晚期胃癌三線治療的挑戰(zhàn)20160514北京

潘宏銘浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科晚期胃癌三線治療的挑戰(zhàn)目錄2晚期胃癌的三線化療13晚期胃癌三線靶向治療晚期胃癌治療的現(xiàn)狀(GLOBOCAN2002,2004)中國胃癌發(fā)病絕對數(shù)世界第一18%15%39%27%80.2%-93.7%65.7%23.1%-44.8%<5%Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期胃癌各期占比分期5年生存率晚期胃癌占比高且生存率低晚期一線化療方案東亞：口服氟尿嘧啶類藥物（卡培他濱或S-1）+鉑類藥物（順鉑或奧沙利鉑）的二聯(lián)方案卡培他濱+順鉑=FP：ML

170321S-1+順鉑>S-1：

SPIRITS2:(SP=CF:FLAGS3)卡培他濱=S-1：Lee,etal4S-1+奧沙利鉑=S-1+順鉑：Yamada,etal5西方：氟嘧啶+鉑類藥物+第3類藥物（多西他賽+表柔比星）的三聯(lián)方案多西他賽+順鉑+5-FU>順鉑+5-FU：V3256EOX>ECF,ECX,EOF:REAL-271.KangYK,etal.AnnOncol.2009;20(4):666-673;2.BokuN,etal.LancetOncol.2009;10(11):1063-1069;3.AjaniJA,etal.JClinOncol.2010;28(9):1547-1553;4.LeeJL,etal.BrJCancer.2008;99(4):584-590;5.YamadaY,etal.AnnOncol2015;26:141-148;6.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2006;31(24):4991-4997;7.CunninghamD,etal.NEnglJMed.2008;358(1):36-46.胃癌二線治療現(xiàn)狀胃癌的治療獲益存在地區(qū)差異治療方案根據(jù)地域差異無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)多用單藥或兩藥聯(lián)合治療有效率從3%至30%不等?？偵?-8個(gè)月。在日本等東亞國家，超過70%的患者會(huì)接受二線治療；而在西方國家僅占20%-50%晚期胃癌二線治療的III期臨床試驗(yàn)作者研究人群病例數(shù)方案OSPPeterC.et.al2011(AIO)德國19Irinotecan250mg/m2q3w4.0m0.01221BSC2.4mKang.et.al2012韓國133docetaxel60mg/m2q3woririnotecan150mg/m2q2w5.3m0.00769BSC3.8mCOUGAR-022013英國84多西他賽75mg/m2，q3w5.2m0.0184ASC3.6mKangetal.JCO,2012;PatiencePC.EurJCancer,2011CookN,,etal.ASCO2013證實(shí)了二線化療有延長生存的趨勢。胃癌三線治療面臨的問題三線治療患者往往PS評分差，常伴有腹腔積液、腸梗阻，是否獲益？哪些患者能從三線治療獲益？如何獲益？生活質(zhì)量改善？OR

OS延長？靶向藥物與化療藥物如何選擇？東西方的人群有無標(biāo)準(zhǔn)？

無三線治療方案推薦AlgorithmforthemanagementofgastriccancerT.Waddelletal.AnnOncol2013;24:vi57-vi63?TheAuthor2013.PublishedbyOxfordUniversityPressonbehalfoftheEuropeanSocietyforMedicalOncology.Allrightsreserved.Forpermissions,pleaseemail:journals.permissions@.ESMO無三線治療方案推薦無法切除/復(fù)發(fā)胃癌化療原則多西他賽或紫杉醇（每周1次）HER2陽性胃癌HER2陰性胃癌S-1+順鉑卡培他濱+順鉑+曲妥珠單抗S-1+順鉑+曲妥珠單抗多西他賽或紫杉醇（每周1次）多西他賽或紫杉醇（每周1次）多西他賽或紫杉醇（每周1次）伊立替康伊立替康伊立替康伊立替康一線治療二線治療三線治療目錄2晚期胃癌的三線化療13晚期胃癌三線靶向治療晚期胃癌治療的現(xiàn)狀研究概況目的：觀察在既往FOLFOX4、FOLFIRI治療失敗的晚期胃癌患者中應(yīng)用多西紫杉醇的安全性及療效方法：入組33例患者，既往FOLFOX4、FOLFIRI治療失敗，接受多西紫杉醇75mg/m2d1，每3周一療程Responserate

to

docetaxel

monotherapy

as

a

third-line

regimen

OverallsurvivalratesTimetoprogressionThemedianoverallsurvivaldurationfromthestartofthedocetaxelregimenwas4.7months(95%confidenceinterval,3.20to6.20)Themediantimetoprogres-sionfromthestartofthedocetaxelregimenwas2.1

months(95%confidenceinterval,1.63to2.58)Results

ToxicityprofilesConclusionsDocetaxelisafeasiblethird-linetherapyregimenforpatientswithadvancedgastriccancerafterm-FOLFIRIandm-FOLFOX-4regimens研究概況目的：觀察在既往氟尿嘧啶、鉑類、紫杉類治療失敗的晚期胃癌患者中應(yīng)用FOLFIRI的安全性及療效并評價(jià)生存相關(guān)預(yù)后因子方法：入組158例患者，接受FOLFIRI方案，每2周一療程EfficacyanalysisTreatment-relatedadverseeventsUnivariateanalysisforprogression-freesurvival(PFS)andoverallsurvival(OS)ConclusionsTheFOLFIRIregimenshowedantitumoractivityandtolerabletoxicityprofilesagainstadvancedGCinthethird-linesetting.PatientswithgoodPS,fewermetastaticsitesandlongerprevioustreatmentdurationmighthavethemaximalbenefitfromthird-linechemotherapy.哪些患者能從三線治療中獲益？研究概況入組502例接受姑息化療的晚期胃癌患者，其中174例接受了三線化療評價(jià)影響總生存期的臨床病理因素，在三線化療開始前基線時(shí)進(jìn)行單因素和多因素分析Univariateanalysisofbaselineclinicopathologicfactors危險(xiǎn)因子：

ECOGPS（2-3）；

Albumin（<4g/dl）；

Histologic

grade(poor)PFSofsecond-linechemotherapy

(PFS<2.7month)計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)：每個(gè)危險(xiǎn)因子記1分0-1分：低危組

2-3分：中危組4分：高危組目錄2晚期胃癌的三線化療13晚期胃癌三線靶向治療晚期胃癌治療的現(xiàn)狀阿帕替尼治療晚期胃癌III期研究—來自中國的突破性研究

隨機(jī)、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)二線治療失敗晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天為1周期）(N=181)阿帕替尼模擬片qd（28天為1周期）(N=92)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析

分層因素：根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)≤2個(gè)，>2個(gè)主要終點(diǎn)：總生存期（OS）次要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（PFS)、客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活質(zhì)量評分（QoL)；安全性RASCO2014.Abstract#4003在FAS集中阿帕替尼顯著延長

晚期胃癌患者總生存時(shí)間6.5m4.7m+CensoredLogrank

P=0.0149——

阿帕替尼

----安慰劑存活率總生存期（月）FAS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長1.8個(gè)月(P=0.0149)FAS集：全分析方案集分組例數(shù)mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰劑914.7(3.6-5.4)ASCO2014.Abstract#4003在PPS集中阿帕替尼顯著延長

晚期胃癌患者總生存時(shí)間7.6m5.0m——

阿帕替尼

----安慰劑+CensoredLogrank

P=0.0027存活率總生存期（月）PPS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長2.6個(gè)月（P=0.0027）分組例數(shù)mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰劑715.0(4.3-5.9)PPS集：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003在FAS集中阿帕替尼顯著延長

晚期胃癌患者無進(jìn)展生存時(shí)間2.6m1.8m——

安慰劑——

阿帕替尼存活率無疾病進(jìn)展期（月）分組例數(shù)mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)<0.00010.444(0.331-0.595)安慰劑911.8(1.4-1.9)FAS集中，阿帕替尼組的mPFS較安慰劑組延長0.8個(gè)月（P<0.0001）FAS集：全分析方案集ASCO2014.Abstract#4003在PPS集中阿帕替尼顯著延長

晚期胃癌患者無進(jìn)展生存時(shí)間2.8m1.9m——

安慰劑——

阿帕替尼分組例數(shù)mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)<0.00010.455(0.332-0.624)安慰劑711.9(1.1-1.7)存活率無疾病進(jìn)展期（月）PPS集中，阿帕替尼組的mPFS較安慰劑組延長0.9個(gè)月（P<0.0001）PPS集：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼有效控制腫瘤進(jìn)展

顯著優(yōu)于安慰劑組*客觀緩解率（ORR）:包括CR和PR的病例

**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例療效指標(biāo)阿帕替尼組安慰劑組P值中心研究者評價(jià)ORR*2.84%0.00%0.1695DCR**42.05%8.79%<0.0001獨(dú)立影像學(xué)評價(jià)委員會(huì)評價(jià)ORR*1.70%0.00%0.5532DCR**31.82%10.99%0.0002ASCO2014.Abstract#40033/4級不良反應(yīng)發(fā)生率不良反應(yīng)試驗(yàn)組(n=176)對照組(n=91)P值非血液學(xué)不良反應(yīng)手足綜合征8.52%0.00%0.0032轉(zhuǎn)氨酶升高7.95%4.40%0.3155高血壓4.55%0.00%0.0542蛋白尿2.27%0.00%0.3028總膽紅素升高7.39%6.59%1.0000血液學(xué)不良反應(yīng)粒細(xì)胞減少5.68%1.10%0.1045血紅蛋白降低6.25%4.40%0.7799ASCO2014.Abstract#4003小結(jié)艾坦對VEGFR-2具有高度選擇性，強(qiáng)效抗血管生成二線治療失敗后，晚期胃癌患者在阿帕替尼組的中位總生存時(shí)間仍有7.6個(gè)月，較對照組延長2.6個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降接近40%阿帕替尼的不良反應(yīng)可預(yù)期、可耐受，可控制INTEGRATE研究：瑞戈非尼全球、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的II期臨床研究1分層因素一線VS二線地理區(qū)域1包括澳大利亞、新西蘭、加拿大及韓國中心一、二線治療失敗的晚期胃食管癌（N=152）瑞戈非尼160mg(4#*40mg/片)po.QD,d1-21,q28d+BSC（N=100）安慰劑4#po.QD,d1-21,q28d+BSC（N=52）2:1R瑞戈非尼研究者決定后續(xù)治療PDNickPavlakis,etal.2015ASCOGIAbs9主要研究終點(diǎn)：PFS次要研究終點(diǎn)：OTR(腫瘤總緩解率),2個(gè)月時(shí)的臨床獲益,OS,根據(jù)VEGF-A水平的PFS,安全性,生活質(zhì)量目的觀察瑞戈非尼在胃癌中的有效性和安全性，以期作為后續(xù)III期臨床研究的依據(jù)基線特征瑞戈菲尼組（n=97）安慰劑組（n=50）男性78（80%）40（80%）女性19（20%）10（20%）原發(fā)部位胃食管結(jié)合部37（38%）19（38%）胃體-彌漫性5（5%）3（6%）胃體-遠(yuǎn)端22（23%）14（28%）胃體-NOS11（11%）8（16%）胃體-近端16（17%）6（12%）其他6（6%）0既往治療1線41（42%）21（42%）2線56（58%）29（58%）ECOG評分042（43%）20（40%）155（57%）30（60%）地區(qū)澳大利亞新西蘭/加拿大62（64%）31（62%）韓國35（36%）19（38%）2015ASCOOralAbstractSession,Abs4003.疾病控制情況疾病控制瑞格菲尼N=97安慰劑N=50最佳緩解（已確認(rèn)）CR0（0%）0（0%）PR3(3%)1(2%)SD39(40%)7(14%)2個(gè)月時(shí)臨床獲益*N%44(45%)9(18%)95%CI35%-56%9%-31%*第10周前無進(jìn)展證據(jù)（或非方案的抗癌治療），且不早于第6周、根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估為CR、PR或SD預(yù)先設(shè)定的PFS參考值過于樂觀（H0）因此進(jìn)行更大的分析直接兩組比較2015ASCOOralAbstractSession,Abs4003.INTEGRATE：延長主要研究終點(diǎn)PFS中位PFS2.6

vs0.9(瑞戈非尼組vs

安慰劑組)HR：0.40(95%CI：0.28-0.59，P<0.0001)PBO5014431100REG97604024117651.000.750.500.250.0006121824303642REGPBD周NickPavlakis,etal.2015ASCOGIAbs9N=147INTEGRATE：未顯著延長次要研究終點(diǎn)OS中位OS

5.8vs4.5(瑞戈非尼組vs

安慰劑組)HR：0.74

(95%CI：0.51-1.08，P=0.11)PBO50393227151185REG97877357442722171.000.750.500.250.0006121824303642周REGPBDN=147NickPavlakis,etal.2015ASCOGIAbs92015ASCOOralAbstractSession,Abs4003.0.050.100.200.400.800.0324<0.00010.0015<0.00010.00070.00010.02<0.00010.01<0.0001<0.00010.01720.07620.00020.00370.00010.003<0.00010.61(0.39-0.97)0.12(0.06-0.27)0.40(0.22-0.73)0.40(0.25-0.65)0.41(0.23-0.70)0.37(0.22-0.64)0.50(0.27-0.92)0.34(0.21-0.56)0.49(0.28-0.86)0.32(0.19-0.55)0.38(0.24-0.60)0.45(0.23-0.90)0.54(0.27-1.09)0.34(0.18-0.62)0.39(0.24-0.65)0.42(0.23-0.78)0.37(0.18-0.76)0.40(0.28-0.59)ANZ/加拿大韓國<60≥60<3≥3OGJ胃/其它一線二線否是0-123+低高0.00090.630.720.300.500.150.310.72N/A地區(qū)年齡(歲)嗜中性/淋巴比例原發(fā)灶部位治療時(shí)機(jī)腹膜轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移灶數(shù)量血漿VEGF-A所有患者HR(95%CI)PPINTEGRATE：PFS亞組分析REGPBOINTEGRATE研究小結(jié)瑞戈非尼與安慰劑相比可顯著延長無進(jìn)展生存期亞組分析結(jié)果提示，瑞戈非尼在所有地域的患者中均能有效延長PFS期，在韓國患者中PFS期延長尤其顯著瑞戈非尼對難治性胃癌的有效性仍需在Ⅲ期研究中加以證實(shí)RelationshipbetweenPD-L1expressionandclinicaloutcomesinpatientswithadvancedgastriccancertreatedwiththeanti-PD-1monoclonalantibodypembrolizumab(MK-3475)inKEYNOTE-012.KEYNOTE-012研究數(shù)據(jù)更新：抗PD-1單克隆抗體Pembrolizumab(MK-3475)治療晚期胃癌的臨床結(jié)果與PD-L1表達(dá)的關(guān)系OralAbstractSession2015ASCOOralAbstractSession,Abs4001.Yung-JueBang,SeoulNationalUniversityCollegeofMedicine,Seoul,SouthKoreaPD-1通路與免疫監(jiān)控PD-1是一個(gè)主要表達(dá)于活化T細(xì)胞的負(fù)面共刺激受體1PD-1與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合后抑制效應(yīng)子T細(xì)胞功能1腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上的PD-L1表達(dá)可抑制免疫監(jiān)控并允許腫瘤惡性生長2抗PD-1抗體Pembrolizumab已證實(shí)在多個(gè)瘤種中有活性，并在一些國家已獲得批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤3-91.KeirME,etal.AnnRevImmunol2008;26:677-704.2.PardollDM,etal.NatRevCancer2012;12:252-264.3.RibasA,etal.2014ASCOAbstractLBA9000.4.RizviN,etal.2014ASCOAbstract8007.5.GaronEB,etal.2014ASCOAbstract8020.6.SerwertTY,etal.2014ASCOAbstract6011.7.PumackE,etal.2014ESMOAbstractLBA23.8.MoskowitzCH,etal.Blood2014;124(21):Abstract290.9.NandaR,etal.2014SABCSAbstract1349(S1-09).BangYJ,etal.2015ASCO4001.復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌ECOG0-1PD-L1+腫瘤a未經(jīng)過系統(tǒng)類固醇治療無自身免疫系統(tǒng)疾?。ɑ顒?dòng)或有相關(guān)病史）無活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移KEYNOTE-012：胃癌隊(duì)列aPD-L1表達(dá)使用存檔的腫瘤標(biāo)本采用IHC分析和22C3抗體評估。只有間質(zhì)或≥1%的腫瘤細(xì)胞染色的患者才可以納入b如果臨床穩(wěn)定，患者可以使用pembrolizumab直到4周后二次檢查確認(rèn)疾病進(jìn)展C經(jīng)研究者慎重考慮，患者接受藥物≥24周和≥2次治療達(dá)到CR可以停藥?；颊哌M(jìn)展后若無其他抗腫瘤藥物可以接受最多1年的額外pembrolizumab治療Pembro10mg/kgQ2WCR篩選：162例患者中有65例評估為PD-L1+（40%）患者：19例來自亞洲，20例來自其他國家治療：10mg/kgIVQ2W療效評估：根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)每8周評估一次PR或SD確認(rèn)PDb允許停止治療c治療24個(gè)月或直至疾病進(jìn)展或不可耐受停止治療2015ASCOOralAbstractSession,Abs4001.患者基線特征N=39年齡，歲63.0（33-78）性別，n（%）男28（71.8）女11（28.2）人種，n（%）亞洲人19（48.7）白人19（48.7）美國印第安人/阿拉斯加土著1（2.6）ECOG評分，n（%）017（43.6）122（56.4）2015-3-23截尾數(shù)據(jù)N=39先前胃切除術(shù)，n（%）20（51.3）先前接受晚期疾病治療，n（%）≤19（23.1）≥226（66.7）未知4（10.3）2015ASCOOralAbstractSession,Abs4001.發(fā)生率>3%治療相關(guān)不良事件不良事件，n（%）總數(shù)（n=39）任何26（66.7）疲乏7（17.9）食欲下降5（12.8）甲減5（12.8）瘙癢5（12.8）關(guān)節(jié)痛4（10.3）甲亢3（7.7）惡心3（7.7）外周神經(jīng)病變3（7.7）3-4級N=39，n(%)有1次AE的患者例數(shù)5(12.8)AE乏力2(5.1)甲減(3級)1(2.6)天皰瘡1(2.6)外周感覺神經(jīng)病變(3級)1(2.6)肺炎1(2.6)無治療相關(guān)死亡無治療相關(guān)不良事件引起的治療停止2015-3-23截尾數(shù)據(jù)2015ASCOOralAbstractSession,Abs4001.免疫原引起的特殊關(guān)注不良事件事件，n（%）1-2級3級4級任何7（17.9）1（2.6）1（2.6）甲減4（10.3）a1（2.6）0（0）甲亢3（7.7）0（0）0（0）局限性肺炎b1（2.6）c0（0）1（2.6）c腸炎1（2.6）0（0）0（0）肝炎1（2.6）0（0）0（0）甲狀腺炎1（2.6）0（0）0（0）a,1例2級甲減引起治療干預(yù)b,1例2級腸肺病c,引起治療干預(yù)2015-3-23截尾數(shù)據(jù)2015ASCOOralAbstractSession,Abs4001.總緩解率（RECISTv1.1）中心評估，n=36a研究者評估，n=39ORR，a%（95%CI）22.2（10.1,39.2）33.3（19.1,50.2）最佳緩解率，n（%）CRb00PRb8（22.2）13（33.3）SD5（13.9）3(7.7)PD19（52.8）23(59.0)未評估c1（2.8）-未確認(rèn)3（8.3）-a經(jīng)中心評估的基線狀態(tài)時(shí)具有可測量病灶患者b所有緩解均被確認(rèn)C第一次CT掃描評估前因臨床進(jìn)展而停止治療的患者2015-3-23截尾數(shù)據(jù)2015ASCOOralAbstractSession,Abs4001.與基線比較腫瘤測量變化最大百分比

（RECISTv1.1，中心評估）100806040200-20-40-60-80-10053.1%靶病灶最長徑總和自基線變化(%)a僅納入至少接受一次基線后腫瘤評估且中心評估為具有可測量病灶(RECISTv1.1)的患者(n=32)數(shù)據(jù)截止日為2015年3月23日2015ASCOOralAbstractSession,Abs4001.藥物暴露及緩解時(shí)間

（RECISTv1.1，中心評估）081624324048治療進(jìn)行中治療終止部分緩解病情穩(wěn)定疾病進(jìn)展時(shí)間(周)非PD后的PD中位至緩解時(shí)間：8(7-16)周數(shù)據(jù)截止時(shí)8例緩解者中4例緩解仍在繼續(xù)中位緩解持續(xù)時(shí)間：40(20+-48+)周a僅納入至少接受一次基線后腫瘤評估且中心評估為具有可測量病灶(RECISTv1.1)的患者(n=35)數(shù)據(jù)截止日為2015年3月23日;BangYJ,etal.2015ASCO4001.2015ASCOOralAbstractSession,Abs4001.與基線比較腫瘤測量變化

（RECISTv1.1，中心評估）2015ASCOOralAbstractSession,Abs4001.150100500-50-1006456484032241680時(shí)間(周)自基線變化(%)a僅納入至少接受一次基線后腫瘤評估且中心評估為具有可測量病灶(RECISTv1.1)的患者(n=32)數(shù)據(jù)截止日為2015年3月23日;生存情況2015-03-23截尾數(shù)據(jù)n363125209510n36131053006個(gè)月時(shí)，PFS率為26%中位PFS是1.9月(95%CI,1.8~3.5)

6個(gè)月時(shí)，OS率為66%中位OS：11.4月(95%CI,5.7月~NR)OS002060801004024681012時(shí)間(月)PFS002060801004024681012時(shí)間(月)無進(jìn)展生存率(%)總生存率(%)2015ASCOOralAbstractSession,Abs4001.PD-L1表達(dá)的評估：Dako含量測定采用22C3抗體(默克)的IHC含量測定棕色：PD-L1染色藍(lán)色：蘇木素復(fù)染色監(jiān)測到同時(shí)具有PD-L1陽性腫瘤細(xì)胞和PD-L1陽性免疫細(xì)胞對兩種細(xì)胞類型進(jìn)行評分腫瘤區(qū)域PD-L1染色腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞的PD-L1染色采用Dako含量測定對胃癌進(jìn)行染色PD-L1陰性PD-L1陽性PD-L1陽性2015ASCOOralAbstractSession,Abs4