和CD8分子的作用細(xì)胞因子的作用：IL-2,IL-2R整理ppt第八十七頁，共一百二十三頁。整理ppt第八十八頁，共一百二十三頁。T細(xì)胞與APC的非特異結(jié)合Tcell-AMAPCAM配基-結(jié)合〔可逆、短暫〕-TCRAg肽:MHC分子-作用：T細(xì)胞從APC外表大量Ag肽:MHC分子復(fù)合物中篩選特異的Ag肽黏附分子(adhesionmolecule,AM)整理ppt第八十九頁，共一百二十三頁。外源性抗原吞噬小體

吞噬溶酶體

蛋白酶作用形成10-17AA的抗原肽

〔內(nèi)質(zhì)網(wǎng)〕新合成MHC-II類分子抗原結(jié)合槽為Ii所占據(jù)Ii被降解并暴露MHC-II類分子抗原結(jié)合凹槽

抗原肽/MHC-II類分子復(fù)合物

表達(dá)于APC外表，供CD4+T細(xì)胞識(shí)別與吞噬溶酶體融合

APC處理與提呈外源性抗原

整理ppt第九十頁，共一百二十三頁。T細(xì)胞與APC的特異結(jié)合假設(shè)T細(xì)胞從APC外表大量Ag肽:MHC分子復(fù)合物中篩選到特異的Ag肽，那么T細(xì)胞與APC特異結(jié)合CD3傳遞抗原活化信號(hào)至胞內(nèi)LFA-1構(gòu)象改變，與ICAM-1親和力增高穩(wěn)定、延長APC與T細(xì)胞的結(jié)合誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞的激活、增殖并分化為效應(yīng)T細(xì)胞整理ppt第九十一頁，共一百二十三頁。2.反響階段(1)T細(xì)胞活化所需的信號(hào)第一信號(hào)：MHC-肽-TCR第二信號(hào)：B7-CD28第三信號(hào)：各種細(xì)胞因子整理ppt第九十二頁，共一百二十三頁。(2)增殖、分化Th細(xì)胞經(jīng)抗原活化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子將活化信號(hào)傳入細(xì)胞核內(nèi)，即可啟動(dòng)細(xì)胞進(jìn)入分裂周期。G0期－G1期表達(dá)IL-1受體、IL-2受體等合成IL-2等許多細(xì)胞因子G1期－S、M期Th1效應(yīng)細(xì)胞〔多數(shù)〕記憶細(xì)胞〔少數(shù)〕整理ppt第九十三頁，共一百二十三頁。整理ppt第九十四頁，共一百二十三頁。3.效應(yīng)階段通過釋放細(xì)胞因子〔主要為IFN-γ〕活化Mф，發(fā)揮其吞噬殺傷效應(yīng)可通過釋放IL-2、IFN-γ促進(jìn)更多的Th細(xì)胞增殖還可促進(jìn)活化TC細(xì)胞分化為效應(yīng)性TC細(xì)胞通過分泌的TNF-β〔LT〕直接殺傷靶細(xì)胞通過釋放IL-4、IL-5、IL-6等細(xì)胞因子促進(jìn)B細(xì)胞的活化、增殖及分化，產(chǎn)生特異抗體，發(fā)揮中和抗原、抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和抗體介導(dǎo)的補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用等一系列免疫效應(yīng)。整理ppt第九十五頁，共一百二十三頁。整理ppt第九十六頁，共一百二十三頁。三、內(nèi)源性抗原免疫應(yīng)答1.什么是內(nèi)源性抗原在細(xì)胞內(nèi)合成的抗原，如病毒抗原、腫瘤抗原、自身突變抗原。2.感應(yīng)階段〔1〕靶細(xì)胞對(duì)內(nèi)源性抗原的加工、處理及遞呈〔2〕CD8+T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別〔雙識(shí)別〕↗CDR1和CDR2識(shí)別MHC-Ⅰ類分子TCR→CDR3識(shí)別抗原肽的T細(xì)胞表位MHC限制性整理ppt第九十七頁，共一百二十三頁。內(nèi)源性Ag靶C〔e.g:突變蛋白〕蛋白酶體(LMP)降解Ag肽(8~13個(gè)aa)TAP轉(zhuǎn)運(yùn)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔(Ⅰ類分子在此合成)形成Ag肽:MHC-Ⅰ類分子復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)靶C膜外表提呈

CD8+T-TCR

整理ppt第九十八頁，共一百二十三頁。整理ppt第九十九頁，共一百二十三頁。LMP：低分子量多肽又稱巨大多功能蛋白酶，是蛋白酶體的核心蛋白酶體普遍存在于各種生物體胞內(nèi)，主要負(fù)責(zé)將溶酶體外的蛋白降解為多肽

TAP:

抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體又稱抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)體。TAP1和TAP2各跨越內(nèi)質(zhì)網(wǎng)6次，共同形成一個(gè)孔樣結(jié)構(gòu)，對(duì)抗原肽進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)整理ppt第一百頁，共一百二十三頁。內(nèi)源性抗原提呈途徑

內(nèi)源性抗原〔如病毒抗原、腫瘤抗原)↓被胞質(zhì)溶膠中LMP酶解抗原肽〔含8-13個(gè)AA〕↓經(jīng)TAP轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成抗原肽/MHC-I分子復(fù)合物↓轉(zhuǎn)運(yùn)至APC外表提呈給CD8+T細(xì)胞識(shí)別整理ppt第一百零一頁，共一百二十三頁。整理ppt第一百零二頁，共一百二十三頁。3.反響階段〔1〕T細(xì)胞的充分活化需要雙信號(hào)第一信號(hào)：抗原特異性信號(hào)TCR—抗原肽-MHC-Ⅰ類分子復(fù)合物CD8—MHC-Ⅰ類分子第二信號(hào)：協(xié)同刺激信號(hào)CD28—B7〔CD80、CD86〕CD2〔LFA-2〕—CD58〔LFA-3〕LFA-1—ICAM-1第三信號(hào)：各種細(xì)胞因子整理ppt第一百零三頁，共一百二十三頁。A：缺乏活化信號(hào)1，CTL自未感染的靶細(xì)胞上解離B：CTL可識(shí)別感染的靶細(xì)胞，在活化信號(hào)1、2的作用下，CTL被激活并增殖，殺傷靶細(xì)胞后解離A

B

CTL激活的雙信號(hào)整理ppt第一百零四頁，共一百二十三頁。(2)增殖和分化Th細(xì)胞依賴性的APC一般低表達(dá)或不表達(dá)協(xié)同刺激分子CD4+T〔Th〕細(xì)胞分泌CD8+T細(xì)前體細(xì)胞IL-2、IL-4、IL-12、IFN-γIL-1、IL-6、IL-7單核-巨噬細(xì)胞分泌

Tc〔CTL〕細(xì)胞整理ppt第一百零五頁，共一百二十三頁。(2)增殖和分化Th細(xì)胞非依賴性的APC是高表達(dá)協(xié)同刺激分子的病毒感染無需Th細(xì)胞輔助，而直接刺激CD8+T細(xì)胞自身增殖并分化為CTL。整理ppt第一百零六頁，共一百二十三頁。4.效應(yīng)階段(1)TC〔CTL〕對(duì)靶細(xì)胞的殺傷過程特異性結(jié)合階段效應(yīng)性CTL

直接接觸

37oC、Mg2+

靶細(xì)胞

直接接觸：TCR——抗原肽-MHCⅠ類分子眾多協(xié)同刺激分子——相應(yīng)受體整理ppt第一百零七頁，共一百二十三頁。致死性打擊階段①Tc細(xì)胞向靶細(xì)胞釋放胞漿顆粒，內(nèi)含穿孔素和顆粒酶。穿孔素靶細(xì)胞膜穿孔靶細(xì)胞膜不可逆性損傷

顆粒