骨質(zhì)疏松癥的藥物治療

骨質(zhì)疏松癥的藥物治療馮穎瑜【摘要】骨質(zhì)疏松癥是一種骨退行性病變,其發(fā)生主要與骨吸收和骨重建失衡有關.根據(jù)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制的不同,臨床治療藥物主要分為基本補充劑、抗骨吸收藥物和促骨形成藥物.鈣劑和維生素D是藥物治療的基礎;抗骨吸收藥物包括雙磷酸鹽、雌激素及其受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素;甲狀旁腺激素為促骨形成藥物;鍶鹽、維生素K2等兼有抗骨吸收和促骨形成的作用.特殊人群以及不同類型的骨質(zhì)疏松癥治療要注意藥物的適用性和針對性.【期刊名稱】《醫(yī)學綜述》【年(卷)，期】2014(020)001【總頁數(shù)】5頁(P105-109)【關鍵詞】骨質(zhì)疏松癥;治療;藥物;抗骨吸收劑;促骨形成劑【作者】馮穎瑜【作者單位】中山大學附屬第一醫(yī)院,內(nèi)分泌科廣州,510080【正文語種】中文【中圖分類】R589.9;R681骨質(zhì)疏松癥是一種骨退行性病變，以老年人和絕經(jīng)后婦女多見。隨著人類壽命的延長和社會老齡化的發(fā)展，骨質(zhì)疏松所導致的骨折在大大增加老年人病殘率和病死率的同時，明顯加重了社會公共衛(wèi)生的經(jīng)濟負擔。臨床上，骨質(zhì)疏松癥作為一種常見合并癥，已成為各?？漆t(yī)師時常需要面對的、不可忽視的問題。本文就骨質(zhì)疏松癥的藥物治療包括常見用藥、聯(lián)合用藥及特殊人群用藥等方面進行綜述。1骨質(zhì)疏松癥的基本治療措施針對骨質(zhì)疏松癥和骨折危險因素的基本治療措施包括：①調(diào)節(jié)生活方式（如進食富含鈣、蛋白質(zhì)的飲食，適當戶夕卜運動和日照，戒煙、酒，慎用影響骨代謝的藥物，加強自身和環(huán)境保護，采取各種預防跌倒的措施）；②補充骨健康基本需要劑（適量的鈣劑和維生素D）。一旦基本措施不能很好的改善骨質(zhì)疏松癥癥狀或患者存在高骨折風險，需要考慮進行抗骨質(zhì)疏松藥物治療。2抗骨質(zhì)疏松臨床藥物分類2.1基本補充劑2.1.1鈣劑鈣劑是保證骨健康的基本補充劑，適量的鈣可減緩骨丟失，改善骨礦化。鈣劑補充治療已被證明對絕經(jīng)后和老年性骨質(zhì)疏松癥有益。單獨鈣劑補充治療可提高絕經(jīng)后婦女的骨密度，輕微降低骨折發(fā)生風險，與維生素D聯(lián)合應用效果更明顯［1］。對于年齡＞50歲的老年人，單純鈣劑或聯(lián)合維生素D治療均可減少椎骨和非椎骨的骨丟失，且無性別差異［2］,但單純補鈣不能替代其他抗骨質(zhì)疏松藥物的治療。我國營養(yǎng)學會制定的每日鈣攝入推薦量成人為800mg（元素鈣），絕經(jīng)后婦女和老年人為1000mg。目前的膳食營養(yǎng)調(diào)查顯示，我國老年人平均每日從飲食中獲得的鈣約為400mg，故每日應補充的元素鈣為500-600mg［3］。鈣劑的補充宜少量多次服用，飯后半小時或晚上睡前服用較餐前更好，但應注意食物對鈣吸收的影響。鈣劑應與維生素D同時補充，以促進腸鈣吸收。臨床研究表明，每日適量鈣劑的攝入是安全的，不增加腎結(jié)石的發(fā)生，但尚不能肯定對心血管事件有無不良影響［4］。鈣劑的其他不良反應為便秘，液體鈣能較好的解決這一問題。2.1.2維生素D維生素D能否降低骨折發(fā)生率取決于體內(nèi)25-羥維生素D的水平。研究表明，當維生素D缺乏時補充維生素D能明顯減少骨折的發(fā)生，但當維生素D充足時，補充維生素D的作用就會變?。?］。國際骨質(zhì)疏松基金會將25-羥維生素D達到30pg/L作為補充維生素D的最低目標，其理想值為30~50pg/Lo根據(jù)中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥2011年診治指南，維生素D推薦補充劑量為：成年人200U/d，老年人及缺乏日照的人群為400-800U/d，用于治療骨質(zhì)疏松癥時可達800~1200U/d［4］。歐美地區(qū)由于日照少，其推薦維生素D補充量更大，美國及國際骨質(zhì)疏松基金會最新指南推薦：年齡>50歲的健康人800~1000U/d，對于肥胖、骨質(zhì)疏松、缺乏日照、吸收不良的人群甚至可補充到2000U/d［6］。維生素D為脂溶性，需要借助脂肪吸收，因而推薦飯后服用。在無口服制劑出售的地區(qū)，患者肝腎功能正常的前提下可選用維生素D3針劑（30萬U/支），每3個月肌內(nèi)注射1次。使用期間應每3~6個月檢測血清25-羥維生素D水平［7］。維生素D的安全性主要與增加心血管事件風險有關。補充維生素D時應當注意劑量范圍，當25-羥維生素D>150pg/L時可能會出現(xiàn)維生素D中毒，引起血鈣過高，出現(xiàn)便秘、頭痛、嘔吐等癥狀，重者可有心律失常、腎衰竭等［8］。國際醫(yī)學學會推薦的安全劑量上限為長時間每日補充維生素D<4000U［9］。2.1.3活性維生素D及其類似物包括骨化三醇［1,25-（OH）2D3］和a-骨化醇（1-a-OH-D3）。1,25（OH）2D3不需要經(jīng)過肝腎羥化就有活性效應，故得名活性維生素D，其適用于老年人、肝腎功能不全及維生素D代謝障礙者，臨床常見藥物為骨化三醇膠丸（如羅蓋全、蓋三淳等），0.25~0.5pg/d口服。而1-a-OH-D3為維生素D3的活性代謝物，在肝臟完成25-羥化后能轉(zhuǎn)換為活性維生素D3，同樣適用于老年患者和腎功能不全者，主要用法為0.5~1.0pg/d,口服?；钚跃S生素D長期使用時應注意監(jiān)測血鈣、尿鈣及血清堿性磷酸酶等指標，以防發(fā)生高血鈣。2.2抗骨吸收藥物2.2.1雙麟酸鹽雙麟酸鹽是治療骨質(zhì)疏松癥最常用的一線抗骨吸收藥物。目前國內(nèi)批準上市的雙麟酸鹽制劑主要包括阿侖麟酸鈉（福善美）、依替麟酸鈉（邦特林）、利塞麟酸鈉、依班麟酸鈉和唑來麟酸鈉（密固達），前三者為口服制劑，伊班麟酸鈉有口服和靜脈兩種劑型，唑來麟酸鈉為靜脈制劑。臨床試驗顯示，雙麟酸鹽治療有效降低椎體骨折發(fā)生風險（40%~50%）和包括髖部骨折在內(nèi)的非椎體骨折風險（20%~40%）［10］。雙麟酸鹽口服制劑必須嚴格按照用藥說明服用：空腹服用，服藥后需保持直立或坐位至少30min，以免引起食道糜爛、狹窄等不良反應。雙麟酸鹽藥物總體安全性較好，主要不良反應為胃腸道反應（口服制劑）、低鈣血癥、腎功能損害（靜脈制劑）、礦化障礙（依替麟酸鈉）、自發(fā)性骨干骨折等，而下頜骨壞死極其罕見，主要見于腫瘤患者并接受大劑量靜脈制劑的病例。因雙麟酸鹽可通過胎盤及乳汁分泌，故孕婦、哺乳期婦女禁用。治療3~5年后，可停藥（即試驗藥物假期）1~2年；但如停藥1年后骨轉(zhuǎn)換指標較停藥時上升20%~30%，應恢復治療。藥物假期期間也可采用非雙麟酸鹽類藥物治療［11］。2.2.2激素替代治療及雌激素受體調(diào)節(jié)劑激素替代治療（hormonereplacementtherapy,HRT）主要指雌激素加孕激素治療。由于HRT存在增加腫瘤的風險，目前已退居二線藥物，并且必須根據(jù)獲益與風險比來衡量是否采用，主要適用于骨折風險高的相對較年輕的絕經(jīng)后婦女，特別是伴有潮熱、盜汗等絕經(jīng)癥狀的患者。治療方案應充分個體化，應用最低有效劑量，并堅持定期隨訪和安全檢測。HRT-般不超過5年，研究發(fā)現(xiàn)HRT5年可有效降低50%~80%的椎體骨折及25%的非椎體骨折［12］。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑不增加乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的風險，且能降低血清膽固醇，對心血管也有保護作用，故有較好的應用前景。目前上市的藥物為雷洛昔芬，每日1次，每次60mg口服。B期臨床試驗顯示，雷洛昔芬能顯著減少絕經(jīng)后婦女34%~50%的椎體骨折，此數(shù)據(jù)與雙麟酸鹽相近［13-14］,但在降低骨轉(zhuǎn)換指標、提高骨密度方面稍弱于雙麟酸鹽［15］。雷洛昔芬的不良反應主要是輕度增加靜脈血栓形成，禁用于有靜脈栓塞病史、有血栓傾向及長期臥床的患者，少數(shù)患者服藥期間會出現(xiàn)潮熱和下肢痙攣，癥狀嚴重時暫停藥物［16］。2.2.3降鈣素降鈣素的生理作用是抑制骨的重吸收。研究顯示鮭魚降鈣素能顯著降低36%新發(fā)椎體骨折［17］。降鈣素能明顯緩解骨痛［18］，因此還被用于骨腫瘤的鎮(zhèn)痛治療。目前應用于臨床的人工合成的降鈣素類似物有2種：鮭魚降鈣素和鰻魚降鈣素，其中尤以鮭魚降鈣素(密蓋息)最為常用。鮭魚降鈣素有注射劑和鼻噴劑兩種，注射劑用法為每次50IU，皮下或肌內(nèi)注射，根據(jù)病情每周2~7次；鼻噴劑由于使用方便，能較好提高患者依從性，只需每日1噴，每次200IU。鰻魚降鈣素(益蓋寧)只有注射制劑，每周20IU，肌內(nèi)注射［4］。降鈣素作為治療的二線藥物，通常只用于骨痛明顯的患者，具體療程視患者病情及其他條件而定，用于鎮(zhèn)痛一般療程為2周，臨床觀察短期內(nèi)甚至數(shù)日即可達止痛效果。多個臨床研究顯示，對于骨質(zhì)疏松癥患者，骨痛緩解后繼續(xù)每周注射1~2次降鈣素，3個月后患者骨密度有顯著提高，且適當延長療程患者獲益更大［19-20］。降鈣素類似物可導致過敏反應，因此在第1次使用前均應按藥品說明書進行皮膚測試。降鈣素其他不良反應包括惡心、嘔吐、頭暈、面部潮紅伴發(fā)熱感等。95%的藥物經(jīng)腎臟排泄，患者應定期檢查腎功能。另外，降鈣素制劑要遮光、低溫保存(2~8°C)以確保療效。2.3促進骨形成藥物2.3.1甲狀旁腺激素(parathvroidhormone,PTH)PTH可促進骨形成，目前臨床應用的藥物有2種，包括重組人PTH1-84(recombinanthumanPTH1-84,rhPTH1-84)及重組人PTH1-34(recombinanthumanPTH1-34,rhPTH1-34),每日皮下注射可有效降低椎體與非椎體骨折。PTH抗骨質(zhì)疏松治療有以下2個特點：①持續(xù)應用促成骨作用會減弱，臨床試驗證實其有效降低骨折的時間最長為30個月，中位數(shù)時間為19個月，停藥后骨密度會逐漸下降［9］，因此停藥后必須加用抗骨吸收藥物；②治療作用會受其他抗骨質(zhì)疏松藥物的影響，與雙麟酸鹽合用的療效較單獨應用PTH療效差［21-22］。由于價格昂貴，PTH的應用受到了限制，目前一般應用于嚴重骨質(zhì)疏松癥或?qū)ζ渌构琴|(zhì)疏松藥物不耐受的患者。rhPTHl-34可增加骨肉瘤的風險，對于合并Paget's病、骨骼疾病放療史、腫瘤骨轉(zhuǎn)移及高鈣血癥的患者，應避免使用。出于安全考慮，PTH的應用期限限制為2年，停藥后應加用其他抗骨質(zhì)疏松藥物。2.3.2同時抗吸收、促合成劑鍶鹽人工合成的鍶鹽 雷奈酸鍶(srontiumranelate)是新一代的抗骨質(zhì)疏松藥物，可同時作用于成骨細胞和破骨細胞，具有抑制骨吸收、促進骨形成的雙重作用，可顯著提高骨密度，降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者椎骨(40%~50%)及非椎骨骨折(16%)的風險［23-24］。其用法為每日2g，睡前服用，最好是進食后2h,不宜與鈣和食物同時服用。鍶鹽的不良反應較輕，多為暫時性，常見有惡心、腹瀉、頭痛、皮炎和濕疹等。鍶鹽可作為治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥雙麟酸鹽的替選藥物［25］。維生素K2維生素K2可提高血中骨鈣素水平，減緩骨密度下降，對老年性和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥均有效。臨床使用的口服維生素K2制劑為四烯甲萘醌膠囊(固力康)，每次1片(15mg)，每日3次，飯后服用。維生素K2為脂溶性維生素，在小腸內(nèi)吸收，其吸收依賴于膽鹽，故空腹服用吸收差，合并肝膽疾病伴脂肪吸收障礙者口服維生素K2效果不良。維生素K2常見的不良反應為胃腸道反應，一般程度輕微，少數(shù)患者出現(xiàn)皮膚瘙癢、水腫和轉(zhuǎn)氨酶暫時性輕度升高。不可與華法林合用［26］。新型抗骨質(zhì)疏松藥物針對核因子kB受體活化因子配基(receptoractivatorfornuclearfactor-KBligand,RANKL)的地諾單抗狄諾塞麥(denosumab)、可與RANKL結(jié)合的骨保護素、組織蛋白酶號抑制劑Odanacatib、抗代謝藥Sclerostin抗體等［27］,這些藥物或在歐美已批準上市或正在臨床研究中。2.4抗骨質(zhì)疏松藥物的聯(lián)合使用對于抗骨質(zhì)疏松藥物的聯(lián)合使用以及序貫應用問題，目前臨床上尚無相關指導標準。鈣劑和維生素D的聯(lián)合應用是公認的。在鈣劑和維生素D的基礎上，可與骨吸收抑制劑或骨形成促進劑合用，加用雙麟酸鹽的方案較為常見。HRT可根據(jù)獲益與風險比權(quán)衡選用。有嚴重骨痛患者可應用降鈣素治療。原則上，不建議同時應用作用機制相同的藥物治療。如前所述，雙麟酸鹽應避免與PTH聯(lián)用。對于序貫聯(lián)合方案，目前同樣無相關用藥標準，但亦無明確應用禁忌。序貫應用促骨形成劑和抗骨吸收劑，如停用PTH后加用其他抗骨吸收藥物能較好維持療效。3特殊人群用藥3.1腎衰竭及腎移植術(shù)后骨質(zhì)疏松除移植前已有腎性骨病外，腎移植術(shù)后大量激素的應用進一步加重了骨質(zhì)疏松的發(fā)生。對于慢性腎臟疾病(chronickidneydisease，CKD)引起的骨質(zhì)疏松癥主要應用含鈣磷結(jié)合劑、活性維生素D及降鈣素治療。含鈣磷結(jié)合劑主要包括碳酸鈣、醋酸鈣，每日攝入元素鈣宜在1000-1500mg,分2次或3次服用，定期檢查血鈣、血磷濃度及鈣磷乘積水平，當血清總鈣＞2.54mmol/L或鈣磷乘積5.37~5.79mmol2/L2時，應減少含鈣磷結(jié)合劑的劑量，或改用非含鈣磷結(jié)合劑，如短期使用含鋁磷結(jié)合劑?；钚跃S生素D既能提高血鈣水平，又能在mRNA水平抑制PTH分泌。當鈣磷乘積＞4.52mmol2/L2或全段甲狀旁腺激素(intactparathyroidhormone,iPTH)超過相應目標范圍時(CKD3期＞7.7pmol/L,CKD4期＞12.1pmol/L,CKD5期＞33pmol/L)，應加用活性維生素D。我國2005年關于活性維生素D合理應用專家共識中推薦的劑量為0.25pg,每日1次；對于療效不佳或中重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥患者可試用大劑量間隙療法，即iPTH33~55pmol/L,每次1~2pg,每周2次；iPTH55~110pmol/L,每次2~4pg,每周2次；如果iPTH＞110pmol/L,每次4~6pg,每周2次［28］?？构俏談┙碘}素的使用方法基本同原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，但因藥物主要經(jīng)腎臟代謝，因此CKD患者用量應根據(jù)腎功能調(diào)整，對于早期腎衰(CKD1~3期)患者，如腎小球濾過率較穩(wěn)定而又合并高骨折風險，可應用雙麟酸鹽，但應根據(jù)腎小球濾過率調(diào)整劑量，避免使用靜脈制劑；對于晚期腎衰竭(CKD4~5期)患者，雙麟酸鹽使用受爭議［29］。對于移植后患者，雙麟酸鹽仍是較有效的長期選擇［30］。其他抗骨質(zhì)疏松藥物包括PTH、雷洛昔芬等尚未建議應用于CKD患者。3.2糖皮質(zhì)激素導致的骨質(zhì)疏松糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥(glucocorticoid-inducedosteoporosis,GIOP)是最常見的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥之一，其發(fā)病率僅次于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松以及老年性骨質(zhì)疏松而居第3位。由于糖皮質(zhì)激素所致的骨量丟失主要以抑制骨形成為主，故治療以促進骨形成為首選［31］。促成骨藥物PTH對GIOP有效，抗骨吸收藥物以雙麟酸鹽及降鈣素最為常用，又以雙麟酸鹽為治療GIOP的首選。Reid等［32］研究證實，雙麟酸鹽的依從性好，注射制劑唑來麟酸鈉治療GIOP的效果較口服制劑利塞麟酸鈉好，患者的骨密度提高更顯著，骨折風險降低。促骨形成藥與抗骨吸收藥的聯(lián)合應用對于GIOP治療可能更好。如前所述，PTH與雙磷酸鹽雖不宜同時使用，但有報道稱PTH與阿侖麟酸鈉序貫應用的療效優(yōu)于單獨治療［33］。有研究發(fā)現(xiàn)，氟化鈉與雙麟酸鹽聯(lián)合應用治療GIOP的效果較雙麟酸鹽單用優(yōu)越［34］。薈萃分析顯示，氟化物治療可使骨質(zhì)密度提高(椎骨7.9%，髖骨2.1%)，而小劑量療法(氟劑量＜20mg/d)能有效降低椎骨和非椎骨骨折發(fā)生風險［35］。3.3男性骨質(zhì)疏松常用抗骨質(zhì)疏松藥物包括鈣劑、維生素D、降鈣素、PTH、鍶鹽等對男性骨質(zhì)疏松癥均有效。雙麟酸鹽中的阿侖麟酸鈉+維生素D制劑是國內(nèi)唯—已被批準用于治療男性骨質(zhì)疏松的雙麟酸鹽。雄激素缺乏被認為是引起男性骨質(zhì)疏松的主要原因，因此雄激素補充或替代治療對男性骨質(zhì)疏松癥可能有一定作用。對于性腺功能以及雌激素水平低下的男性骨質(zhì)疏松癥患者，采用低劑量雌激素或雷洛昔芬治療是有益的［36］。另外，生長激素也被證實對男性特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥有效[37]，但目前具體應用劑量及療程尚不確切?；赗ANK/RANKL系統(tǒng)的骨保護素及單抗Denosumab作為最有希望的新型抗骨吸收藥物，將在男性骨質(zhì)疏松癥治療中占居重要地位[38]。3.4絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松前述大部分抗骨質(zhì)疏松藥物都可用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療。鈣劑、維生素D聯(lián)合雙麟酸鹽是目前臨床最常見的治療方案，對雙麟酸鹽不耐受者可選取鍶鹽替代；可根據(jù)獲益與風險比考慮是否應用HRT或選用雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療；嚴重骨痛患者可加用降鈣素治療。4小結(jié)目前由于骨質(zhì)疏松癥尚未得到廣泛重視，而且存在藥物治療依從性差等問題，骨質(zhì)疏松癥的治療依然面臨著重大的挑戰(zhàn)。此外，聯(lián)合用藥方案的具體標準和劑量也尚未達成共識，很多新藥的最適治療方案也尚在臨床探討中。對于臨床工作者，重視骨質(zhì)疏松癥的發(fā)現(xiàn)與診斷，做好患者及高危人群的疾病教育與宣傳，提高其藥物治療依從性，密切觀察藥物的療效以及用藥經(jīng)驗積累顯得尤為重要。參考文獻ReidIR,AmesRW,EvansMC,etal.Long-termeffectsofcalciumsupplementationonbonelossandfracturesinpostmenopausalwomen:arandomizedcontrolledtrial[J].AmJMed,1995,98(4):331-335.TangBM,EslickGD,NowsonC,etal.UseofcalciumorcalciumincombinationwithvitaminDsupplementationtopreventfracturesandbonelossinpeopleaged50yearsandolder:ameta-analysis[J].Lancet,2007,370(9588):657-666.中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志,2011,4(1):2-17.MeierC,KranzlinME.Calciumsupplementation,osteoporosisandcardiovasculardisease[J].SwissMedWkly,2011,141:w13260.PeacockM,LiuG,CareyM,etal.Effectofcalciumor25OHvitaminD3dietarysupplementationonbonelossatthehipinmenandwomenovertheageof60[J].JClinEndocrinolMetab,2000,85(9):3011-3019.VondracekSF,MinneP,McDermottMT.Clinicalchallengesinthemanagementofosteoporosis[J].ClinIntervAging,2008,3(2):315-329.王覃,陳德才.普通維生素D與骨質(zhì)疏松[J].中國實用內(nèi)科雜志,2011,31(7):514-516.Dawson-HughesB,HeaneyRP,HolickMF,etal.EstimatesofoptimalvitaminDstatus[J].OsteoporosInt,2005,16(7):713-716.CommitteetoreviewdietaryreferenceintakesforvitaminDandcalcium.DietaryReferenceIntakesforcalciumandvitaminD[M].WashingtonDC:InstituteofMedicine,2010.SambrookP,CooperC.Osteoporosis[J].Lancet,2006,367(9527):2010-2018.[11]朱漢民.雙麟酸鹽和骨質(zhì)疏松[J].中國實用內(nèi)科雜志,2011,31(7):517-520.BlahosJ.Treatmentandpreventionofosteoporosis[J].WienMedWochenschr,2007,157(23/24):589-592.EttingerB,BlackDM,MitlakBH,etal.Reductionofvertebralfractureriskinpostmenopausalwomenwithosteoporosistreatedwithraloxifene:resultsfroma3-yearrandomizedclinicaltrial.MultipleOutcomesofRaloxifeneEvaluation(MORE)Investigators[J].JAMA,1999,282(7):637-645.DelmasPD,EnsrudKE,AdachiJD,etal.Efficacyofraloxifeneonvertebralfractureriskreductioninpostme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