肝的生化演示文稿

肝的生化演示文稿當前第1頁\共有67頁\編于星期一\13點（優(yōu)選）肝的生化當前第2頁\共有67頁\編于星期一\13點

肝的生物化學當前第3頁\共有67頁\編于星期一\13點概述肝細胞結(jié)構(gòu)與功能的異質(zhì)性(heterogeneity)＊原因不同部位的肝細胞獲得的氧和營養(yǎng)物質(zhì)具有差異。I帶

(門管周帶periportalzone)III帶

(小葉中心帶centrolobularzone)II帶

(介于I帶與III帶之間)＊以終末微血管為中軸，將肝小葉中的肝細胞分為三條帶：當前第4頁\共有67頁\編于星期一\13點ⅠⅡⅢⅠⅡⅢ肝門管區(qū)肝門管區(qū)中央靜脈中央靜脈終末微血管肝細胞分帶示意圖箭頭表示血流方向目錄當前第5頁\共有67頁\編于星期一\13點當前第6頁\共有67頁\編于星期一\13點肝臟的特點占體重的2.5%,為人最大的腺體雙重的血液供應：肝動脈、門靜脈兩條輸出通道：肝靜脈、膽道含有數(shù)百種酶，“人體化工廠”參與代謝，具有分泌、排泄和生物轉(zhuǎn)化功能當前第7頁\共有67頁\編于星期一\13點（一）代謝功能

糖、脂、蛋白質(zhì)、維生素、激素（二）生物轉(zhuǎn)化功能

非毒性物質(zhì)（三）膽汁生成和排泄功能二、肝的生物化學作用當前第8頁\共有67頁\編于星期一\13點三、肝細胞損傷時的代謝變化（一）、肝在糖代謝中的作用（二）、肝在脂類代謝中的作用（三）、肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用（四）、肝在維生素代謝中的作用（五）、肝在激素代謝中的作用當前第9頁\共有67頁\編于星期一\13點合成和分泌血漿蛋白質(zhì)清除血漿蛋白質(zhì)(Alb除外)合成尿素和Gln,清除血氨清除芳香族氨基酸和芳香胺類一、肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用肝功能受損血清蛋白/球蛋白（A/G）下降甚至倒置血氨↑,假神經(jīng)遞質(zhì)↑當前第10頁\共有67頁\編于星期一\13點維持血糖濃度恒定合成肝糖原肝糖異生飽食狀態(tài)（一）、肝在糖代謝中的作用空腹狀態(tài)肝糖原分解I帶是糖異生的主要區(qū)域，III帶是糖酵解的主要區(qū)域饑餓狀態(tài)肝生酮供大腦利用節(jié)省葡萄糖當前第11頁\共有67頁\編于星期一\13點分泌膽汁酸鹽，促進脂肪的消化吸收脂酸代謝途徑之一-----合成甘油三酯,膽固醇及其酯(酯化,且能力很強)，磷脂經(jīng)β-氧化,生成乙酰輔酶A(分解或氧化)，產(chǎn)生酮體合成VLDL,HDL和ApoC-II；降解LDL,膽固醇（三）、肝在脂類代謝中的作用在脂類的消化、吸收、分解、合成及運輸?shù)冗^程均起重要作用當前第12頁\共有67頁\編于星期一\13點膽汁酸鹽有助于脂溶性Vit的吸收儲存維生素(A,K,D,B12)參與運輸(VitA與視黃酸結(jié)合蛋白,前清蛋白結(jié)合而運輸)參與維生素的轉(zhuǎn)化（四）、肝在維生素代謝中的作用β-胡蘿卜素VitAVitD325-(OH)-VitD3VitPPNAD+或NADP+泛酸HSCoAVitB1TPPVitK凝血因子II,VII,IX,X當前第13頁\共有67頁\編于星期一\13點（五）、肝在激素代謝中的作用可滅活多種激素

類固醇激素在肝內(nèi)與葡萄醛酸或活性硫酸等結(jié)合,喪失活性(轉(zhuǎn)化)

水溶性激素發(fā)揮作用后通過肝內(nèi)吞入肝肝功能嚴重損害激素滅活功能↓男性乳房女性化蜘蛛痣肝手掌水鈉潴留當前第14頁\共有67頁\編于星期一\13點第二節(jié)肝的生物轉(zhuǎn)化作用

機體將非營養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)氧化、還原、水解或結(jié)合等代謝轉(zhuǎn)化，使其極性(或水溶性)增加，易于隨尿或膽汁排出。這種化學處理過程稱為生物轉(zhuǎn)化作用一、生物轉(zhuǎn)化的概念當前第15頁\共有67頁\編于星期一\13點生物轉(zhuǎn)化具有的重要的生理意義消除外來異物：毒物，致癌物改變藥物的活性或毒性：藥物在肝臟內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化發(fā)生分子結(jié)構(gòu)的改變eg：苯巴比妥經(jīng)羥化催眠作用消失；可待因經(jīng)脫甲基后轉(zhuǎn)變具有鎮(zhèn)痛作用；撲熱息痛會引起肝細胞壞死滅活體內(nèi)活性物質(zhì)：激素的滅活當前第16頁\共有67頁\編于星期一\13點非營養(yǎng)物質(zhì)

既不能構(gòu)成組織細胞的結(jié)構(gòu)成分，又不能徹底氧化供能的物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化大部分解毒;

小部分致毒或致癌

分類：激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺、膽紅素等外源性：內(nèi)源性：藥物、毒物、色素、食品添加劑、環(huán)境污染物等當前第17頁\共有67頁\編于星期一\13點（一）第一相反應非極性基團轉(zhuǎn)化為極性基團

氧化反應還原反應水解反應二、生物轉(zhuǎn)化的反應主要類型（二）第二相反應第一相反應改變不大，不能排出體外結(jié)合反應當前第18頁\共有67頁\編于星期一\13點參與肝生物轉(zhuǎn)化的酶類

酶類輔酶或結(jié)合物細胞內(nèi)定位第一相反應

氧化酶類細胞色素P450NADPH,O2

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胺氧化酶黃素輔酶線粒體脫氫酶類NAD+

線粒體或胞液

還原酶類

NADH或NADPH內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

水解酶類胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

當前第19頁\共有67頁\編于星期一\13點參與肝生物轉(zhuǎn)化的酶類

酶類輔酶或結(jié)合物細胞內(nèi)定位第二相反應

轉(zhuǎn)葡糖醛酸酶UDPGA內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

轉(zhuǎn)硫酸酶

PAPS胞液谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶

GSH胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

乙?；D(zhuǎn)移類乙酶CoA胞液

酰基轉(zhuǎn)移酶

Gly線粒體甲基轉(zhuǎn)移酶SAM胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

當前第20頁\共有67頁\編于星期一\13點(一)氧化反應---最常見氧化反應：由肝細胞中參與生物轉(zhuǎn)化的多種氧化酶系催化完成主要包括：加單氧酶系

胺氧化酶系

脫氫酶系當前第21頁\共有67頁\編于星期一\13點(一)氧化反應---最常見加單氧酶系：加單氧酶能直接激活氧分子，使其中一個氧分子加到作用物分子上。而另一個氧原子被NADPH還原成水分子。因為一個氧分子發(fā)揮了兩種功能，故又稱混合功能氧化酶系。（苯巴比妥、維生素D3）RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O苯胺苯胲對氨基苯酚加單氧酶系的生理意義：參與藥物與毒物的轉(zhuǎn)化。當前第22頁\共有67頁\編于星期一\13點RCH2NH2+O2+H2O胺氧化酶

RCHO+NH3+H2O2(一)氧化反應2.線粒體單胺氧化酶系:存在于肝細胞線粒體中,屬黃素蛋白酶3.脫氫酶系:醇脫氫酶系與醛脫氫酶系CH3CH2OHCH3CHO醇脫氫酶NAD+NADH+H+醛脫氫酶H2O+NAD+NADH+H+CH3COOH存在于肝細胞胞液及微粒體中例如乙醇肝當前第23頁\共有67頁\編于星期一\13點(二)還原反應參與還原反應的酶主要有:硝基還原酶偶氮還原酶還原硝基還原酶氯霉素氯霉素還原產(chǎn)物酶存在于肝微粒體中當前第24頁\共有67頁\編于星期一\13點酯解H2O(三)水解反應乙酰水楊酸羥基水楊酸水楊酸酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液和微粒體一般來說，這些水解產(chǎn)物還需要第二相反應，才能排出體外。結(jié)合反應當前第25頁\共有67頁\編于星期一\13點葡萄糖醛酸結(jié)合反應硫酸結(jié)合反應?；磻狦SH結(jié)合反應(略)甘氨酸結(jié)合反應(略)甲基化反應(略)(四)第二相反應-----結(jié)合反應

一些非營養(yǎng)物質(zhì)的極性基團能與基團結(jié)合，使其生物活性、分子大小、溶解度等發(fā)生改變。當前第26頁\共有67頁\編于星期一\13點葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDPGT)(四)結(jié)合反應1.葡萄糖醛酸結(jié)合反應—最普遍UDPGAUDP肝微粒體肝微粒體苯甲酸苯酚苯-β-葡萄糖醛酸苷(醚型)苯甲酰-β-葡萄糖醛酸苷(酯型)COOH當前第27頁\共有67頁\編于星期一\13點1、葡萄糖醛酸結(jié)合反應

凡是含有極性基團羥基（醇、酚）、氨基（胺）以及羧基化合物，都能在肝細胞微粒體中與葡萄糖醛酸結(jié)合。嗎啡、膽紅素、可卡因、類固醇激素、苯巴比妥類藥物等均可在肝臟內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合而進行生物轉(zhuǎn)化。當前第28頁\共有67頁\編于星期一\13點PAPSPAP(四)結(jié)合反應2.硫酸結(jié)合反應（由PAPS提供,雌激素的滅活）OHO3SOOHO硫酸轉(zhuǎn)移酶雌酮雌酮硫酸酯3'-磷酸腺苷-5'-磷酸硫酸當前第29頁\共有67頁\編于星期一\13點CH3CO~COA乙酰轉(zhuǎn)移酶COASH(四)結(jié)合反應3.酰基化反應（磺胺類）氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺NH--CCH3SNH2OOO溶解度反而↓當前第30頁\共有67頁\編于星期一\13點(四)結(jié)合反應4.甲基結(jié)合反應

凡含有羥基、巰基或者氨基的非營養(yǎng)物質(zhì)，可在肝臟內(nèi)與甲基發(fā)生結(jié)合反應。

該反應的甲基是由S-腺苷蛋氨酸（SAM）提供的，所以SAM又稱為活性甲基供體。當前第31頁\共有67頁\編于星期一\13點解毒與致毒的兩重性

例如：香煙中的苯并芘，在人體中經(jīng)過肝細胞的生物轉(zhuǎn)化作用后，才生成具有強致癌活性的物質(zhì)三、生物轉(zhuǎn)化的特點

多樣性和連續(xù)性第二相反應第一相反應當前第32頁\共有67頁\編于星期一\13點四、影響因素1、年齡及性別2、營養(yǎng)與疾病3、藥物當前第33頁\共有67頁\編于星期一\13點一、膽汁

膽汁是由肝細胞分泌的，在膽囊中儲存。

第三節(jié)膽汁酸代謝主要成分是膽汁酸既是消化液又是排泄液促進脂類的消化和吸收將某些代謝和生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物輸送到腸道排出

eg膽紅素、膽固醇當前第34頁\共有67頁\編于星期一\13點一、膽汁

肝細胞分泌的液體，含有膽汁酸鹽、膽色素、膽固醇、卵磷脂(占固體成分50%～70%)黏蛋白、酶、尿素和無機鹽等。

第三節(jié)膽汁酸代謝膽汁：味苦，有粘性，正常人分泌量300-700ml。

通常分為兩種：肝膽汁透明澄清，黃褐色或金黃色膽囊膽汁暗褐色和棕綠色｛當前第35頁\共有67頁\編于星期一\13點

膽汁酸二、膽汁酸的代謝初級膽汁酸：肝細胞以膽固醇為原料，合成的膽汁酸次級膽汁酸：初級膽汁酸在腸道中受腸菌作用生成的膽汁酸游離膽汁酸：膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸和石膽酸結(jié)合膽汁酸：與甘氨酸或牛磺酸結(jié)合膽汁酸鹽名稱由來所有膽汁酸都以鈉鹽或鉀鹽存在之故當前第36頁\共有67頁\編于星期一\13點游離膽汁酸結(jié)合膽汁酸初級膽汁酸膽酸甘氨膽酸?；悄懰狴Z脫氧膽酸甘氨鵝脫氧膽酸?；蛆Z脫氧膽酸次級膽汁酸脫氧膽酸甘氨脫氧膽酸?；敲撗跄懰崾懰岣拾笔懰崤；鞘懰崮懼岬姆诸惍斍暗?7頁\共有67頁\編于星期一\13點初級膽汁酸的合成

------清除膽固醇的主要方式合成原料：膽固醇合成部位：肝細胞微粒體、胞液關(guān)鍵酶：膽固醇7α-羥化酶(一)膽汁酸的生成

正常人每天合成膽固醇，其中（約占40%）當前第38頁\共有67頁\編于星期一\13點膽固醇7α羥膽固醇7α羥4膽固烯3酮7α，12α二羥4膽固烯3酮3α,7α,12α三羥5β膽烷酸膽酰CoA膽酸3α,7α二羥5β膽烷酸鵝脫氧膽酰CoA鵝脫氧膽酸游離型初級膽汁酸的合成7α-羥化酶當前第39頁\共有67頁\編于星期一\13點1.7α-羥化酶(限速酶)受腸道回收膽汁酸含量的反饋調(diào)節(jié)初級膽汁酸合成的調(diào)節(jié)膽汁酸回收↑,其生物合成↓膽汁酸回收↓,其生物合成↑3.糖皮質(zhì)激素、生長激素可使7α-羥化酶↑2.高膽固醇飲食抑制HMGCoA還原酶，

增加7α-羥化酶基因的表達4.

甲狀腺素使7α-羥化酶合成↑，導致血漿膽固醇↓當前第40頁\共有67頁\編于星期一\13點HOOHOH7123H

CONHCH2COOHHOOHOH7123H

CONHCH2CH2SO3HHOOHOH7123H

CO-SCoA甘氨酸CoASH?；撬酑oASH初級結(jié)合型膽汁酸的生成甘氨膽酸?；悄懰崮戸］o酶A當前第41頁\共有67頁\編于星期一\13點HOOH73H

CO-SCoAHOOH73H

CONHCH2COOHHOOH73H

CONHCH2CH2SO3H甘氨酸CoASH牛磺酸CoASH初級結(jié)合型膽汁酸的生成甘氨鵝脫氧膽酸?；蛆Z脫氧膽酸鵝脫氧膽酰輔酶A當前第42頁\共有67頁\編于星期一\13點初級結(jié)合型膽汁酸2.次級膽汁酸的生成與腸肝循環(huán)隨膽汁入腸,腸菌作用水解?；撬岣拾彼岢跫売坞x型膽汁酸次級游離型膽汁酸7α羥基腸菌作用(脫氧膽酸與石膽酸)當前第43頁\共有67頁\編于星期一\13點HO73HCOOHHOOH7123HCOOH脫氧膽酸石膽酸當前第44頁\共有67頁\編于星期一\13點（二）膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，約95%膽汁酸可經(jīng)門靜脈重吸收入肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽汁酸,并與肝新合成的膽汁酸一道再次排入腸道，此循環(huán)過程稱膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸腸肝循環(huán)的概念:當前第45頁\共有67頁\編于星期一\13點(95%～97%)膽固醇結(jié)合膽汁酸(門靜脈)被動吸收主動吸收水解脫羥排泄膽汁酸的腸肝循環(huán)(0.4～0.6g/d)(合成0.4～0.6g/d)3%～5%生理意義膽汁酸可反復利用每日需12～32g代謝池3～5g/d(膽道)當前第46頁\共有67頁\編于星期一\13點在于可使有限的膽汁酸庫存(約3～5克)循環(huán)利用，以滿足機體對膽汁酸的生理需求。膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義機體內(nèi)膽汁酸儲備的總量稱為膽汁酸庫。

當前第47頁\共有67頁\編于星期一\13點1.促進脂類的消化吸收(三)膽汁酸的功能2.抑制膽汁中膽固醇的析出膽汁酸有親水基團:羥基,羧基,磺?；懼嵊惺杷鶊F:烴核,甲基因此可降低脂和水相之間的表面張力

可助于脂類的消化,吸收和維持膽汁中膽固醇的溶解

膽汁中膽汁酸鹽和磷脂酰膽堿,可防止膽固醇結(jié)晶沉淀形成結(jié)石當前第48頁\共有67頁\編于星期一\13點定義：鐵卟啉類化合物在體內(nèi)分解代謝產(chǎn)物的總稱.

第四節(jié)膽色素代謝

體內(nèi)含鐵卟啉類物質(zhì)較多的有：血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶和過氧化物酶等。

膽色素：正常是隨膽汁排泄，除膽素原無色外，其余均有一定的顏色，因此統(tǒng)稱膽色素。包括：膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等化合物。顏色：呈橙黃色，有毒性，可引起大腦的不可逆損害。主要代謝器官：肝臟當前第49頁\共有67頁\編于星期一\13點第四節(jié)膽色素代謝膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運膽紅素在血中的運輸膽紅素在肝臟中的轉(zhuǎn)化膽紅素在腸道中的轉(zhuǎn)化血清膽紅素與黃疸當前第50頁\共有67頁\編于星期一\13點一、膽紅素的生成大部分膽色素是由衰老紅細胞破壞，降解而來。正常成人：250-350mg/天。人體正常紅細胞不斷更新，平均壽命120天。膽綠素呈藍色，水溶性物質(zhì)，不易穿過生物膜；膽紅素為橙黃色，是親脂性的物質(zhì)，極易透過生物膜，具有毒性。如果膽紅素透過血腦屏障，它能抑制大腦RNA和蛋白質(zhì)的合成并干擾糖類代謝，在腦內(nèi)積蓄過多，可形成核黃疸，有致命性危險。膽紅素是一種內(nèi)源性毒物。當前第51頁\共有67頁\編于星期一\13點一、膽紅素的生成血紅素膽綠素珠蛋白膽紅素(醇式)血紅蛋白O2血紅素加氧酶NADPH+H+膽紅素(酮式)COFe微粒體膽綠素還原酶NADPH+H+胞液網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)當前第52頁\共有67頁\編于星期一\13點二、膽紅素在血中的運輸膽紅素在血液中主要與血漿中的白蛋白結(jié)合成膽紅素-白蛋白復合物進行運輸。正常情況下，血漿中的白蛋白足以結(jié)合全部膽紅素。血漿中的白蛋白結(jié)合成膽紅素-白蛋白復合物的膽紅素未經(jīng)過肝細胞的轉(zhuǎn)化，稱為未結(jié)合膽紅素。這種膽紅素脂溶性的，在水中溶解度小，在血液中與血漿蛋白結(jié)合。由于其結(jié)構(gòu)很穩(wěn)定，并且難溶于水，因此不能由腎臟濾過隨尿液排出，故尿液中無未結(jié)合膽紅素。當前第53頁\共有67頁\編于星期一\13點二、膽紅素的運輸血漿[膽紅素-清蛋白]

競爭性有機陰離子[清蛋白]↑[膽紅素]脂性膜細胞[膽紅素-脂類][膽紅素]血漿膽紅素-清蛋白的濃度變化關(guān)系當前第54頁\共有67頁\編于星期一\13點三、膽紅素在肝臟中的轉(zhuǎn)化肝細胞對膽紅素的攝取膽紅素在肝細胞中的結(jié)合肝細胞對膽紅素的排泄當前第55頁\共有67頁\編于星期一\13點肝細胞對膽紅素的攝取未結(jié)合膽紅素清蛋白膽紅素胞膜特異受體攝取Y蛋白或Z蛋白復合物了解苯巴比妥治療新生兒黃疸機制肝血竇當前第56頁\共有67頁\編于星期一\13點尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素在肝細胞中的結(jié)合膽紅素-Y蛋白或膽紅素-Z蛋白運至滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)后進入本階段UDPGUDPG脫氫酶UDPGA2NAD+2NADH+2H+UDPGT當前第57頁\共有67頁\編于星期一\13點膽紅素可與下列分子或基團進行結(jié)合反應葡萄糖醛酸基雙葡萄糖醛酸膽紅素(70%～80%)單葡萄糖醛酸膽紅素(20%～30%)葡萄糖木糖硫酸甲基乙?；拾彼嵴?%～3%(結(jié)合膽紅素)反應部位:

肝、腎、腸粘膜有利于排泄可消除其毒性當前第58頁\共有67頁\編于星期一\13點

肝細胞對膽紅素的排泄肝細胞中結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素：水溶性大，與血漿親和力小，容易從膽汁和腎臟中排出，從而起到解毒的作用。逆濃度梯度的主動轉(zhuǎn)運當前第59頁\共有67頁\編于星期一\13點d-尿膽素原中膽素原糞膽素原腸道細菌對膽紅素的降解葡萄糖醛酸膽紅素膽紅素葡萄糖醛酸+2H+4H+6H+12H腸道細菌+8H-2H-2H-2Hd-尿膽素l-尿膽素糞膽素膽素(有色)尿膽素原糞膽素原尿膽素糞膽素膽素原(無色)l:無旋光d:右旋四、膽紅素在腸道中的變化及膽色素的腸肝循環(huán)（一）膽紅素在腸道中的變化（還原）中膽素原當前第60頁\共有67頁\編于星期一\13點四、膽紅素在腸道中的轉(zhuǎn)化陶土樣大便：當膽管堵塞時，因結(jié)合膽紅素排入腸道受阻，不能形成糞膽素原及糞膽素，糞便呈灰白色，臨床上稱為陶土樣大便。膽素原的腸肝循環(huán)：在腸道形成的膽素原有10%-20%被重新吸收進入血液，經(jīng)門靜脈進入肝臟，其中絕大部分膽素原隨膽汁排入腸道，此過程為膽素原的腸肝循環(huán)。尿膽素原：小部分膽素原進過血液循環(huán)進入腎臟，被腎小球濾過，隨尿液排出。尿膽素原接觸空氣被氧化成尿膽素，尿中的主要顏色。正常膽素原排出量：。當前第61頁\共有67頁\編于星期一\13點10～20%膽素原門靜脈重新吸收膽素原膽