學習記憶障礙性疾病

學習記憶障礙性疾病許玉霞醫(yī)學神經生物學國家重點實驗室本文檔共103頁；當前第1頁；編輯于星期日\12點52分學習、記憶的概念學習、記憶的分類學習、記憶的神經機制學習、記憶的分子機制學習、記憶2本文檔共103頁；當前第2頁；編輯于星期日\12點52分

行為學:

學習：是引起個體對特殊環(huán)境條件所產生的適應性行

為的全部過程記憶：是對過去經驗的儲存和回憶神經生理學:

學習：是指人或動物通過神經系統接受外界環(huán)境信息

而影響自身行為的過程

記憶：是指將獲得的經驗或信息在腦內編碼、鞏固、

儲存和提取再現的神經活動過程一、學習和記憶的概念3本文檔共103頁；當前第3頁；編輯于星期日\12點52分二、學習與記憶的基本過程獲得（Acquisition/registration）

感知外界事物或接受外界信息的階段，通過感覺系統向腦內輸入信號，即學習階段---獲得采樣鞏固（Consolidation）

將獲得的信息在腦內編碼儲存和保持的階段---鞏固儲存

再現（Retrieval）

將儲存于腦內的信息提取出來使之再現于意識中的過程，即回憶過程---再現重放本文檔共103頁；當前第4頁；編輯于星期日\12點52分(一)、關于腦功能與學習記憶的早期研究(二)、巴甫洛夫條件反射理論和實驗動物模型(三)、Hebb的突觸修飾理論是推動學習記憶研究的強大動力(四)、學習與記憶的電生理指標---LTP,LTD(五)、海兔等低等動物模型在學習記憶研究中的貢獻(六)、學習與記憶的神經化學研究(七)、分子生物學等新興學科的參與學習與記憶研究的發(fā)展沿革本文檔共103頁；當前第5頁；編輯于星期日\12點52分（一）記憶的分類陳述性記憶declarativememory;explicitmemory對事實、事件、情景以及它們之間相互關系的記憶，能夠用語言來描述，它進入意識系統。非陳述性記憶non-declarativememory;implicitmemory形成或讀出不依賴于意識或認知過程，沒有意識成分的參與，無法用語言來描述。Squire對記憶的分類---根據信息儲存與再現的方式，分為陳述

與非陳述性記憶6三、學習和記憶的分類本文檔共103頁；當前第6頁；編輯于星期日\12點52分陳述性記憶非陳述性記憶事件事實經典條件反射程序性記憶技巧和習慣骨骼肌肌肉組織情感反應7本文檔共103頁；當前第7頁；編輯于星期日\12點52分2、短、長時程記憶按記憶時程的長短---由Gibbs根據雛雞的一次

性被動回避模型提出短時記憶

一般持續(xù)數秒至數分鐘的記憶，容量有限?？赡芘c神經可塑性有關。

如陌生人的手機號碼長時記憶持續(xù)數小時甚至維持終生，其容量幾乎沒有限度。可能涉及腦內新蛋白質的合成，

并且與突觸傳遞效能和突觸結構的改變有關。

如名字，生日8外界信息輸入→瞬時記憶短時記憶長時記憶永久記憶注意重復遺忘遺忘；信息丟失可能遺忘終生不忘再現不重復本文檔共103頁；當前第8頁；編輯于星期日\12點52分（二）學習的分類非聯合型學習聯合型學習陳述性記憶（對事實和事件的回憶）－>陳述性學習程序性記憶－>程序性學習非陳述性記憶9本文檔共103頁；當前第9頁；編輯于星期日\12點52分非聯合型學習聯合型學習習慣化：敏感化：經典條件反射：條件反射形成之前，條件刺激

（鈴聲）不會引起反應，而見到

非條件刺激（肉），可以引起反

應。條件訓練時，條件刺激和非

條件刺激要配對出現操作式條件反射事件與事件之間建立聯系刺激和反應之間沒有明確聯系非傷害性的重復刺激引起習慣化的產生，對刺激反應逐漸減弱強的傷害性刺激引起突觸前易化，對所有后續(xù)刺激的反應放大10本文檔共103頁；當前第10頁；編輯于星期日\12點52分習慣化敏感化條件反射11本文檔共103頁；當前第11頁；編輯于星期日\12點52分四、用于研究學習記憶的動物模型

線蟲果蠅海兔小鼠大鼠雛雞猴121、海兔Aplysia的縮鰓反射---防御性反射，躲避危害機體的刺激物。用于研究習慣化和敏感化。2、金魚防御條件反射實驗3、雛雞一次性（味覺厭惡）回避反應實驗4、各類迷宮作業(yè)：T形、Y形及Morris水迷宮實驗5、靈長類動物的記憶實驗：延緩反應作業(yè)；延緩交替作業(yè)燈亮后，金魚須穿梭到對側，否則將遭到電擊本文檔共103頁；當前第12頁；編輯于星期日\12點52分五、記憶的神經基礎（一）記憶的神經回路陳述性記憶需要邊緣系統的參與非陳述性記憶以基底神經節(jié)為主要環(huán)節(jié)

13Papez環(huán)路：由帕帕茲（1937）提出在邊緣系統結構中，從海馬經穹窿、乳頭體、丘腦前核和扣帶回，再回到海馬的環(huán)路，對情緒產生具有重要作用。經典的Papez環(huán)路由下丘腦、丘腦前核、扣帶回及海馬等結構之間的聯系組成陳述性記憶回路的三個重要環(huán)節(jié)

1.內側顳葉（包括嗅皮層、杏仁復合體、海馬結構）2.內側丘腦（包括背內側核和前部核團的巨細胞部）3.額葉腹內側部（包括眶回、內側前額葉和扣帶回）本文檔共103頁；當前第13頁；編輯于星期日\12點52分

大腦皮層尾核蒼白球運動系統丘腦邊緣系統伏隔核

VIPGLuGABAGABADA非陳述性記憶的神經回路---邊緣系統及運動系統共同參與信號刺激皮層感覺-顳葉系統興奮激活尾核新紋狀體系統使新紋狀體-顳葉前區(qū)回路協助錐體運動系統，進而引發(fā)已學會的運動反應。14本文檔共103頁；當前第14頁；編輯于星期日\12點52分

（二）學習記憶與突觸可塑性突觸可塑性：指突觸在一定條件下調整功能、改變形態(tài)及增減數目

的能力，包括傳遞效能和形態(tài)結構的變化。是構成

記憶和學習的重要神經化學基礎1.LTP（long-termpotention）--突觸傳遞效應的長時程易化特定的頻率和強度刺激，可誘導繼后的單個測試刺激引起突觸傳遞效應的增強，表現為電位振幅增大和潛伏期縮短，可持續(xù)較長時間。2.LTD（long-termdepression）--突觸傳遞效應的長時程抑制突觸可塑性的電生理現象：15本文檔共103頁；當前第15頁；編輯于星期日\12點52分海馬結構1、海馬突觸可塑性1973年，

Bliss和Lomo首先在兔海馬齒狀回的顆粒細胞記錄細胞外場電位，觀察群體EPSP、群體峰電位PS的幅值及斜率、潛伏期、持續(xù)時間16本文檔共103頁；當前第16頁；編輯于星期日\12點52分海馬通路-三突觸聯系的環(huán)路1，內嗅皮層表層細胞經穿通纖維投射至齒狀回顆粒細胞層2，齒狀回顆粒細胞層經苔狀纖維投射至CA3區(qū)錐體細胞層3，CA3區(qū)錐體細胞層經Schaffer側枝投射至CA1區(qū)錐體細胞層Schaffer側支纖維通路通電流記錄前穿質纖維通路齒狀回苔狀纖維通路17海馬部位的LTPCA1區(qū)錐體細胞層齒狀回顆粒細胞層CA3區(qū)錐體細胞層內嗅皮層本文檔共103頁；當前第17頁；編輯于星期日\12點52分長時程增強（LTP）的機制：機制：1）NMDA受體激活2）鈣離子進入突觸后膜，激活蛋

白激酶：CaMKII、PKC維持：1）突觸前2）突觸后18本文檔共103頁；當前第18頁；編輯于星期日\12點52分2、小腦皮層的長時程抑制（LTD）小腦LTD主要與小腦的運動性學習過程有關，起糾正錯誤的作用平行纖維(blue)浦肯野細胞主要輸入來自小腦顆粒細胞的平行纖維。爬行纖維通過調節(jié)平行纖維向浦肯野細胞輸入的強度，而修正誤差信號顆粒細胞爬行纖維(red)苔狀纖維(green)浦肯野細胞(black)19本文檔共103頁；當前第19頁；編輯于星期日\12點52分小腦的長時程抑制刺激平行纖維刺激爬行纖維記錄浦肯野細胞對刺激平行纖維的反應配對刺激爬行和平行纖維前后的時間同時重復刺激平行纖維和爬行纖維，平行纖維與浦肯野細胞突觸連接的LTD20本文檔共103頁；當前第20頁；編輯于星期日\12點52分短時記憶與長時記憶是記憶過程的不同階段,具有不同的神經機制短時記憶的形成--對已經存在的前體蛋白進行修飾使突

觸的傳遞效能發(fā)生改變---神經可塑性長時記憶的形成--新基因的表達和蛋白質的合成引起突觸

結構或數目的改變，從而使突觸的傳遞

效能發(fā)生長時程的改變。六、記憶的分子機制21本文檔共103頁；當前第21頁；編輯于星期日\12點52分Kandel–

海兔Aplysia縮腮模式

2000年，埃里克·坎德爾(EricRKandel)因在人類腦神經細胞間信號的相互傳遞方面獲得的重要發(fā)現，獲得諾貝爾醫(yī)學及生理學獎。

成功揭示習慣化和敏感化這一簡單的學習形式的突觸機制，首次從細胞和分子水平闡明學習和記憶的神經機制22本文檔共103頁；當前第22頁；編輯于星期日\12點52分虹管腮噴水縮腮海兔的縮腮反射：將水流噴射到海兔虹管的肉質區(qū)域，鰓會收縮23找到了負責虹管的感覺神經元和負責縮腮的運動神經元本文檔共103頁；當前第23頁；編輯于星期日\12點52分感覺神經元感受來自虹管皮膚的刺激，并直接與運動神經元形成突觸，產生縮腮反射皮膚感覺神經末梢感覺與運動神經元之間的突觸肌肉的反應減弱24習慣化：本文檔共103頁；當前第24頁；編輯于星期日\12點52分刺激突觸前神經元突觸后神經元刺激數目1）感覺細胞水平2）突觸水平

確定習慣化是發(fā)生在突觸水平，導致突觸前神經遞質釋放降低3）運動細胞水平25海兔細胞水平的習慣化本文檔共103頁；當前第25頁；編輯于星期日\12點52分

突觸效能減弱的機制習慣化的機制突觸前感覺神經元末梢遞質釋放量減少

遞質釋放減少的可能機制★可動員的突觸囊泡數目減少★突觸前膜N型Ca2+通道失活26本文檔共103頁；當前第26頁；編輯于星期日\12點52分對海兔頭部的敏感化刺激間接激活中間神經元L29，L29與感覺神經元末梢形成軸-軸突觸。敏感刺激L29神經元釋放神經遞質，導致感覺神經元釋放更多的神經遞質。

5-HT27海兔細胞水平的敏感化本文檔共103頁；當前第27頁；編輯于星期日\12點52分海兔長時敏感化伴隨有突觸結構的變化敏感化的機制※感覺神經元突觸前活化區(qū)數目、范圍和囊泡數目增加介導敏感化的中間神經元釋放的遞質為：

5-羥色胺（5-HT）※感覺神經元突觸前的曲張體數目增加，軸突的樹狀突

起增加28本文檔共103頁；當前第28頁；編輯于星期日\12點52分

學習記憶的分子基礎cAMP習慣化和敏感化過程中cAMP的作用是關鍵性的cAMP信號通路在LTP的蛋白合成依賴性時相中起關鍵性作用蛋白激酶CaMKII的持續(xù)活化對LTP的誘導及維持起重要作用PKA在長時敏化中起重要作用CREB

:cAMP應答元件結合蛋白，調控基因的轉錄影響長時記憶29本文檔共103頁；當前第29頁；編輯于星期日\12點52分

CREB-P

DNA---易化CRE相關基因的轉錄

突觸發(fā)生結構改變

形成新的穩(wěn)定突觸連接cAMP與PKA調節(jié)亞基上cAMP位點結合，釋放PKA催化亞基cAMP水平升高PKACREB-CBP(CREBbindingprotein)例：cAMP如何介導蛋白合成的長時記憶的形成？入核30本文檔共103頁；當前第30頁；編輯于星期日\12點52分Alzheimer’s

Disease（AD,阿爾茨海默?。┍疚臋n共103頁；當前第31頁；編輯于星期日\12點52分

高錕光纖之父

里根美國總統

撒切爾夫人前英國首相32…………本文檔共103頁；當前第32頁；編輯于星期日\12點52分癡呆（dementia)癡呆是用來描述疾病引起腦損傷后的一組臨床癥狀,主要表

現為持續(xù)性的認知功能障礙，精神行為異常（抑郁、焦

慮不安、幻覺、妄想和失眠），當上述功能障礙導致患

者日常生活、工作及社交能力嚴重損害時稱之為癡呆。

癡呆是由于大腦器質性病變造成的進行性智能衰退老年癡呆:是指發(fā)生在中老年人群中的癡呆性疾病常見的包括：

阿爾茨海默病(Alzheimerdisease,AD)

血管性癡呆（VascularDementia,VD）33本文檔共103頁；當前第33頁；編輯于星期日\12點52分癡呆是由于大腦病變引起的進行性智能衰退AlzheimerdiseaseVascularDementiaOthersCreutzfeldt-JakobLewybodyKuruParkinson，PDHuntington,HDWilsonBinswanger抑郁癥心衰腎衰低血糖、高血糖甲狀腺功能異常結核腦腫瘤酗酒電解質紊亂34本文檔共103頁；當前第34頁；編輯于星期日\12點52分癡呆的病因變性疾病非變性疾病阿爾茨海默病路易體癡呆Pick病額顳葉癡呆等血管性癡呆感染性癡呆：(AIDS；

朊蛋白病）中毒性腦病代謝性障礙(血糖，甲狀腺等)35本文檔共103頁；當前第35頁；編輯于星期日\12點52分﹠1906年德國神經病理學家阿爾茨海默(AloisAlzheimer)首次報告了一例具有進行性癡呆表現

的51歲女性患者，1910年這種病被命名為阿爾茨

海默病。﹠進行性記憶和語言能力喪失和識別能力障礙，

患者病情逐漸惡化，4年半后死亡﹠病解發(fā)現腦萎縮、老年斑和神經原纖維改變阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease）是一種以腦組織選擇性損害和以神經原纖維纏結和老年斑為腦內病理特征的癡呆性疾病。36本文檔共103頁；當前第36頁；編輯于星期日\12點52分AD的發(fā)病率和病理二.AD的分子病理學三.早老素與AD四.ApoE與AD五.影響AD病理進展的其他因素六.AD的治療37內容本文檔共103頁；當前第37頁；編輯于星期日\12點52分按有無家族發(fā)?。篠AD:SporadicAD散發(fā)性ADFAD:FamilialAD；1%；常染色體顯性遺傳按發(fā)病年齡：早發(fā)型AD:

Early-onsetAlzheimerdisease《65歲遲發(fā)型AD:Late-onsetAlzheimerdisease》65歲AD的分類:38本文檔共103頁；當前第38頁；編輯于星期日\12點52分AD與年齡有相關性39據國際老年癡呆協會統計數據：全球每7秒鐘就有一個人被確診為老年癡呆，每4個人中就有一個中國人。目前，我國60歲以上老年人群患病率達5％，80歲以上人群患病率高達20％。我國現有600多萬老年癡呆患者，且每年有30萬新發(fā)病例老年性癡呆女性的發(fā)病率是男性的倍本文檔共103頁；當前第39頁；編輯于星期日\12點52分

（一）

腦形態(tài)學改變肉眼:可見腦組織明顯萎縮、重量減輕、腦回變薄、腦溝變寬、變深、腦室擴大。NormalAD40本文檔共103頁；當前第40頁；編輯于星期日\12點52分AD特征性病理變化:在顯微鏡下可見到大量老年斑(senileplaque,SP)和神經原纖維纏結(Neurofibrillarytangle,NFT），體視學方法可發(fā)現一些部位有大量的神經元減少(neuronalloss)41AD-transgenicmiceSPNFT本文檔共103頁；當前第41頁；編輯于星期日\12點52分老年斑:是一種腦內細胞外的病理改變(β-amyloid)神經原纖維纏結:是神經元內的病理變化(Tau)剛果紅硫代黃素S染色42（二）SP和NFT病理改變本文檔共103頁；當前第42頁；編輯于星期日\12點52分BraakandBraak1991Aβ-StageAAβ-StageBAβ-StageCNeuropathologicalstagingofADI4343本文檔共103頁；當前第43頁；編輯于星期日\12點52分NFT-StagesI-II(Entorhinalstages)NFT-StagesIII-IV(Limbicstages)NFT-StagesV-VI(Neocorticalstages)BraakandBraak1991Neurofibrillarytangles=NFTNeuropathologicalstagingofADII44本文檔共103頁；當前第44頁；編輯于星期日\12點52分Meynert基底核、內嗅區(qū)皮質、海馬CA1區(qū)，杏仁核等神經元的喪失。輕度AD：內嗅區(qū)皮質的第II層已有50%

的神經元喪失。嚴重的AD：病人，內嗅區(qū)皮質第II層細

胞的喪失可達90%。(三)神經細胞的缺失與突觸改變體視學觀察：一些腦區(qū)的神經元總數減少BasalNucleusofMeynert

4545本文檔共103頁；當前第45頁；編輯于星期日\12點52分EntorhinalcortexStratumpyramidaleofCA1TemporalcortexFrontalcortex46本文檔共103頁；當前第46頁；編輯于星期日\12點52分Granulovacuolarbodies（粒狀空泡小體）

形態(tài)：小的空泡組成：tubulinandneurofilamentproteinsHiranobodies（平野小體）組成：

actin,actininandvinculin（四）其它病理結構47本文檔共103頁；當前第47頁；編輯于星期日\12點52分AD的發(fā)病率和病理二.AD的分子病理學三.早老素與AD四.ApoE與AD五.影響阿爾茨海默病病理進展的其他因素六.AD診斷的研究七.AD治療48本文檔共103頁；當前第48頁；編輯于星期日\12點52分二.AD的分子病理學※β-淀粉樣蛋白和老年斑※Tau和神經原纖維纏結及其病理機制49本文檔共103頁；當前第49頁；編輯于星期日\12點52分β-淀粉樣蛋白老年斑的主要成分是淀粉樣物質。它由一種被稱為β-淀粉樣蛋白(β-amyloidprotein,Aβ)的多肽構成，該多肽長度為39-43個氨基酸殘基不等，呈疏水性。50本文檔共103頁；當前第50頁；編輯于星期日\12點52分一)β-淀粉樣蛋白1.Aβ形成2.Aβ聚集3.Aβ降解途徑

4.腦內Aβ增加的原因5.Aβ的神經毒性6.Aβ毒性作用的機制51本文檔共103頁；當前第51頁；編輯于星期日\12點52分APP位于21號染色體，AD腦內APP表達增加1.Aβ形成Aβ來源于其前體蛋白(β-amyloidprecursorprotein，APP)52酶剪切本文檔共103頁；當前第52頁；編輯于星期日\12點52分APP代謝53產生Aβ途徑:

β-分泌酶（β-secretase)和γ-分泌酶(γ-secretase)將APP從Aβ序列的兩側切開，產生的Aβ分泌到細胞外。不產生Aβ途徑:α-分泌酶(α-secretase)將APP從Aβ序列的中間切開，形成約100kD的長的N-端片斷，分泌到細胞外，稱為分泌性APP本文檔共103頁；當前第53頁；編輯于星期日\12點52分β-secretase

APPγ-secretase

β-APPsC99Aβ

AICD

671

711/713β-分泌酶途徑LumenorextracellularCytoplasmTM產生Aβ途徑54本文檔共103頁；當前第54頁；編輯于星期日\12點52分α-secretaseα-APPsP3γ-secretaseC83

AICDAPP687α-分泌酶途徑LumenorextracellularCytoplasmTM不產生Aβ途徑55本文檔共103頁；當前第55頁；編輯于星期日\12點52分PKCα-secretaseα分泌酶不是單一的蛋白酶，而是一類膜結合蛋白一類屬于解聚素和金屬蛋白酶(adisintegrinandmetalloproteinase，ADAM)家族成員的蛋白質(ADAM10，ADAM17，和ADAM9)，被認為具有α分泌酶的生物學功能.PKC、PKA和MAPK活性的上調可促進酶切的作用56本文檔共103頁；當前第56頁；編輯于星期日\12點52分β-secretase：beta-siteAPP-cleavingenzyme---BACEAβ形成的先決條件β

分泌酶位于11號染色體，是Aβ生成的限速酶57BACE1：神經元表達BACE2：膠質細胞表達本文檔共103頁；當前第57頁；編輯于星期日\12點52分γ-secretaseγ分泌酶復合體組成:PS(Presenilin)異二聚體、單過性跨膜蛋白Nicastrin(NCSTN)和另外兩個整膜蛋白APH1、PEN2。Presenilin是γ-secretase的主要組成成分58本文檔共103頁；當前第58頁；編輯于星期日\12點52分α-andβ-secretases:profoundchangesinADBBRC299(2002)373–37659本文檔共103頁；當前第59頁；編輯于星期日\12點52分纖維狀A2.Aβ聚集Aβ在水溶液中以α螺旋、隨機螺旋和β片層結構三種形式存在β片層結構：是形成Aβ聚合物必需的中間狀態(tài)。β片層結構形成：具有溫度、時間和濃度依賴性A:電鏡B：原子力顯微鏡60本文檔共103頁；當前第60頁；編輯于星期日\12點52分3.Aβ降解途徑

Neprilysin：中性內肽酶Insulin-degradingenzyme(IDE)：胰島素降解酶Plasmin：纖維蛋白溶酶膠質細胞內吞向外周轉運

Thiorphan：中性內肽酶抑制劑61本文檔共103頁；當前第61頁；編輯于星期日\12點52分4.腦內Aβ增加的原因?1)α-secretase?2)β-secretase?3)γ-secretase?4)APP表達增加?5)APP突變?6)Aβfibrillisation?7)Aβdegradation?62本文檔共103頁；當前第62頁；編輯于星期日\12點52分5.Aβ的神經毒性Aβ的神經毒性與其聚集狀態(tài)有關：Aβ1-40、Aβ1-42/43聚集后有細胞毒性作用；而Aβ1-42/43的聚集毒性更強Aβ誘導神經元凋亡破壞神經通路,突觸功能3.Tau蛋白磷酸化4.破壞細胞內鈣平衡5.加重興奮性氨基酸和自由基的毒性6.活化膠質細胞細胞表面?進入細胞?在神經元內形成?63本文檔共103頁；當前第63頁；編輯于星期日\12點52分β-amyloidfibrilsinducetauphosphorylationandlossofmicrotubulebinding.

Neuron.1995,14(4):879-88.ＳＦ641.Aβ可誘導tau磷酸化2.Tau介導Aβ誘導的神經退行性變5.Aβ的神經毒性-1PHF-1和AT8：磷酸化tauTau-1：非磷酸化tau本文檔共103頁；當前第64頁；編輯于星期日\12點52分CerebralAβInducesAberrantAxonalSproutingandEctopicTerminalFormationinADTransgenicMiceTheJournalofNeuroscience,1999,19(19)Aβ----Neuritedystrophy

神經纖維異常膨大、畏縮、扭曲；出芽655.Aβ的神經毒性-2本文檔共103頁；當前第65頁；編輯于星期日\12點52分神經元內堆積Aβ與學習記憶障礙關聯Neuron,Vol.45,675–688,2005665.Aβ的神經毒性本文檔共103頁；當前第66頁；編輯于星期日\12點52分Aβ—gliareaction,inflammation675.Aβ的神經毒性-3本文檔共103頁；當前第67頁；編輯于星期日\12點52分6.Aβ毒性作用的機制

2．受體中介假說

3．小膠質細胞中介假說

4．神經細胞軸漿轉運障礙假說

5．內質網相關蛋白-Aβ復合物毒性假說

6．鈣離子通道假說1．Aβ纖絲聚合假說7．氧化應激假說

68本文檔共103頁；當前第68頁；編輯于星期日\12點52分二.AD的分子病理學Tau和神經原纖維纏結及其病理機制β-淀粉樣蛋白和老年斑69本文檔共103頁；當前第69頁；編輯于星期日\12點52分二）Tau蛋白與神經原纖維纏結TaugeneTaumRNATau蛋白基因位于17號染色體,由17個外顯子和16個內含子組成，成人腦中有5-6種異構體70本文檔共103頁；當前第70頁；編輯于星期日\12點52分生理功能：1.誘導并促進微管蛋白聚合成微管2.防止微管解聚，維持其結構穩(wěn)定性3.參與細胞內信使系統Tau蛋白是一種微管關聯蛋白

微管蛋白

Tau蛋白71本文檔共103頁；當前第71頁；編輯于星期日\12點52分神經原纖維纏結的形成72PHF：雙螺旋細絲本文檔共103頁；當前第72頁；編輯于星期日\12點52分AD腦中分離到的變性神經原纖維根據理化特性可分為兩種形式:1.可溶于強的變性劑，能被蛋白酶水解。2.在強的變性劑中也極難溶解，其核心部

分不被蛋白水解酶降解電鏡下：NFT由雙股螺旋纖維(pairedhelicalfilament,PHF)組成，它們是成束密集排列的纖維結構。神經纖維纏結本文檔共103頁；當前第73頁；編輯于星期日\12點52分（一）Tau蛋白異常磷酸化機制及細胞毒性作用（二）Tau蛋白異常糖基化機制及其細胞毒性（三）Tau蛋白基因異常及構象改變Tau蛋白的異常修飾74本文檔共103頁；當前第74頁；編輯于星期日\12點52分磷酸化--去磷酸化的失平衡導致的tau蛋白磷酸化，與tau蛋白功能異常和聚集有關（一）Tau蛋白異常磷酸化機制AT100isspecificforphosphorylatedtauinAD.75本文檔共103頁；當前第75頁；編輯于星期日\12點52分1．蛋白激酶在AD樣tau蛋白異常磷酸化中的作用

根據蛋白激酶催化底物磷酸化反應的序列特點，絲氨酰/蘇氨酰蛋白激酶分為兩大類：（1）脯氨酸指導的蛋白激酶（proline-directedproteinkinase，PDPK）a.extracellularsignalrelatedproteinkinase，ERKsb.cyclin-dependentkinase-2，cdk-2c.cyclin-dependentkinase-5，cdk-5d.GSK-3（2）非脯氨酸指導的蛋白激酶（non-PDPK）a.cAMP-dependentproteinkinase，PKAb.proteinkinaseC，PKCc.calcium/calmodulin-dependentproteinkinaseII，CaMKII）、d.酪蛋白激酶（caseinkinase）CK-1,-276本文檔共103頁；當前第76頁；編輯于星期日\12點52分2．磷酸酯酶在tau蛋白異常磷酸化

中作用

AD中，PHF/NFT的空間位阻效應不利于蛋白磷酸酶對tau的去磷

酸化作用

五類蛋白磷酸酯酶（proteinphosphatases，PP）:PP-1、PP-2A、PP-2B、PP-2C和PP-577PP1PP2APP2BCdk5

GSK3βPP5PKA本文檔共103頁；當前第77頁；編輯于星期日\12點52分Tau蛋白磷酸化導致微管系統失穩(wěn)Tau蛋白過度磷酸化與Tau聚集有關3.磷酸化Tau蛋白本生具有神經毒性作用（二）Tau蛋白磷酸化的病理意義78本文檔共103頁；當前第78頁；編輯于星期日\12點52分（一）Tau蛋白異常磷酸化機制及其對細胞的毒性作用（二）Tau蛋白異常糖基化機制及其細胞毒性（三）Tau蛋白基因異常及構象改變79（四）Tau蛋白其他修飾：糖化；異常泛素化；

異常截斷作用；異常硝基化；

多胺化本文檔共103頁；當前第79頁；編輯于星期日\12點52分（二）Tau蛋白異常糖基化機制及其細胞毒性1.糖基化（glycosylation）指在糖基轉移酶的作用下，將糖基以共價鍵形式連接到蛋白質分子形成糖蛋白（glycoprotein）的過程。AD中tau蛋白被異常糖基化修飾以N-糖苷鍵為主。2．異常糖基化的細胞毒性tau蛋白的糖基化可引起分子間的廣泛交聯（cross-linking），并產生細胞毒性。3．異常糖基化與磷酸化的關系tau蛋白的異常磷酸化可促進其異常糖基化，tau的

糖基化可促進其磷酸化。80本文檔共103頁；當前第80頁；編輯于星期日\12點52分Tau基因突變（三）Tau蛋白基因異常及構象改變基因編碼區(qū)突變--可影響tau蛋白與微管結合功能并使其更容易聚積，使患者腦中出現典型的AD樣PHF/NFT病理改變。在非編碼區(qū)突變--引起外顯子10異常剪切，使患者腦內3R-tau和4R-tau組成比率改變。4R-tau比3R-tau更易被腦內的蛋白激酶磷酸化并聚積成細絲，4R-tau/3R-tau比率增高可引起神經變性。81本文檔共103頁；當前第81頁；編輯于星期日\12點52分總結：Tau蛋白異常學說蛋白激酶/磷酸酯酶生物學活性微管破壞軸突運輸障礙神經細胞退化癡呆PHF異常泛素化結合正常tau與正常HMW-MAPTau聚積NFTTau硝基化，多胺化Tau基因突變其他蛋白質異常磷酸化Tau異常磷酸化Tau異常糖基化Tau異常糖化82本文檔共103頁；當前第82頁；編輯于星期日\12點52分一.AD的發(fā)病率和病理二.AD的分子病理學AD的分子遺傳學：APP、早老素與ApoE

四.影響阿爾茨海默病病理進展的其他因素五.AD診斷的研究六.AD治療83本文檔共103頁；當前第83頁；編輯于星期日\12點52分

三.阿爾茨海默病的分子遺傳學AD病因很復雜，目前肯定的因素只有兩個，即增齡與遺傳。部分AD的發(fā)病呈家族性，屬常染色體顯性遺傳，已知的FAD病例絕大多數都與此相關。目前至少已知4個遺傳學位點：

84淀粉樣前體蛋白（amyloidprecursorprotein，APP）基因：21號染色體早老素1（presenilin1，PS1）基因：14號染色體早老素2（presenilin2，PS2）基因：1號染色體載脂蛋白E（ApoE）基因：19號染色體前三者與早發(fā)FAD有關，后者與晚發(fā)FAD及SAD有關。本文檔共103頁；當前第84頁；編輯于星期日\12點52分一）APP基因：定位于21號染色體上，1991年Goate等發(fā)現APP的點突變。APP基因突變的可能致病機理：1.減少了“非-Aβ-產生通路”的酶切，使β位酶切更為容易，Aβ的

產生相應增加。2.破壞了翻譯調節(jié)機制，使APP翻譯過量，進而Aβ產生過量3.通過細胞內的C-terminal參與凋亡85本文檔共103頁；當前第85頁；編輯于星期日\12點52分involvedincellcycleregulationThepresumptiveadaptorGproteinAPP蛋白結構生理配體?APP氨基端剪切片段？N-terminal：C-terminal:86本文檔共103頁；當前第86頁；編輯于星期日\12點52分二）早老素(presenilinPS)的基因突變PS包括PS-1和PS-2，PS是γ-分泌酶的活性中心PS突變的病理機制：1、增加Aβ42/Aβ40比例，即具有高毒性作用的Aβ42產生增多2、PS通過影響轉運過程而促進APP的代謝。3.PS對Tau異常磷酸化的影響4.PS突變參與細胞凋亡機制

87本文檔共103頁；當前第87頁；編輯于星期日\12點52分三）載脂蛋白E(apolipoproteinE，ApoE)4等位基因ApoE有3種亞型（ApoE2、ApoE3和ApoE4），參與遲發(fā)型家族性AD，是AD發(fā)生的危險因子。ApoE可積聚于老年斑和神經原纖維纏結內。88本文檔共103頁；當前第88頁；編輯于星期日\12點52分四.影響AD病理進展的其他因素

一)炎癥反應二)金屬三)細胞周期失調四)膽固醇和酯類代謝五)吸煙六)激素七)腦創(chuàng)傷八)氧化代謝性應激、線粒體、自由基與鈣離子九)精神衛(wèi)生因素十)飲食習慣十一)腦老化多因素會聚導致阿爾茨海默病89本文檔共103頁；當前第89頁；編輯于星期日\12點52分二）金屬與AD不利：有益：2、Cu2+/Fe3++

Aβ

+O2H2O21、Cu2+f

Aβ1、Zn2+(中性）

Cu2+

（偏酸性）Aβ沉積4、Zn2+

為BACE(金屬蛋白酶）所需2、Zn2+為Aβ降解酶所需3、Zn2+/Cu2+ApoE,β-2M+Aβ90本文檔共103頁；當前第90頁；編輯于星期日\12點52分精神病學研究人員發(fā)現：約束的生活方式（lifestyle）可導致認知能力下降----廢用性假說社會學研究人員發(fā)現：社會網絡是否豐富與認知能力水平有關聯。

與社會隔離可加速老年人的認知能力的下降，而豐富

環(huán)境可緩解AD的發(fā)生。九)精神衛(wèi)生因素EnvironmentalEnrichmentReducesAβ

LevelsandAmyloidDepositioninTransgenicMice.Cell120:701,2005NEP、IDE:皆為Aβ降解酶91Aβ-IM本文檔共103頁；當前第91頁；編輯于星期日\12點52分十）飲食習慣金屬離子脂質含量植物雌激素：對抗Aβ的神經毒性，神經保護能量維生素：補充β-胡蘿卜素、維生素E、C，可改善老年

人認知92本文檔共103頁；當前第92頁；編輯于星期日\12點52分AD治療策略1.AD的一般護理、經濟、法律2.西醫(yī)藥治療膽堿酯酶抑制劑療法抗炎:消炎痛NSAIDs(Nonsteroidala