中國抗癌協(xié)會原發(fā)性肝癌患者指引2021主要內(nèi)容

《中國抗癌協(xié)會原發(fā)性肝癌患者指南》（2021）主要內(nèi)容第一章基礎(chǔ)知識.肝臟功能肝臟是人體最大的腺體，也是人體內(nèi)最大的實質(zhì)性器官，位于身體右側(cè)肋骨深部，它的功能十分復(fù)雜，像是人體的化工廠，參與糖類、蛋白質(zhì)、脂類和維生素等物質(zhì)的合成與轉(zhuǎn)化分解，還參與激素代謝轉(zhuǎn)化、藥物或其他代謝廢物的分解和解毒過程，同時，肝臟還具有分泌膽汁、制造凝血因子、調(diào)節(jié)血量、在胚胎時期造血等功能。.肝癌定義原發(fā)性肝癌是在肝組織內(nèi)形成的癌癥，是我國乃至世界上最常見、最具有危害性的惡性腫瘤之一。根據(jù)癌細(xì)胞的類型不同，肝癌的類型也不同，主要包括三種不同病理類型：肝細(xì)胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）和混合型肝癌（HCC-ICC）。肝細(xì)胞癌是肝癌最常見的類型，發(fā)生率占85%-90%以上。因此，本指南中的〃肝癌〃特指肝細(xì)胞肝癌。.發(fā)病情況原發(fā)性肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因。.肝癌病因原發(fā)性肝癌的發(fā)病是多因素、多步驟的復(fù)雜過程，受飲食和環(huán)境雙重因素影響。乙型肝炎病毒感染〃肝炎-肝硬化-肝癌〃三部曲不良生活方式黃曲霉素與不良生活方式增加肝癌的風(fēng)險。持續(xù)大量飲酒會增加罹患肝癌和其他癌癥的風(fēng)險。接觸亞硝胺類物質(zhì)、吸煙、飲用水污染、接觸其他致癌化學(xué)物質(zhì)、生活環(huán)境中的部分微量元素含量的高低、肥胖和糖尿病等因素都與肝癌的發(fā)生相關(guān)。.預(yù)防措施疫苗接種接種乙肝疫苗是預(yù)防乙型肝炎病毒感染最經(jīng)濟有效的方法?？共《局委煂τ谝倚突蛘弑筒《拘愿窝谆颊?，治療的目標(biāo)是最大限度地抑制或清除肝炎病毒，減少相關(guān)肝損傷，從而阻止其進展為肝硬化甚至肝癌。不論是應(yīng)用核苷（酸）類似物還是干擾素，長期抗病毒治療可以降低發(fā)生肝癌的風(fēng)險。健康飲食注意減少食物儲存時間，加強食品的干燥，避免廚房竹木餐具的霉變，減少黃曲霉毒素的產(chǎn)生及接觸。養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，盡量減少吸煙飲酒，維持健康體重，提倡以蔬菜為基礎(chǔ)的膳食模式，避免接觸致癌化學(xué)物質(zhì)。早期篩查較早進行篩查有助于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，這是提高肝癌療效的關(guān)鍵，這是提高肝癌療效的關(guān)鍵。在我國，肝癌高危人群主要包括：有乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒感染、過度飲酒、非酒精性脂肪性肝炎、長期食用被黃曲霉毒素污染的食物、肝硬化以及有肝癌家族史等人群，尤其是年齡〉40歲的男性風(fēng)險更大。血清甲胎蛋白（AFP）、異常凝血酶原（PIVKA-）和肝臟超聲檢查是早期篩查的主要手段。對于肝臟超聲和血清AFP篩查異常者，動態(tài)增強CT和多模態(tài)MRI掃描是明確診斷的首選影像學(xué)檢查方法。建議高危人群每半年至少行一次血液AFP、異常凝血酶原（PIVKA-）化驗檢查及肝臟B超檢查，如果出現(xiàn)癥狀再去檢查那么大部分患者都是中晚期了。ctDNA（循環(huán)腫瘤DNA）用于肝癌早期篩查的靈敏度和特異度均優(yōu)于血清AFP。同時檢測多個指標(biāo)的新型液體活檢產(chǎn)品，已在肝癌的早期篩查中顯示出較好的應(yīng)用前景。第二章診斷方法.早期臨床表現(xiàn)肝癌起病常隱匿，多在肝病隨訪中或體檢普查中應(yīng)用血清甲胎蛋白（AFP）及B型超聲檢查偶然發(fā)現(xiàn)肝癌。此時患者既無癥狀，體格檢查亦缺乏腫瘤本身的體征，此期稱之為亞臨床肝癌，如果肝臟腫瘤不是很大，往往沒有明顯的疼痛感覺，也沒有一些特殊的癥狀，我們想單靠癥狀來早期發(fā)現(xiàn)肝癌是很難的。.中晚期臨床表現(xiàn)臨床癥狀明顯的肝癌患者，病情大多已進入中晚期。常見的癥狀包括:肝區(qū)持續(xù)性或間斷性隱痛、鈍痛，可隨著疾病進展而加重；食欲減退、進行性消瘦，營養(yǎng)不良和惡病質(zhì)狀態(tài)；發(fā)熱，多為持續(xù)性低熱，無寒戰(zhàn)，使用抗生素?zé)o效；出血傾向及出血，如牙齦出血、皮膚瘀斑、上消化道出血，出現(xiàn)黑便、嘔血等情況；伴癌綜合征，如自發(fā)性低血糖、紅細(xì)胞增多癥、高脂高鈣血癥等。此時常見的體征可見黃疸、肝脾腫大、腹腔積液等。.輔助檢查化驗檢查腫瘤標(biāo)志物：血清甲胎蛋白（AFP）是當(dāng)前診斷肝癌和判斷療效常用且重要的指標(biāo)。血清AFP之400ng/ml,排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤后，高度提示肝癌。血清AFP輕度升高者，應(yīng)作動態(tài)觀察，并與肝功能變化對比分析，有助于診斷。異常凝血酶原（PIVKA-II）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型肝癌血清標(biāo)志物，AFP與PIVKA-II聯(lián)合檢測的臨床診斷價值較高，可顯著提高小肝癌的診斷率。除了腫瘤標(biāo)志物以外，還有肝功能檢查，其中常用的指標(biāo)有谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）,反映肝細(xì)胞破壞程度；膽紅素反映肝臟分泌排泄功能；白蛋白、前白蛋白及凝血酶原時間等指標(biāo)反映肝臟的合成功能。影像學(xué)檢查超聲檢查超聲檢查因操作簡便、實時無創(chuàng)、移動便捷等特點，成為臨床上最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法。超聲檢查除了用于探知肝癌病灶的大小、位置外，也可探知病灶對肝組織的侵襲情況及患者的腹水情況，為肝癌手術(shù)和微創(chuàng)治療提供更多的輔助信息。CT檢查CT（X線計算機斷層成像）可提供連續(xù)的斷層圖像，已成為肝癌診斷和鑒別診斷的常規(guī)檢查方法。MRI檢查MRI（磁共振成像）檢查屬無損傷檢查，對人體無輻射傷害，可清晰顯示肝癌內(nèi)部出血、壞死及肝硬化程度。MRI多序列掃描及多期動態(tài)增強掃描，可顯著提高肝癌的檢出率以及對肝癌鑒別診斷的準(zhǔn)確性。DSA檢查DSA（數(shù)字減影血管造影）是一種侵入性創(chuàng)傷性檢查，可顯示肝腫瘤的數(shù)目、大小、血管及其血供情況，對性質(zhì)難以明確的肝內(nèi)腫塊，在行DSA檢查時可注入少量碘油，1個月之后再行CT檢查，多數(shù)情況下可以明確腫塊的性質(zhì)。但由于其檢查過程復(fù)雜，一般需要住院。核醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查核醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查如PET/CT、SPECT/CT、PET/MRI等也應(yīng)用于肝癌的診斷中，可提供更多的信息，有助于肝癌的診斷及發(fā)現(xiàn)肝外病灶。3.2肝穿刺活檢肝穿刺活檢為創(chuàng)傷性檢查，一般用于影像學(xué)不能明確診斷的患者，在身體狀況允許的情況下進行。肝病灶穿刺活檢能夠明確病灶性質(zhì)以及具體病理類型，可以為指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后提供有價值的信息。第三章治療方式隨著醫(yī)學(xué)的進步，肝癌治療已經(jīng)進入多種治療方法、多個學(xué)科參與的階段，需要重視多學(xué)科診療團隊（MDT）的模式，減少治療的局限性。現(xiàn)在，肝癌治療方法包括肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、局部消融治療、肝動脈介入治療、放射治療、全身治療等多種手段。在選擇治療方案時需要考慮肝功能情況、腫瘤的數(shù)目、大小、位置、是否存在轉(zhuǎn)移、是否有肝硬化等。.外科治療肝癌的外科治療是患者獲得長期生存的重要手段，包括手術(shù)切除和肝移植。隨著外科技術(shù)的進步，肝癌手術(shù)切除的安全性、精準(zhǔn)性、微創(chuàng)性都有了長足的進步。對于早中期肝癌而言，相比于其他治療手段，外科治療更加徹底，患者生存時間更長。手術(shù)切除手術(shù)治療仍是目前公認(rèn)的早期肝癌治療的首選方法。早期手術(shù)能切除腫塊，緩解癥狀，有效延長肝癌患者的生存時間。除了開腹手術(shù)以外，腹腔鏡和機器人輔助科技在肝癌切除中也獲得了廣泛的應(yīng)用與推廣。手術(shù)前準(zhǔn)備術(shù)后注意事項術(shù)后治療肝移植肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術(shù)切除及局部消融的早期肝癌患者，移植可同時解決腫瘤和肝硬化兩種疾病。關(guān)于肝癌肝移植的適用人群，常采用美國加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）標(biāo)準(zhǔn)判斷，UCSF標(biāo)準(zhǔn)為單個腫瘤直徑W6.5cm；腫瘤數(shù)目43個，其中最大腫瘤直徑W4.5cm，且腫瘤直徑總和48.0cm;無大血管侵犯。移植前的橋接治療移植后注意事項術(shù)后復(fù)發(fā)和治療.局部消融治療局部消融治療是借助醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的引導(dǎo)對腫瘤準(zhǔn)確定位、穿刺，采用物理或化學(xué)的方法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段。此類治療對肝功能影響小，損傷輕，使部分不適合手術(shù)切除的患者獲得了根治機會。局部消融治療也可作為部分不能手術(shù)切除患者姑息性治療或聯(lián)合治療的一部分，主要包括射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）、無水酒精注射治療（PEI）、冷凍治療、高強度超聲聚焦消融（HIFU）、激光消融、不可逆電穿孔（IRE）等。其中RFA與MWA是消融治療最常用的方法。局部消融治療適用于不位于肝臟表面的單個腫瘤（直徑W5cm）或2?3個腫瘤（最大直徑W3cm）,無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠處轉(zhuǎn)移，肝功能及全身條件允許的患者。治療后隨訪與評估在消融治療后1個月左右，需對其療效進行評估，此時需復(fù)查動態(tài)增強CT、MRI或超聲造影。如果消融治療后仍有腫瘤殘留，可以再次行消融治療，但對于兩次消融后仍有腫瘤殘留的患者，則應(yīng)改行其他療法。對于完全消融的患者，通常每隔2?3個月復(fù)查一次，以便及時發(fā)現(xiàn)可能的局部復(fù)發(fā)病灶和肝內(nèi)新發(fā)病灶，從而及時處理。3經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）是在患者大腿根部的股動脈或腕部橈動脈進行穿刺，置入導(dǎo)管，通過數(shù)字減影血管造影機的透視引導(dǎo)，將導(dǎo)管送到肝內(nèi)腫瘤的供血動脈，注入栓塞劑、化療藥物，阻斷腫瘤的供血并在腫瘤局部聚集高濃度的化療藥物，使其缺血缺氧，抑制腫瘤生長，甚至殺死腫瘤的一種治療方式，是肝癌非手術(shù)治療最常用的方法之一。部分患者經(jīng)過TACE治療可降低腫瘤分期，獲得手術(shù)切除機會。TACE適用于不能切除、肝腎功能無嚴(yán)重障礙的中晚期肝癌、巨塊型肝癌、多結(jié)節(jié)肝癌、肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)、肝癌破裂出血的肝癌患者，也可用于控制局部疼痛、出血，栓塞動靜脈屢等情況。3.1不良反應(yīng)和并發(fā)癥TACE術(shù)后的常見不良反應(yīng)是發(fā)熱、疼痛、惡心嘔吐等。發(fā)熱、疼痛是由于動脈栓塞后局部組織缺血壞死所致，惡心嘔吐則與化療藥物有關(guān)，其他并發(fā)癥，如消化道出血、肝膿腫、急性肝腎功能損害及栓塞劑異位栓塞等情況則較少見。3.3 隨訪與治療間隔3.3在第一次TACE治療后4?6周，患者需進行腫瘤標(biāo)志物、肝腎功能等化驗及影像學(xué)檢查。根據(jù)肝臟腫瘤存活情況、患者對上一次治療的反應(yīng)、肝功能和體能狀況的變化決定是否繼續(xù)進行TACE治療。3.放射治療放射治療主要適用于腫瘤可切除但肝功能受限、腫瘤侵犯重要解剖結(jié)構(gòu)而無法手術(shù)、門靜脈/下腔靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的部分肝癌患者。放射治療可以作為部分小肝癌的根治性治療方法。對于中晚期患者，它可減輕疼痛、梗阻和（或）出血癥狀，延長生存時間、改善生存質(zhì)量。4.1不良反應(yīng)肝癌放射治療最常見的不良反應(yīng)是放射性肝病，是正常肝組織受到一定劑量射線照射引起的肝損傷。在放療治療過程中，射線會直接對肝細(xì)胞產(chǎn)生損傷，由放療產(chǎn)生的自由基也會進一步損傷肝組織。其他不良反應(yīng)主要有胃腸道癥狀、骨髓抑制、周圍神經(jīng)毒性等。.系統(tǒng)治療對于中晚期肝癌患者，有效的系統(tǒng)治療可以減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存時間。肝癌一線治療藥物系統(tǒng)化療全身化療是治療惡性腫瘤的傳統(tǒng)方法。靶向治療隨著分子生物學(xué)與基因技術(shù)的發(fā)展，靶向藥物逐漸應(yīng)用于肝癌的治療中。分子靶向藥物能針對性地阻斷腫瘤細(xì)胞的特異靶點，達到抑制腫瘤細(xì)胞生長、控制腫瘤發(fā)展及轉(zhuǎn)移的效果。(1)索拉非尼(2)侖伐替尼免疫治療近年來，免疫檢查點抑制劑(ICI),即大家習(xí)慣所稱的〃免疫治療〃在各個瘤種當(dāng)中都取得了令人鼓舞的療效，代表著腫瘤治療領(lǐng)域最前沿、最先進的治療技術(shù)。在不可切除的肝癌患者治療中，免疫治療也逐漸嶄露頭角，其聯(lián)合用藥治療為肝癌患者帶來了更大的希望。正常情況下，人體免疫系統(tǒng)主要通過T細(xì)胞對腫瘤進行攻擊，T細(xì)胞在進行免疫攻擊前，會通過免疫檢查點等機制，確認(rèn)對方〃是敵是友〃，從而進一步對〃敵方〃進行殺傷。程序性死亡受體-1(PD-1)是T細(xì)胞的一種重要免疫檢查點。腫瘤細(xì)胞可以利用PD-1與其配體PD-L1的相互作用，偽裝成〃自己人〃逃避T細(xì)胞的攻擊，肆意生長。針對PD-1的免疫治療機制就是針對PD-1或PD-L1設(shè)計特定的蛋白質(zhì)抗體，阻止PD-1和PD-L1之間的相互作用，讓T細(xì)胞恢復(fù)對腫瘤細(xì)胞的殺傷。T+A方案阿替利珠單抗(Atezolizumab)聯(lián)合貝伐珠單抗(Bevacizumab)方案簡稱為T+A方案。在安全性上，傳統(tǒng)的化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時會連同正常的細(xì)胞一并殺死，選擇性較差，副作用較大。靶向治療藥物基本都是多靶點阻斷，副作用也相對較大。而免疫治療藥物不是直接殺傷腫瘤，而是通過激活自身的T細(xì)胞，讓自身的免疫性T細(xì)胞來殺滅腫瘤，副作用相對更小。免疫治療的不良反應(yīng)主要涉及內(nèi)分泌功能紊亂、自身免疫樣炎癥反應(yīng)和一般不良事件如乏力、腹瀉、結(jié)腸炎、皮膚瘙癢皮疹等。相關(guān)不良反應(yīng)可以出現(xiàn)在治療開始后的任何時間，多為輕中度，重度不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。除了T+A方案，還有一些其他的免疫聯(lián)合方案，比如侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗(Pembrolizumab)，該方案被稱為“可樂組合”。肝癌二線治療藥物除了一線治療藥物，瑞戈非尼、阿帕替尼、納武利尤單抗、帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗等藥物在肝癌晚期患者二線治療中也可發(fā)揮較好的療效，部分藥物已經(jīng)在我國獲得批準(zhǔn)用于肝癌的二線治療。.其他治療中醫(yī)中藥治療中醫(yī)中藥治療既包括傳統(tǒng)辨證論治的口服湯藥，也包括針灸、中藥外敷、熏洗等外治療法。根據(jù)病情及臨床實際，合理采用中醫(yī)中藥治療，內(nèi)服與外治并施，能夠扶助正氣，提高機體的抵抗力，改善臨床癥狀，減輕其他治療的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量?？共《炯氨８沃委熀喜⒁倚透窝撞《靖腥荆貏e是病毒復(fù)制活躍的肝癌患者，口服核苷（酸）類似物抗病毒治療應(yīng)貫穿治療全過程。在腫瘤治療的同時開展規(guī)范化的抗病毒治療，可以改善患者的肝功能及病毒學(xué)指標(biāo)，對于減少肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、提高患者的生活質(zhì)量與遠期生存率具有十分重要的意義。肝癌患者在病程中或治療過程中可能會出現(xiàn)肝功能異常，需及時適當(dāng)?shù)厥褂镁哂锌寡?、降酶、抗氧化、解毒、利膽和肝?xì)胞膜修復(fù)保護作用的保肝藥物，以保護肝功能，提高治療安全性，減少并發(fā)癥的發(fā)生。支持治療對于晚期肝癌患者，應(yīng)給予支持治療，包括積極鎮(zhèn)痛、糾正貧血及低蛋白血癥、加強營養(yǎng)支持，控制合并糖尿病患者的血糖水平，防治肝性腦病、消化道出血及肝腎綜合征等并發(fā)癥。要理解患者及家屬的心態(tài)，采取積極的措施，包括藥物治療，調(diào)整其相應(yīng)的狀態(tài)，把消極心理轉(zhuǎn)化為積極心理，通過舒緩療護讓其享有安全感、舒適感，減少抑郁與焦慮。.肝癌分期治療肝癌的分期對于選擇合理的治療方案、評估預(yù)后至關(guān)重要。原發(fā)性肝癌的分期不同，意味者患者病情早晚不同，相應(yīng)的診療決策也不同。第四章康復(fù)管理.居家護理肝癌患者往往伴有肝炎、肝硬化等情況，在對腫瘤進行治療的同時，應(yīng)遵醫(yī)囑對這些伴隨情況進行治療。針對肝癌導(dǎo)致的其他癥狀如腹水、黃疸等，也應(yīng)有序治療。肝硬化患者需服用有關(guān)藥物，原則上謹(jǐn)慎使用保健品或偏方，以免誘發(fā)藥物性肝損害。乙型肝炎肝硬化患者通常需要長期服用抗病毒藥物。正在服用螺內(nèi)酯、普奈洛爾（心得安）等藥物防治腹水和消化道出血的肝硬化患者，亦需堅持用藥，不宜自行停藥。癥狀處理肝區(qū)疼痛如果肝區(qū)疼痛是由于腫瘤增大肝包膜張力增加引起的，那么在針對肝癌治療之前，可以使用止疼藥物處理；如果是肝癌破裂出血引起的急性劇烈腹痛，則需盡快到附近醫(yī)院急診就醫(yī)處理。腹水平臥休息可以促進血液重新分布，使腹腔內(nèi)的水分較易進入血管中，并最終通過尿液排出。對于腹脹較重的患者，適當(dāng)使用利尿劑可以減輕癥狀，但要定期復(fù)查電解質(zhì)情況，避免因利尿劑的使用導(dǎo)致的電解質(zhì)紊亂。在飲食上，應(yīng)注意控制鹽的攝入量。在衣著方面，也應(yīng)選擇寬松的衣服。癌性發(fā)熱癌性發(fā)熱是原發(fā)性肝癌患者的常見癥狀，是指肝癌患者在排除感染且抗生素治療無效的情況下出現(xiàn)的非感染性發(fā)熱。它的出現(xiàn)與腫瘤自身發(fā)展密切相關(guān)，多表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)的持續(xù)性低熱或高熱。對此，應(yīng)該注意室內(nèi)保暖和通風(fēng)，必要時給予物理降溫或服用解熱鎮(zhèn)痛藥物等措施。并發(fā)癥防治上消化道出血患者常表現(xiàn)為嘔血、黑便甚至血便，可能合并有心跳加快、面色蒼白甚至休克等情況。此時家屬應(yīng)盡量安撫患者，使之保持鎮(zhèn)定，將頭偏向一側(cè)，防止血液或血塊造成的嗆咳甚至呼吸困難，并需盡快將患者送往醫(yī)院救治。肝昏迷肝昏迷常為肝癌終末期的表現(xiàn)，便秘、消化道出血、大量使用利尿劑、電解質(zhì)紊亂及繼發(fā)感染等?？烧T發(fā)肝昏迷。家屬應(yīng)采取措施保持患者大便通暢，給予患者低蛋白飲食，多加注意患者意識狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)患者有意識或情緒障礙時應(yīng)及時就診。肝癌破裂約10%左