感染相關(guān)性腦病-復(fù)旦兒科陸國平

感染相關(guān)性腦病復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院陸國平2016年8月，上海相關(guān)概念=（感染+腦病）≠腦炎腦病腦組織結(jié)構(gòu)和生理功能異常的疾病腦炎=炎癥浸潤腦病=變性水腫神經(jīng)機(jī)能癥=無神經(jīng)組織肉眼或組織學(xué)變化感染相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的急性感染套用膿毒癥的概念各類病原體：主要見于細(xì)菌、病毒、支原體等相關(guān)概念感染相關(guān)性腦病≈急性中毒性腦炎（?。┘毙愿腥具^程中全身毒血癥、代謝紊亂和缺氧等因素引起的一種腦部中毒性反應(yīng)腦功能障礙，出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀未證實炎癥多呈可逆性或一過性表現(xiàn)預(yù)后良好，一般無后遺癥可能相關(guān)的病原學(xué)急性細(xì)菌性感染：敗血癥、傷寒、肺炎、痢疾、猩紅熱、白喉急性病毒性感染：流感病毒、副流感病毒、合胞病毒、腺病毒、輪狀病毒其他病原體：瘧原蟲、鉤端螺旋體發(fā)病機(jī)制研究-1腦血管痙攣、通透性增加、細(xì)胞變性腦缺氧、腦水腫腦功能障礙炎癥反應(yīng)代謝紊亂氧輸送障礙發(fā)病機(jī)制harsharT，AnnaneD，delaGrandmaisonGL，eta1．TheneuropathologyofsepticshockEJ]．BrainPathol，2004，14(1)：2133．神經(jīng)遞質(zhì)傳遞異常：皮質(zhì)、海馬腦內(nèi)信號系統(tǒng)激活腦灌注與微循環(huán)異常血腦屏障障礙，內(nèi)皮細(xì)胞激活炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激線粒體功能障礙醫(yī)源性：鎮(zhèn)靜劑、液體管理發(fā)病機(jī)制研究-2病理改變腦血管痙攣腦實質(zhì)充血水腫，點狀出血；神經(jīng)細(xì)胞混濁腫脹、核質(zhì)溶解和漿內(nèi)空泡形成；崩潰壞死細(xì)胞集簇形成腦組織的小病灶等軟腦膜可見充血、水腫、靜脈瘀血或血栓形成臨床表現(xiàn)高發(fā)年齡：多見于2～10歲兒童，嬰兒期少見原發(fā)病基礎(chǔ)上類似于腦炎的精神神經(jīng)癥狀高熱、頭痛、嘔吐、煩躁不安精神障礙、認(rèn)知異常意識改變、譫妄，驚厥發(fā)作視力障礙、聽力減退、顱神經(jīng)麻痹、單癱或多肢癱、失語、瞳孔異常陽性錐體束征重癥患者去皮質(zhì)狀態(tài)或去大腦強(qiáng)直狀態(tài)輕癥者多可恢復(fù)，但部分可遺留注意力不集中、學(xué)習(xí)能力降低、行為異常和性格改變等臨床分型譫妄型沉睡型、嗜睡型、意識模糊型、昏迷型行為異常型驚厥型CSF特點腦壓輕度升高蛋白輕度身高、糖、氯化物正常細(xì)胞數(shù)正常細(xì)菌培養(yǎng)陰性S-100B，NSE增高CT及MRI檢查：腦水腫，有無器質(zhì)性改變EEG/aEEG彌漫性慢波；平坦波（去皮層狀態(tài)）廣泛性間期性復(fù)合波a昏迷型波診斷步驟明確的急性感染史腦病表現(xiàn)：精神神經(jīng)認(rèn)知多數(shù)無神經(jīng)系統(tǒng)定位體征腦脊液僅壓力增高，常規(guī)與生化檢查正?；騼H有蛋白和細(xì)胞數(shù)的輕微增加未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)感染及器質(zhì)性占位病變證據(jù)臨床易被漏診或誤診：原發(fā)病、鎮(zhèn)靜藥、醫(yī)療忽視排除診斷炎癥性病變占位性病變變態(tài)反應(yīng)性病變發(fā)熱驚厥毒物所致腦病抗生素相關(guān)性腦病代謝性腦病腦功能監(jiān)護(hù)方案-動態(tài)評估腦電生理腦氧和糖代謝腦血流供應(yīng)腦灌注CPP腦氧和rSjO2監(jiān)測TCD監(jiān)測顱內(nèi)壓監(jiān)測腦細(xì)胞活動腦結(jié)構(gòu)CT/MRI、B超、病理fMRI(MRS/BOLD)PET-CT治療方案原發(fā)病治療：是重點恢復(fù)顱內(nèi)壓力、穩(wěn)定神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)制降低炎癥反應(yīng)改善神經(jīng)元功能支持CRRT的應(yīng)用治療方案對癥治療降溫：降低腦代謝，減少分解性產(chǎn)物防治驚厥：參照2016國際指南，注意NCSE的存在確保腦灌注：平均動脈壓>45-55，合理使用PEEP腦氧輸送：確保輸送正常，減少醫(yī)源性缺氧導(dǎo)致二次損傷治療方案減輕腦水腫：血管源性、細(xì)胞性、滲透性、間質(zhì)性降低顱壓是關(guān)鍵（20以下）嚴(yán)格限液是重要步驟：血流動力學(xué)穩(wěn)定基礎(chǔ)上首先使用3%氯化鈉（血鈉145-155）、甘油果糖、白蛋白、利尿劑，嚴(yán)重時使用過度通氣抬高體位、減少搬動PEEP一般不要超過7治療方案激素使用同膿毒性休克和細(xì)菌性腦炎使用標(biāo)準(zhǔn)病毒性腦炎：顱內(nèi)高壓可能有效、腦干腦炎可能使用治療方案亞低溫治療促進(jìn)腦細(xì)胞代謝藥物：乙酰谷氨酰胺、氨酪酸及胞二磷膽堿銀杏制劑、醒腦靜神經(jīng)促進(jìn)劑：神經(jīng)生長因子、神經(jīng)節(jié)苷脂、VitB12MEDIATORAPPEARANCETIMECOURSEtimePlasmaConcentrationsENDOTOXININJECTIONProandantiinflammatoryresponseLPSTNFIL-1IL-6IL-8IL-10HVHFmayreducethepeakconcentrationsofPRO-and

ANTI-

inflammatorymediatorsExcess

inplasma治療方案康復(fù)：功能位和功能鍛煉針灸、耳針呼吸功能高壓氧艙神經(jīng)功能恢復(fù)時間常見臨床相關(guān)疾病相關(guān)性腦病肝性肺性尿毒癥性代謝性抗生素相關(guān)性腦病支原體相關(guān)性腦損傷膿毒癥腦病/膿毒癥相關(guān)性腦病急性壞死性腦病/急性流感相關(guān)性腦病腸道病毒相關(guān)性腦病出血性休克和腦病綜合征瑞氏綜合征瘧疾、鉤體膿毒性腦病（SAE）Bright于1827年首次提出膿毒癥引起的彌漫性腦功能障礙，9-71%病死率約增加20%，以及遠(yuǎn)期認(rèn)知障礙膿毒癥相關(guān)性腦病（SAE）既往：中毒性腦?。ň。﹉angLN，WangXT，AiYH，etal．Epidemiologicalfeaturesandriskfactorsofsepsis-associatedencephalopathyinintensivecareunitpatients：2008—2011[J]．ChinMedJ(En91)，2012，125(5)：828—831．可能的發(fā)病機(jī)制臨床特征皮層損傷為主中樞：精神神經(jīng)癥狀，譫妄最常見！注意力下降，定向力障礙，睡眠周期異常，易激惹，嚴(yán)重患者會出現(xiàn)昏睡，昏迷周圍神經(jīng)系統(tǒng)及肌肉并發(fā)癥，注意繼發(fā)：CINMAS（炎癥、激素、高糖、肌松劑）EEG呈現(xiàn)抑制性，少數(shù)驚厥性預(yù)后急性壞死性腦?。ˋcutenecrotizingencephalopathyANE)1979年“丘腦對稱性病變”；1995年Mizuguchi首次報道地理：亞洲尤其東亞以及東南亞；國內(nèi)報道逐漸增多病死率：日本死亡率高達(dá)15％～30％，約半數(shù)生存者遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥疫苗：可降低發(fā)生，減輕重癥化病原微生物關(guān)系確切病因仍不清楚目前主要與病毒（A型流感病毒最常見）、支原體感染有關(guān)，絕大部分病例均有前驅(qū)的呼吸道或者消化道感染病史報道A型流感24%發(fā)生ANE可能與病毒、支原體感染觸發(fā)了自身免疫有關(guān)

年齡特點流感病毒腦病發(fā)病以1歲為高峰，幾乎全部集中于幼兒期(1～6歲)腦病發(fā)病時抗體陰性或效價較低認(rèn)為是腦病發(fā)病的原因臨床分期前驅(qū)感染期急性腦病期發(fā)熱，驚厥最常見（42％），意識障礙（28％，嗜睡、譫妄)，頻繁嘔吐（20％）早期去大腦強(qiáng)直體位或去皮層體位恢復(fù)期：后遺癥明顯CT影像表現(xiàn)特異性標(biāo)志：丘腦損害雙側(cè)丘腦、腦干、小腦的對稱性損害，低密度、腫脹深部腦白質(zhì)多灶性、對稱性低密度改變大腦皮層正常CT/MRI影像學(xué)改變Mizuguchi統(tǒng)計了60例患兒病灶分布:丘腦(100%)、腦白質(zhì)(56%)、小腦髓質(zhì)(46%)、上腦干的被蓋部(61%)主要分布在丘腦(100％)、上腦干被蓋(61％)、側(cè)腦室周圍白質(zhì)(56％)和小腦髓質(zhì)(51％)，而豆?fàn)詈饲安俊⒅心X導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、視神經(jīng)、黑質(zhì)和下橄欖核不受累腦電圖彌散1～6Hz中高幅慢波(100％)，背景活動隨病人意識恢復(fù)慢慢恢復(fù)，此期陣發(fā)性活動罕見。但隨訪過程中陣發(fā)性活動常見驚厥持續(xù)狀態(tài)/腦電持續(xù)狀態(tài)CSE/NCSE波形臨床診斷-缺少標(biāo)準(zhǔn)急性起病，病變進(jìn)展迅猛發(fā)熱抽搐、震顫0.5~3天昏迷，淺昏迷多見影像學(xué)有特征性的丘腦對稱性損害為主的多灶性病變腸道感染相關(guān)性腦病或腦病綜合征臨床特點：腹瀉患兒，驟然高熱、驚厥或意識障礙，繼之肝酶顯著升高可能機(jī)制：全身炎癥反應(yīng)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害影像學(xué)：皮質(zhì)、髓質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)等多部位水腫、缺血或出血性表現(xiàn)，廣泛性、多樣性和多變性動態(tài)變化無DIC、休克，預(yù)后良好；與HSES可能是同一疾病的不同發(fā)展階段臨床特點驟然高熱40℃以上，多于24h內(nèi)驟然降至38℃左右驚厥或意識障礙是最顯著的臨床特點，高熱同時或數(shù)小時后，可伴有意識障礙，多于24h內(nèi)神志轉(zhuǎn)清。首發(fā)抽搐3d后，可再發(fā)驚厥，不伴有意識障礙患兒肝酶可顯著升高。可抬頭不穩(wěn)、肌張力低下驚厥24h內(nèi)肝酶可正?；蜉p微升高，第3天達(dá)高峰，2一3周恢復(fù)正常。血膽紅素不升高，血氨正常出血性休克與腦病綜合征（HSES）1983年Levin首先命名，病原學(xué)主要為輪狀病毒，其次柯薩奇和?？刹《境Ｒ娪?～8個月的嬰兒突發(fā)抽搐和昏迷、休克、彌散性凝血功能障礙(DIC)、水樣腹瀉、代謝性酸中毒及肝腎功能障礙特點：神經(jīng)系統(tǒng)功能損害的不可逆性和進(jìn)行性加重;死亡率高,生存者易留有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。目前仍無確切的治療方案診斷標(biāo)準(zhǔn)1989年,Levin提出出血性休克與腦病綜合征的診斷:必備條件:休克(液體擴(kuò)容量≥10ml/kg),驚厥和腦病

可有條件:高熱（98%）、腹瀉,肝腫大,出血;必須具有:ALT、AST升高,血紅蛋白、血小板下降，如入院24h不符,診斷可排除;排除瑞氏綜合征及膿毒性休克等Reye綜合征=腦病合并內(nèi)臟脂肪變性線粒體功能障礙，多是變性，不是壞死易感因素：病毒（水痘、流感）+阿司匹林水楊酸非甾體類藥物：阿司匹林、美林丙戊酸鈉黃曲霉素、毒蘑菇、油漆等中毒新生兒遺傳代謝?。ň€粒體）可累及所有器官，肝腦腎常見Reye綜合征線粒體功能障礙：脂肪酸B氧化障礙（腦無）、長鏈脂肪酸進(jìn)入腦、中鏈脂肪酸不能產(chǎn)能并抑制腦功能；線粒體滲透性增加；線粒體分子機(jī)制（干擾素調(diào)節(jié)因子）Reye綜合征相對特征性表現(xiàn):高氨血癥、低血糖、高乳酸血癥；ANEC少見

Reye綜合征影像學(xué)和神經(jīng)病理：腦水腫而丘腦對稱性多灶性損害少流行病學(xué)特征阿司匹林停止后發(fā)生率明顯下降年齡在18歲（5-14歲）以下兒童，0.3-1/10萬2-3周內(nèi)病毒感染：流感B、流感A、水痘/帶狀2-10天恢復(fù)，部分死亡病毒活疫苗接種后、代謝病臨床特征持續(xù)惡心、嚴(yán)重嘔吐

發(fā)熱、腹瀉、呼吸增快快速進(jìn)入中樞性呼衰意識下降：嗜睡、昏睡、昏迷、木僵、驚厥譫妄、不明原因的煩躁、定向力異常、好斗肝臟質(zhì)地一般不會硬，少有高膽肝功能不全低血糖、酮尿血氨升高1.5倍（-1200mcg/dl）24-48小時肝酶升高（>3倍），嚴(yán)重（4-5期）肝酶回落少數(shù)膽紅素2-3mg/dl。如直膽>15%或>3mg/dL，應(yīng)排除其他診斷凝血因子合成下降代酸分期Stage0-Alert,abnormalhistoryandlaboratoryfindingsconversantwithReyesyndrome,noclinicalmanifestationsStage1-Vomiting,sleepiness,andlethargyStage2-Restlessness,irritability,combativeness,disorientation,delirium,tachycardia,hyperventilation,dilatedpupilswithsluggishresponse,hyperreflexia,positiveBabinskisign,andappropriateresponsetonoxiousstimuliStage3-Obtunded,comatose,decorticaterigidity,andinappropriateresponsetonoxiousstimuliStage4-Deepcoma,decerebraterigidity,fixedanddilatedpupils,lossofoculovestibularreflexes,anddysconjugategazewithcaloricstimulationStage5-Seizures,flaccidparalysis,absentdeeptendonreflexes(DTRs),nopupillaryresponse,andrespiratoryarrest治療PALS補(bǔ)充糖、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定降血氨：人工肝/CRRT止驚、脫水劑激素補(bǔ)充蛋白、凝血因子人工肝支原體相關(guān)性神經(jīng)損傷-非腦病局灶性或彌散性，范圍涉及全腦。腦血管、顱神經(jīng)、周圍神經(jīng)和肌MP腦炎、腦膜炎、ADEM、ATM、自免性腦血管炎MP腦梗死主要累及前循環(huán)血管,如大腦前動脈、大腦后動脈、分支動脈,臨床引起基底核、顳葉、丘腦處梗死嚴(yán)重病例：可出現(xiàn)白質(zhì)腦炎、出血性白質(zhì)性腦炎等免疫介導(dǎo)是主要機(jī)制預(yù)后MP腦炎患兒的預(yù)后較除單純皰疹病毒以外的病腦差20%～50%的MP感染引起NS損害的患兒留有永久NS后遺癥，包括繼發(fā)性癲癇、智力低下、肢體運動障礙、精神行為異常視覺障礙及限局性NS損傷所產(chǎn)生的癥狀腦萎縮、局灶性腦軟化、腦積水是NS后遺癥的病理學(xué)基礎(chǔ)熱性感染相關(guān)性癲癇綜合征（FIRES）既往健康，急性感染，發(fā)熱2-10天以上難治性癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)，類似于外側(cè)裂周區(qū)和前旁扣帶回皮質(zhì)區(qū)特征的急性和慢性發(fā)作急性期意識障礙，后期認(rèn)知障礙藥物難治性癲癇尸解或腦活檢未發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤相關(guān)疾病或名字假性腦炎引起的難治性癲癎持續(xù)狀態(tài)（severerefractorystatusepilepticusduetopresumedencephalitis)學(xué)齡期兒童惡性癲癎性腦?。╥diopathiccatastrcphicepilepticencephalitis）熱性感染相關(guān)性癲癎綜合征（Fires）發(fā)熱誘導(dǎo)的學(xué)齡兒童難治性癲癎性腦?。╢everinducedrefractoryepilepticencephalopathyinschool-agedchildren，F(xiàn)IRES）等小結(jié)感染相關(guān)性腦?。焊腥緱l件下神經(jīng)的功能性損傷膿毒性腦病、急性壞死性腦病、腸道病毒相關(guān)性腦病、出血性休克-腦病綜合征預(yù)后相對良好，ANEC/HSES預(yù)后不佳綜合治療為主急性中毒的救治中毒的定義中毒（poisoning）：化學(xué)物質(zhì)作用人體造成全身性損害，稱之為中毒分為：急性中毒和慢性中毒毒物來源中毒的救治特點多數(shù)中毒臨床表現(xiàn)類似于其他系統(tǒng)疾病，臨床檢驗直接提示中毒為數(shù)不多。中毒的治療，除去病因治療以外，多數(shù)情況下實行綜合、對癥、支持治療。急性中毒的治療，反映急救醫(yī)學(xué)的特點。中毒患者的體檢要點針對性體檢，明確與中毒相關(guān)體征：1、皮膚黏膜2、呼吸功能3、心血管功能4、神經(jīng)功能5、消化功能6、急性腎功能衰竭7、血液系統(tǒng)8、瞳孔變化中毒患者的處理要點應(yīng)高度重視生命特征的變化及時準(zhǔn)確判斷威脅患者生命的主要矛盾，及時處理并聯(lián)系相關(guān)?？茣\，選擇最佳的救治方案交代病情認(rèn)真、準(zhǔn)確，并及時準(zhǔn)確記錄。中毒患者病情危重的指標(biāo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制肺水腫嚴(yán)重的心律失常心臟驟停嚴(yán)重缺氧（紫紺）急性溶血性貧血，血紅蛋白尿急性腎衰竭中毒性腦病急救處理措施1、終止接觸毒物2、加強(qiáng)生命支持3、清除尚未吸收的毒物催吐、導(dǎo)瀉、洗胃4、促進(jìn)已吸收毒物的排泄

血液凈化：血液透析、血液灌流、血漿置換5、特殊解毒劑6、對癥支持治療呼吸支持、循環(huán)支持、抗生素、高壓氧療洗胃一般主張在服毒后6小時之內(nèi)洗胃。近年來研究表明：洗胃并不能有效的排除中毒藥物。洗胃的過程應(yīng)注意并發(fā)癥的發(fā)生，可能對病人的預(yù)后產(chǎn)生一定的影響。并發(fā)癥：食管破裂、吸入性肺炎、脂質(zhì)性肺炎血液凈化用于中毒搶救的指證嚴(yán)重中毒，內(nèi)科保守治療無效，病情進(jìn)行性惡化重度中毒導(dǎo)致腦功能障礙、呼吸功能障礙主要臟器功能不全藥物、毒物正常排泄途徑受損產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物或延遲毒性的藥物中毒（甲醇中毒、百草枯中毒）血液凈化的禁忌癥嚴(yán)重感染嚴(yán)重貧血嚴(yán)重心功能不全嚴(yán)重出血傾向嚴(yán)重高血壓有機(jī)磷中毒救治的若干問題急性有機(jī)磷中毒（AOPP）的救治中熱點：中間綜合征（IMS）

臨床上口服中毒患者中，IMS發(fā)生率為20%，臨床表現(xiàn)多樣性，嚴(yán)重者常需機(jī)械通氣治療。目前認(rèn)為有機(jī)磷誘導(dǎo)的肌病參與了IMS的發(fā)生，兩者因果關(guān)系尚難以確定。

IMS發(fā)病機(jī)制可能包括：遺傳因素、解毒藥物用量不足等等有機(jī)磷中毒的藥物治療（一）在AOPP中毒早期，及時足量的使用阿托品可解除中樞抑制，為洗胃、復(fù)能劑的應(yīng)用爭取時間。原則上，復(fù)能劑應(yīng)用足量后，阿托品應(yīng)適量減量。阿托品化后維持治療，直至ChE恢復(fù)60%以上，阿托品逐漸減量。長托寧不同于阿托品，對膽堿能受體（M受體）亞型有選擇性阻斷作用，比阿托品的毒副作用小，有效劑量小，持續(xù)作用時間長。長托寧的使用不以瞳孔擴(kuò)大、心率加快作為判斷療效的指標(biāo)有機(jī)磷中毒的藥物治療（二）AOPP復(fù)能劑常用藥物有解磷定、氯解磷定等。WHO使用推薦：先予氯解磷定30mg/kg的負(fù)荷劑量，然后以每小時8mg/kg的速度靜脈持續(xù)用藥。AOPP產(chǎn)生的磷酰化膽堿酯酶“老化”（脫烷基反應(yīng)），時間為24~36小時，所以復(fù)能劑應(yīng)在48小時之內(nèi)使用。AOPP部分研究進(jìn)展基礎(chǔ)研究顯示：丁酰膽堿酯酶（BChE）、對氧磷酶（PonE）是機(jī)體內(nèi)參與有機(jī)磷解毒的羧基酯酶。BChE有間接解毒作用，PonE直接解毒作用。有研究表明該羧基酯酶的基因多態(tài)性與接觸有機(jī)磷的敏感性有關(guān)。谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶M1（GSTM1）缺失基因型可能是AOPP的IMS易感性生物標(biāo)志物之一。百草枯中毒救治（一）百草枯對人畜屬于中等度毒物，人口服致死量約為3g（50mg/kg），也有口服1g致死的報道中毒機(jī)制尚不完全清楚，一般認(rèn)為百草枯是一種電子受體，中毒產(chǎn)生超氧自由基，化學(xué)級聯(lián)反應(yīng)消耗大量的氧化還原物質(zhì)，脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致肺纖維化（呼吸衰竭）?；蛩降难芯勘砻鳎耗z原酶活性激活與上皮細(xì)胞的死亡參與肺纖維化過程。盡管大量研究百草枯中毒機(jī)制和潛在的有效治療，如今只有早期胃腸道清除毒物的措施和一些支持治療得到認(rèn)可。百草枯中毒救治（二）洗胃：白陶土洗胃堿性液體洗胃效果較佳血液凈化治療肺移植手術(shù)近年來主張后期肺移植百草枯中毒預(yù)后的有關(guān)因素：1服毒量2是否空腹3白細(xì)胞計數(shù)