正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化環(huán)維黃楊星D醇質(zhì)體凝膠貼劑的制備研究

正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化環(huán)維黃楊星D醇質(zhì)體凝膠貼劑的制備研究【摘要】目的優(yōu)化環(huán)維黃楊星D醇質(zhì)體凝膠貼劑的制備。方法采用正交設(shè)計(jì)，以初粘力、持粘力、膠體性能為評(píng)價(jià)指標(biāo)，優(yōu)化處方中甘羥鋁、酒石酸和甘油的配比。結(jié)果優(yōu)化處方中甘羥鋁用量為g，酒石酸為g，甘油為12g。結(jié)論NP-700與環(huán)維黃楊星D醇質(zhì)體具有良好相容性，通過優(yōu)化處方配比，可制得方便適用的醇質(zhì)體凝膠貼劑。

【關(guān)鍵詞】凝膠貼劑正交設(shè)計(jì)環(huán)維黃楊星D

Abstract：ObjectiveTooptimizethepreparationofCVB-Dethosomesgelpatch.MethodsTakingtackness,cohesivestrengthandgelfunctionasevaluationindexesorthogonaldesignwasadoptedtooptimizethematchingofcrosslinkagent,crosslinkregulatorandmoisteningprotector.ResultsTheoptimalmatchingofcrosslinkagent,crosslinkregulatorandmoisteningprotectorwasg,g,and12grespectively.ConclusionNP-700ismuchcompatiblewithCVB-Dethosomes.WecanprepareconvenientandapplicableCVB-Dethosomesgelpatchbyoptimizingthematchingofcrosslinkagent,crosslinkregulatorandmoisteningprotector.

Keywords：Gelpatch;Orthogonaldesign;CyclovirobuxineD

環(huán)維黃楊星D(CyclovirobuxineD,CVB-D)系從黃楊科植物中國小葉黃楊及其同屬植物中提取而得到的生物堿，用于治療氣滯血瘀所致的胸痹心痛，脈結(jié)代，冠心病、心律失常等［1］，有長期的臨床使用基礎(chǔ)和大量適用人群。為有效地針對心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病特點(diǎn)，達(dá)到持續(xù)性預(yù)防給藥的目的，本實(shí)驗(yàn)在優(yōu)選環(huán)維黃楊星D醇質(zhì)體處方及對其經(jīng)皮滲透性研究的基礎(chǔ)上，擬采用ViscomateNP-700為凝膠基質(zhì)制備成方便適用的凝膠貼劑，以期為CVB-D控釋經(jīng)皮給藥制劑的研制提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1儀器與材料

儀器JY92-2D超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)；多功能磁力攪拌器。

試劑與試藥環(huán)維黃楊星D原料藥；EPIKURON200注射級(jí)大豆卵磷脂；環(huán)維黃楊星D醇質(zhì)體；ViscomateNP-700；甘羥鋁；酒石酸；甘油；四向彈力棉布；聚丙烯薄膜。

2方法

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

在單因素考察的基礎(chǔ)上，固定NP-700的用量為g，環(huán)維黃楊星D醇質(zhì)體為30g，采用正交設(shè)計(jì)對處方中交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑和保濕劑用量配比進(jìn)行優(yōu)選，處方總量以蒸餾水加至50g。實(shí)驗(yàn)選擇L9正交表安排實(shí)驗(yàn)，考察因素與水平見表1。表1正交設(shè)計(jì)考察因素與水平

質(zhì)控指標(biāo)的選擇

凝膠貼劑制備過程中，質(zhì)量控制指標(biāo)較多。首先應(yīng)保證貼劑具有足夠的粘性，其次，交聯(lián)程度、膠凝時(shí)間、硬度、鋪展性等都會(huì)影響貼劑的質(zhì)量。本實(shí)驗(yàn)中選擇初粘力與持粘力評(píng)價(jià)貼劑的粘性；膠凝時(shí)間、膏體稠度、鋪展性控制凝膠的質(zhì)量。

初粘力與持粘力的測定參照《中國藥典》2005年版Ⅰ部附錄方法，初粘力的傾斜角為15°。膠凝時(shí)間、膏體稠度、鋪展性等主觀指標(biāo)采用評(píng)分法，各指標(biāo)滿分為10分，總分30分，綜合分?jǐn)?shù)越高，膠體的性能越好。

制備方法

將交聯(lián)劑加入盛有保濕劑的研缽中，充分混合后，加入NP-700，繼續(xù)混合均勻，得到A相溶液。B相中，將交聯(lián)調(diào)節(jié)劑溶解于蒸餾水中，分次加入A相中，每次都充分?jǐn)嚢杈鶆?。分次將C相CVB-D醇質(zhì)體加入A、B相的混合物中，充分?jǐn)嚢杈鶆蚝蟛捎醚訅悍▽⒛z液涂布于彈力棉布上，復(fù)以保護(hù)層，置于拉鏈密封袋中，室溫放置3d即得。

3結(jié)果

實(shí)驗(yàn)安排及結(jié)果見表2～4。表2初粘力與持粘力正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果表3凝膠性能正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果表4正交設(shè)計(jì)結(jié)果分析

對正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果采用綜合平衡法進(jìn)行分析。由表4直觀分析結(jié)果可知，對貼劑初粘力影響最大的因素是保濕劑的用量，尤其當(dāng)交聯(lián)劑用量較小時(shí)，保濕劑用量增加，膏體變軟，初粘力增加。影響貼劑初粘力的因素依次為保濕劑＞交聯(lián)劑＞交聯(lián)調(diào)節(jié)劑。各因素對貼劑持黏力影響依次為交聯(lián)劑＞保濕劑＞交聯(lián)調(diào)節(jié)劑，保濕劑增加，膏體內(nèi)聚力不足，持粘力較小，而交聯(lián)劑增加，可增大膏體的內(nèi)聚力，可能是因?yàn)榻宦?lián)劑使高分子凝膠基質(zhì)交聯(lián)，膠體收縮，變硬所致。

由表4對膠體性能影響的結(jié)果可知，交聯(lián)調(diào)節(jié)劑用量增加，膠凝時(shí)間變短，膠體易成團(tuán)?？赡苁怯捎谠黾咏宦?lián)調(diào)節(jié)劑用量后，交聯(lián)劑快速溶解，使交聯(lián)在較短時(shí)間完成，不利于涂布。而增加保濕劑用量，膠凝時(shí)間可相應(yīng)變長，具有良好的鋪展性。可能是由于甘油使高分子凝膠基質(zhì)均勻分散，交聯(lián)時(shí)間相應(yīng)延長，膏體稠度適中所致。各因素對膠體性能總分影響依次為保濕劑＞交聯(lián)調(diào)節(jié)劑＞交聯(lián)劑。

從膏體性能因素考慮，應(yīng)使凝膠基質(zhì)得到充分分散，膏體具有相對較長的膠凝時(shí)間以保證膠體混合均勻，因此交聯(lián)調(diào)節(jié)劑應(yīng)取較低水平，保濕劑取較高水平。同時(shí)為保證貼劑具有適宜的初黏力和內(nèi)聚力，交聯(lián)劑也應(yīng)取較高水平。綜合考慮以上分析結(jié)果，確定A3B1C3即交聯(lián)劑為g，交聯(lián)調(diào)節(jié)劑為g，保濕劑為12g。

4討論

凝膠基質(zhì)ViscomateNP-700是部分被中和的聚丙烯酸，是丙烯酸和丙烯酸鈉的直鍵共聚物。由于NP-700是直鍵共聚物，具有交結(jié)基-羧基，在貼片制備時(shí)必須先同多價(jià)金屬化合物或多官能環(huán)氧化合物交聯(lián)反應(yīng)。常用的交聯(lián)劑為3+鋁化合物，當(dāng)采用水溶性的鋁化合物交結(jié)時(shí)，凝膠一部分的膠化在極短時(shí)間內(nèi)完成，無法得到均勻的凝膠。因此通常選擇難溶于水的鋁化合物如氫氧化鋁、甘羥鋁等，通過緩慢地注入有機(jī)酸后，鋁化合物慢慢溶解、交聯(lián)形成凝膠。

基質(zhì)添加順序NP-700為親水性高分子材料，直接分散在水中易成團(tuán)、結(jié)塊，而在保濕劑中可得到均勻分散。交聯(lián)調(diào)節(jié)劑為有機(jī)酸，宜先溶解于水中，其水溶液量少，為使基質(zhì)逐漸交聯(lián)，攪拌均勻，可分次加入A相中。C相醇質(zhì)體中藥物為弱堿性，因此應(yīng)在A、B相混合均勻后，再分次加入。

藥物醇質(zhì)體與凝膠的相容性醇質(zhì)體為液體形式，為方便經(jīng)皮給藥常在得到均一化的醇質(zhì)體后與適宜比例的卡波姆、PVP/VA等基質(zhì)混合，制備成適用的凝膠劑、貼片等［2］。在基質(zhì)選擇上，除了要保證制得貼劑具有適宜的粘性外，基質(zhì)與醇質(zhì)體的相容性是需要考慮的關(guān)鍵問題。ViscomateNP-700共聚物中丙烯酸鈉的含量少，所以對醇類物質(zhì)具有很好的親和性。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ViscomateNP-700與CVB-D醇質(zhì)體具有良好的相容性，通過優(yōu)化交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、保濕劑的配比，可制得方便適用的醇質(zhì)體凝膠貼劑，在今后研究中，將對制得的凝膠貼劑釋藥機(jī)制與透皮特性進(jìn)一步研究。

【參考文獻(xiàn)】

［1］國家藥典委員會(huì).中國藥典，Ⅰ部［S］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：275,591.

［2］TouitouE,Godin