法林的應用與監(jiān)測

法林的應用與監(jiān)測華法林是一種雙香豆素衍生物，通過干擾維生素K與2,3環(huán)氧化維生素K之間的轉化循環(huán)而產生抗凝效應維生素K是凝血因子X及X的輔因子能促使其氨基末端谷氨酸羧基化轉變成γ-羧基谷氨酸羧基化的凝血因子、、IX及X能結合到磷脂表面，從而加速血液凝固-羧基化需要還原型維生素K（維生素K2）的參與。雙香豆素通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶的活性從而阻斷維生素K2的生成，進而抑制維生素K依賴性凝血因子的-羧基化作用。此外，維生素K拮抗劑可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化。一、華法林的應用：一些嚴格設計的臨床試驗表明華法林對于靜脈血栓栓塞的一級和二級預防是有效的對于預防換瓣術后及房顫患者的全身性血栓栓塞有外周血管疾病或其它高危因素的患者預防急性心肌梗死以及急性心肌梗死患者預防中風再次心?；蛩劳鲆餐瑯佑行A法林也被用于二尖瓣狹窄的高?；颊咭约翱紤]存在特發(fā)性或與卵圓孔相關的血栓栓塞可能時。、靜脈血栓栓塞的預防：在髖部手術和婦產科大手術后給予華法林，使凝血酶原時間（P）INR維持在2.0～3.0可以預防靜脈血栓形成。而在此抗凝強度下的大出血的風險是適中的。Bn等研究發(fā)現(xiàn)，留置導管治療的患者使用非常低劑量的華法林d）即可預防鎖骨下靜脈血栓形成。但4個隨機臨床試驗發(fā)現(xiàn)，大的矯形手術后使用低劑量的華法林并不能預防靜脈血栓的形成e等報告了接受化療的4期乳腺癌患者使用華法林d續(xù)6然后調整劑量使INR達到1.5，可以預防血栓形成?？傊?，華法林預防靜脈血栓栓塞的INR目標值應該在2.0～3.0。、深靜脈血栓和肺栓塞的治療Simioni等進行的病例對照研究表明，口服抗凝藥治療能有效地預防再發(fā)靜脈血栓使其危險性下降90以上口服抗凝治療的最佳時期是由出血的危險性和再發(fā)靜脈血栓栓塞的危險性決定的口服抗凝治療過程中大出血的年發(fā)生率大約3年死亡率為0.6靜脈血栓栓塞的年再發(fā)率為12致死率大約5～7而肺栓塞的死亡率可能更高抗凝治療終止后血栓是否再發(fā)主要取決于形成血栓的因素去除與否中等強度的抗0～0）和高強度的抗凝（0～5）同樣有效，但前者出血發(fā)生率較低。口服抗凝治療應該但≥3個發(fā)性靜脈血栓栓塞的患者療程應≥6個月。、冠心病的預防：不同的臨床試驗對華法林在預防缺血性冠脈事件的效果評價不一。T試驗結果顯示低強度抗凝INR1.3-1.8）對于高?；颊呒毙匀毖录囊患夘A防是有效的，低強度華法林和阿司匹林聯(lián)合使用比單一用藥更有效，但出血的發(fā)生率有輕微增加。而這種聯(lián)合治療在S、FⅢ、Post-CABG三個試驗中卻沒有顯示出療效。在冠心病的二級預防方面1999年發(fā)表的對31個臨床試驗的薈萃分析顯示高強度和中等強度口服抗凝治療可減少心肌梗死和中風的發(fā)生率，但使出血風險增加6.0-7.7倍。低強度華法林與阿司匹林合用并不優(yōu)于阿司匹林但出血更多所以冠心病的一級和二級預防均以抗血小板藥物為主，也可以中等強度的華法林與阿司匹林聯(lián)合使用或高強度的華法林治療，但需要注意出血風險的增加。、瓣膜性心臟?。罕M管沒有隨機臨床試驗評價，但一些觀察性研究表明長期抗凝治療對于減少二尖瓣疾病栓塞發(fā)生率的作用不容質疑ACCP第七版指南建議：對于主動脈瓣膜病的病人和不存在栓塞、不明原因TA或心房顫動的二尖瓣脫垂病人，不常規(guī)應用抗凝治療；對于存在不明原因A的二尖瓣脫垂病人，可以長期口服阿司匹林治療，劑量為50～天；對于風濕性二尖瓣瓣膜病合并心房顫動或合并栓塞病史的病人，有栓塞病史或已接受阿司匹林治療再發(fā)A的二尖瓣脫垂病人以及合并栓塞的二尖瓣環(huán)鈣化綜合征病人應長期口服抗凝藥物治療，INR目標值為2.0-3.0。、等進行的隨機臨床試驗顯示，人工心臟瓣膜術后接受華法林治療組血栓栓塞的發(fā)生率明顯低于抗血小板治療組RR降低60%-79所以人工機械瓣置換術后的患者均應接受抗凝治療抗凝的強度要根據瓣膜的類型位置和其它的栓塞危險因素來決定使INR達到2.5或更高，必要時需與阿司匹林聯(lián)合使用在未接受抗栓治療的患者中置換生物瓣膜的前3個內栓的率，其換性尖患。二瓣生物瓣置換術后需使用華法林3使INR達到2.5可以選擇華法林或阿司匹林。、心房顫動：流行病學研究顯示，房顫患者的中風風險明顯增加，尤其在伴有其它危險因素時，這些危險因素包括：年齡≥75歲、高血壓病、心力衰竭、中-重度左心室收縮功能受損和糖尿病在非瓣膜病房顫的抗凝治療方面F、FFK和CA似受華法林治療的患者缺血性腦卒中發(fā)生危險性降低了80而大出血和顱內出血的發(fā)生率沒有增加。薈萃分析顯示腦卒中的年發(fā)生率從對照組的4.5減少到調整劑量華法林治療的1.4相對危險降低(RRR)68絕對危險降低為每1,000例患者治療1年可預防31例腦卒中，并且華法林的療效明顯優(yōu)于阿司匹林。所以對于伴有危險因素的房顫患者應接受華法林抗凝治療ACCP指南建議的最佳抗凝強度為0～0。日本的研究顯示，INR在1.5～2.1即有明顯的抗凝效果而達2.2～3.5則出血并發(fā)癥明顯增加所以適合亞洲人的抗凝強度還有待研究。、其它適應癥：其它尚無循證醫(yī)學證據但廣為接受的抗凝治療適應癥如：竇性心律的二尖瓣狹窄或瓣膜性心臟病伴有房顫不明原因的體循環(huán)栓塞擴張型心肌病等。二、抗凝強度的監(jiān)測和處理：、華法林的藥代動力學：華法林口服后吸收迅速而完全，生物利用度90，給藥后90分鐘即可達到最大血藥濃度99的藥物與血漿蛋白結合。在肝內由細胞色素P450途徑代謝半衰期未36～42小時華法林在吸收分布和代謝等過程都可能受到各種因素影響以上這些特點決定了使用華法林治療期間必須經常根據情況進行劑量調整。美國基因組醫(yī)學研究根據細胞色素P4502C9基因和維生素K地VC1單型來判斷每一名患者接受的華法林劑量?？鼓龔姸鹊谋O(jiān)測華法林在不同的個體劑-效應關系差異很大而其抗凝強度直接關系到其療效和副作用所以對其進行監(jiān)測是治療過程的關鍵華法林影響與外源性凝血系統(tǒng)有關的凝血因子、、a和a的活性，因此口服華法林后通過監(jiān)測其對外源性凝血系統(tǒng)的影響P）來調整劑量。PT的測定是在血漿中加入外源性的凝血活酶在體外激活外源性凝血系統(tǒng)計算血漿發(fā)生凝固的時間不同來源的凝血活酶的致凝活性不同即便同一份血漿使用不同的試劑測得的PT不同無法比較臨床使用標準化了的PT即國際標準化比值(INR)來避免檢驗試劑不同造成的影響C和AA指南中建議華法林初始劑量為5-10m，而中國的房顫抗栓研究約為3m，一般5-7天后可使INR達到2.0。應該每天監(jiān)測IN直到其連續(xù)兩天達到和維持在治療范圍之后每周監(jiān)測2-3次持續(xù)1-2周如果INR值持續(xù)穩(wěn)定則可減少到4周1次抗凝治療過程中患者飲食、合并用藥、治療依從性和酗酒等因素均可能導致INR變化，需根據情況隨時監(jiān)測。、異常R值的處理：INR出現(xiàn)輕度變化并超越治療范圍時，可以將劑量增減5%-20INR發(fā)生明顯變化時要積極尋找可能的影響因素如果INR超出治療范圍但小于5，患者沒有重要部位的出血或進行手術的需要，則可減少劑量，或暫停一次，待INR恢復治療范圍再減量應用。如果INR達到5.0～9.，患者沒有出血或導致出血的危險因素，可停用華法林1～2天，INR恢復到目標值后減量應用如病人存在出血的其它的危險因素應在停一次華法林的同時口服維生素K1素使INR在24-48小時內明顯下降密切監(jiān)測必要時可重復給予口服維生素K1。如果INR大于9.0，臨床