綜述含哌嗪化合物作為受體配體的研究進(jìn)展樣本

資料內(nèi)容僅供您學(xué)習(xí)參考，如有不當(dāng)或者侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系改正或者刪除。綜述含哌嗪化合物作為受體配體的研究進(jìn)展Advanceinpiperazine-containingcompoundsasreceptorligands甘淋玲1(GANLin-ling),蔡佳利2(CAIJia-li),周成合1,2基金項(xiàng)目基金項(xiàng)目:重慶市自然科學(xué)基金(CSTCBB5369)、西南大學(xué)人才引進(jìn)基金(SWUB018)、西南大學(xué)高新技術(shù)培育基金(XSGX0602)作者簡(jiǎn)介:甘淋玲,女,碩士研究生*通訊作者:周成合,教授,博士生導(dǎo)師Tel/Fax:(023)68254967E-mail:(1西南大學(xué)藥學(xué)院,重慶400715;2西南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,重慶400715)摘要:目的:綜述了含哌嗪化合物作為受體配體的研究進(jìn)展。方法:綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)闡述了含哌嗪化合物作為黑皮質(zhì)素受體(MC4R)、多巴胺(DA)受體、受體、5-羥色胺(5-HT)受體配體等方面的最新研究進(jìn)展。結(jié)果和討論:含哌嗪類化合物作為相應(yīng)的受體配體具有廣泛的生物活性,是當(dāng)前研究開發(fā)的活躍領(lǐng)域之一,隨著研究的不斷深入,將有越來越多的選擇性高、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)好的含哌嗪藥物用于臨床。關(guān)鍵詞:哌嗪;黑皮質(zhì)素受體;多巴胺受體;5-羥色胺受體;抗精神病藥;抗抑郁哌嗪環(huán)是藥物化學(xué)研究中常見的一類氮雜環(huán)化合物,具有2個(gè)仲胺的雙功能基,易溶于水,它的引入可有效地調(diào)節(jié)藥物的理化性質(zhì),形成多個(gè)氫鍵或離子鍵,提高藥物的生物活性。哌嗪環(huán)廣泛存在于許多藥物分子中,已上市的含哌嗪藥物就有70多種,呈現(xiàn)出廣泛的生物活性。近年來,研究表明MC4R、DA、5-HT、受體、P2X7受體、TRPV1受體等可能是減肥藥、治療勃起功能障礙(erectiledysfunction,ED)藥物、抗精神失常藥、鎮(zhèn)痛藥等的作用靶點(diǎn)。含哌嗪的化合物作為相應(yīng)的受體配體現(xiàn)為十分活躍的研究領(lǐng)域。鑒于國(guó)內(nèi)外至今未見有關(guān)哌嗪類化合物作為受體配體的總體情況介紹,本文綜述近幾年來含哌嗪的化合物作為受體配體的最新研究狀況。1.MC4R配體1.1MC4R激動(dòng)劑MC4R激動(dòng)劑可用于肥胖和ED的治療。其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為哌嗪與對(duì)氯-D-苯丙氨酸(pCl-D-Phe)和D-1,2,3,4-四氫-3-異喹啉(D-Tic)二肽偶聯(lián)。芳基哌嗪化合物1在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中降低禁食大鼠的食物消耗量,且不降低自發(fā)活動(dòng)行為[1]。芳環(huán)鄰位Cl或F取代的芐基哌嗪化合物2與用不同大小的環(huán)位取代的化合物3與MC4R也有高親和力[2]。研究還發(fā)現(xiàn)用異吲哚取代D-Tic時(shí)活性增強(qiáng),暗示堿性中心提供了積極的作用。1.2MC4R拮抗劑MC4R拮抗劑可減弱或反轉(zhuǎn)惡病質(zhì)(cachexia)引起的疾病。-異丙基芐胺哌嗪衍生物4可阻斷MC4R受體,顯著增加大鼠食物攝入量和體重,進(jìn)一步為證明MC4R拮抗劑具有潛在治療癌惡質(zhì)病的作用提供依據(jù)[3]。MC4R受體拮抗劑還可用于減輕焦慮、抑郁癥狀。如單哌嗪化合物5可明顯反轉(zhuǎn)壓力誘導(dǎo)的大鼠焦慮樣行為[4]。最近研究發(fā)現(xiàn),雙哌嗪類化合物6(IC50=8.4nmolL-1)在許多嚙鼠動(dòng)物中也顯示出抗焦慮樣和抗抑郁樣作用[5]。圖1MC4R配體Fig1MC4Rligands與肽類MC4R配體相比,哌嗪類MC4R配體具有親和力高、選擇性好、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)佳等特點(diǎn)?？墒?由于人們對(duì)于該受體配體的研究起步較晚,迄今尚未有藥物上市。2.D2家族多巴胺受體配體2.1多巴胺D2受體配體D2受體是抗精神病藥的主要作用靶點(diǎn)。近幾年研究較多的哌嗪類抗精神病藥,如:奧氮平(olanzapine)、齊拉西酮(ziprasidone),阿立哌唑(aripiprazole)等都與D2受體有著較大的親和力。Penji?evi?等[6]研究肉桂?；交哙号cD2受體的結(jié)合性質(zhì)與分子對(duì)接。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明這些化合物對(duì)5-HT1A和5-HT2A受體具有低到中等的親和力(Ki100nmolL-1),對(duì)D2受體具有高親和力(Ki70nmolL-1)。對(duì)接分析表明(i)質(zhì)子化的哌嗪環(huán)N1位與不同天冬氨酸殘基的相互作用;(ii)配體的不同部分與蘇氨酸、絲氨酸、組氨酸、色氨酸形成的氫鍵;(ⅲ)芳基哌嗪部分的芳環(huán)與苯并氨酸或酪氨酸殘基的邊-面相互作用。這些結(jié)果為理性設(shè)計(jì)多巴胺能化合物提供了基礎(chǔ)。2.2多巴胺D3受體配體新型的多巴胺D3受體選擇性拮抗劑可用于治療精神分裂癥?；衔颣KHA-761(7)在體外顯示出D3和5-HT1A受體拮抗活性,具有雙重調(diào)節(jié)作用,是潛在的抗精神病藥物。而多巴胺D3受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑則可用于藥物成癮或帕金森綜合癥的輔助治療?；衔?)-8a和()-8b對(duì)D3受體的親和力高,在帕金森病動(dòng)物模型中顯示有效的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)活性,其持續(xù)作用時(shí)間長(zhǎng)[7]?；衔?a(Ki=1.8nmolL-1)是在母體化合物NGB2904(9b)的丁基橋聯(lián)結(jié)構(gòu)上引入羥基所得到的可經(jīng)過血腦屏障的化合物,是迄今為止對(duì)D3受體選擇性最高的化合物[8]。2.3多巴胺D4受體激動(dòng)劑近幾年來,研究選擇性D4受體激動(dòng)劑用于治療ED引起人們廣泛的興趣。新型肟醚類化合物10在大鼠和狗的實(shí)驗(yàn)中顯示較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和口服生物利用度[9]。最近一項(xiàng)研究顯示咪唑[1,2-]吡啶衍生物PIP3EA(11)在致有絲分裂實(shí)驗(yàn)和GTPS結(jié)合實(shí)驗(yàn)中顯示明顯的激動(dòng)作用[10]。圖2多巴胺D2樣受體配體Fig2D2-likereceptorligands3作用于受體受體與多數(shù)抗精神病藥的高親和性引起學(xué)者們的廣泛關(guān)注。臨床上迫切需要高選擇性的外源性1和2受體配體以提供研究受體的工具藥,特別是2受體配體。N-苯丙基-N-芐基哌嗪衍生物12對(duì)1和2受體都有較高親和力,2/1親和力比率為1.4~50,可產(chǎn)生抗可卡因效應(yīng)[11]。哌嗪環(huán)3位取代仍保留對(duì)受體親和力?；衔?3a、13c的Ki值為181nmolL-1,環(huán)化13a得到咪唑啉衍生物13b,但該化合物與受體親和力降低[12]。雙環(huán)類化合物14對(duì)受體也具有高親和力,其中,N-丁基取代的甲基醚14a對(duì)1受體的親和力最高,Ki值為13.2nmolL-1,N-甲基衍生物14b和14c對(duì)2受體也顯示出高親和力,有望成為研究選擇性圖3受體配體Fig3receptorligands45-HT受體配體4.15-HT1A受體激動(dòng)劑5-HT1A受體激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑在臨床上可用于治療精神病、抑郁癥和焦慮癥,氮雜螺酮類抗抑郁藥丁螺環(huán)酮(buspirone,15)、坦度螺酮(tandospirone,16)。Becker等人得到新型氨基磺酰胺類5-HT1A受體激動(dòng)劑PRX-00023(17),克服了buspirone的一些缺點(diǎn),現(xiàn)已進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)[14]。研究還發(fā)現(xiàn),同時(shí)具有5-HT1A受體拮抗作用和5-HT重?cái)z取抑制作用的化學(xué)實(shí)體被證明可快速起到抗抑郁作用,如化合物18。4.2作用于5-HT7受體5-HT7受體可參與生理節(jié)律調(diào)節(jié)、體溫調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、還可調(diào)節(jié)睡眠和情緒,海馬回的5-HT7受體還與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。四氫萘類化合物19為強(qiáng)效5-HT7受體激動(dòng)劑,(Ki=0.13~1.1nmolL-1,EC50=0.9~1.77molL-1),顯示選擇性超過5-HT1A,5-HT2A和D2受體[[15]?；酋０奉愌苌?0(IC50=37nmolL-1)對(duì)5-HT7也顯示出高的親和力和選擇性,但表現(xiàn)出5-HT7受體拮抗性質(zhì)[16]。圖45-HT受體配體Fig45-HTreceptorligands5組胺H3受體拮抗劑研究表明具有SSRI活性的組胺H3受體拮抗劑會(huì)提高治療抑郁的療效。其中,代表化合物21具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)[17]。另外,組胺H3受體還是治療肥胖癥和提高認(rèn)知能力的靶點(diǎn)。Lau等人采用組合化學(xué)的方法,結(jié)合高通量篩選,得到極小hERG抑制的組胺H3受體拮抗劑22a和22b[18]。圖5組胺H3受體拮抗劑Fig5HistamineH3receptorantagonists6產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的受體配體6.1P2X7受體拮抗劑近年來,開發(fā)P2X7受體拮抗劑用以治療疼痛和炎癥吸引了人們的注意。N-對(duì)氟苯基哌嗪衍生物23a在菲啶溴紅重?cái)z取實(shí)驗(yàn)中,效果優(yōu)于KN-62(23b),能顯著抑制人巨噬細(xì)胞的ATP-受激分泌IL-1。Morytko以化合物A-74003(24a)為先導(dǎo)物,合成得到化合物24b,對(duì)P2X7受體的IC50為30~60nmolL-1,與A-740003的拮抗活性相當(dāng)[19]。6.2TRPV1香草精受體(vanilloidreceptor-1)拮抗劑人們發(fā)現(xiàn)TRPV1香草精受體能夠作為治療慢性疼痛的靶點(diǎn)。苯并咪唑類、吡啶類和嘧啶類是近幾年發(fā)展起來的TRPV1香草精受體拮抗劑。比如,苯并咪唑類衍生物25(IC50=0.9nmolL-1)能有效阻斷辣椒堿誘導(dǎo)的退縮,還可逆轉(zhuǎn)炎性痛的熱痛覺增敏,該化合物的口服生物利用度17%,t1/2為5.6h,吸收好[20]。新型嘧啶類化合物AMG628(26)是潛在治療慢性疼痛的臨床第二代候選物[21]。圖6P2X7受體拮抗劑和TRPV1香草素受體拮抗劑Fig6P2X7receptorantagonistandTRPV1vanilloidreceptor-1antagonists7神經(jīng)激肽受體拮抗劑神經(jīng)肽P物質(zhì)和神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體與許多生理障礙有關(guān),比如與焦慮、抑郁、嘔吐等有關(guān)。吲哚甲基-N,N二酰基哌嗪類化合物27是有效的NK-1受體拮抗劑,但不能透過血腦屏障,體內(nèi)不顯示活性。在化合物28a的N4位上經(jīng)過肟醚結(jié)構(gòu)引入嗎啉環(huán)得到NK-1受體拮抗劑的臨床前候選物28b。研究表明NK-3受體拮抗劑可用作應(yīng)激性腸綜合癥(irritablebowelsyndrome,IBS)的治療,化合物29是近來發(fā)現(xiàn)的具有優(yōu)良選擇性和極好藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的NK-3受體拮抗劑[22]。圖7神經(jīng)激肽受體拮抗劑Fig7Neurokininreceptorantagonists8其它苯基哌嗪取代化合物30具有拮抗神經(jīng)肽Y(NPY)的活性,且間位與對(duì)位取代時(shí)活性增加,起到抑制食欲的作用[23]。當(dāng)前,大麻素CB1拮抗劑被認(rèn)為是治療肥胖癥的新靶點(diǎn),化合物31在細(xì)胞系表示的hCB1R中顯示較好的功能活性(IC50=62.8和49.4nmolL-1),其活性優(yōu)于利莫那班(Rimonabant)[24]。除此之外,哌嗪類衍生物物還可作為-腎上腺素受體拮抗劑、乙酰膽堿受體配體、選擇性阿糖胞苷A2A受體拮抗劑等,具有廣泛的受體拮抗活性。圖8其它含哌嗪配體Fig8Otherpiperazine-containingreceptorligands9展望綜上所述,含哌嗪化合物具有廣泛的生物活性和較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),使之有望成為這些新作用靶點(diǎn)的良好配體。特別是,一些含哌嗪化合物已經(jīng)成為臨床候選物,開發(fā)前景良好。隨著各種受體或受體亞型作用機(jī)制的逐漸闡明、受體三維結(jié)構(gòu)的逐步確證以及臨床研究的不斷深入,有望發(fā)掘出新的有希望的藥品,為保障人類身心健康做出貢獻(xiàn)。參考文獻(xiàn)[1]FOTSCHC,HANNH,ARASASINGHAMP,etal.Melanocortinsubtype-4receptoragonistscontainingapiperazinecorewithsubstitutedarylsulfonamides[J].BioorgMedChemLett,,15:1623-1627.[2]BRINERK,COLLADOI,FISHERMJ,etal.Privilegedstructurebasedligandsformelanocortin-4receptorsAliphaticpiperazinederivatives[J].BioorgMedChemLett,,16:3449-3453.[3]CHENC,TUCCIFC,JIANGWL,etal.Pharmacologicalandpharmacokineticcharacterizationof2-piperazine--isopropylbenzylaminederivativesasmelanocortin-4receptorantagonists[J].BioorgMed.Chem,,16:5606-5618.[4]NOZAWAD,OKUBOT,ISHIIT,etal.Novelpiperazines:Potentmelanocortin-4receptorantagonistswithanxiolytic-likeactivity[J].BioorgMedChem,,15:2375-2385.[5]NOZAWAD,OKUBOT,ISHIIT,etal.Structure-activityrelationshipsofnovelpiperazinesasantagonistsforthemelanocortin-4receptor[J].BioorgMedChem,,15:1989-.[6]PENJI?EVI?J,?UKALOVI?V,ANDRI?D.etal.1-Cinnamyl-4-(2-methox-yphenyl)piperazines:synthesis,bindingproperties,anddockingtodopamine(D2)andserotonin(5-HT1A)receptors[J].ArchPharmChemLifeScim,,340:456-465.[7]BISWASS,ZHANGSH,FERNANDEZF,etal.Furtherstructure–activityrelationshipsstudyofhybrid7-{[2-(4-Phenylpiperazin-1-yl)ethyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-olanalogues:Identificationofahigh-AffinityD3-preferringagonistwithpotentinvivoactivitywithlongdurationofaction[J].JMedChem,,51:101-117.[8]GRUNDTP,PREVATTKM,CaoJJ,etal.HeterocyclicanaloguesofN-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl)butyl)arylcarboxamideswithfunctionalizedlinkingchainsasnoveldopamineD3receptorligands:potentialsubstanceabusetherapeuticagents[J].JMedChem,,50:4135-4146.[9]KOLASAT,MATULENKOMA,HAKEEMAA.etal.1-Aryl-3-(4-pyridine-2-ylpiperazin-1-yl)propan-1-oneoximesaspotentdopamineD4receptoragonistsforthetreatmentoferectiledysfunction[J].JMedChem,,49:5093-5109.[10]ENGUEHARD-GUEIFFIERC,HüBNERH,HAKMAOUIAE,etal.2-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)methyl]imidazo(di)azinesasselectiveD4-Ligands.inductionofpenileerectionby2-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-ylmethyl]midazo[1,2-]pyridine(PIP3EA),apotentandselectiveD4partialagonist[J].JMedChem,,49:3938-3947.[11]NAHASRI,LEVERCJR,LEVERSZ,etal.Synthesisandstructure–activityrelationshipsofN-(3-phenylpropyl)-N-benzylpiperazines:Potentligandsfor1and2receptors[J].BioorgMedChem.Lett,,16:755-761.[12]BEDüRFTIGS,WüNSCHB.Synthesisandreceptorbindingstudiesof3-substitutedpiperazinederivatives[J].EurJMedChem,,41:387-396.[13]WEIGLM,WüNSCHB.Synthesisofbridgedpiperazineswithreceptoraffinity[J].EurJMedChem,,42:1147-1262.[14]BECKEROM,DHANOADS,MARANTZY,etal.Anintegratedinsilico3Dmodel-drivendiscoveryofanovel,potent,andselectiveamidosulfonamide5-HT1Aagonist(PRX-00023)forthetreatmentofanxietyanddepression[J].JMedChem,,49:3116-3135.[15]LEOPOLDOM,LACIVITAE,CONTINOM,etal.Structure-activityrelationshipstudyonN-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-4-aryl-1-piperazinehexanamides,aclassof5-HT7receptoragents.2[J].J.Med.Chem,,50,4214-4221.[16]YOONJ,YOOEA,KIMJK.etal.Preparationofpiperazinederivativesas5-HT7receptorantagonists[J].Bioorg.Med.Chem.Lett.,16:5405-5412.[17]LYKS,LETAVICMA,KEITHJM,etal.SynthesisandbiologicalactivityofpiperazineanddiazepaneamidesthatarehistamineH3antagonistsandserotoninreuptakeinhibitors[J].BioorgMedChemLett,,18:39-43.[18]LAUJF,JeppesenCB,RIMVALLK,etal.UreaswithhistamineH3-antagonistreceptoractivity—Anewscaffolddiscoveredbylead-hoppingfromcinnamicacidamides[J].BioorgMedChemLett,,16:5303-5308.[19]MORYTKOMJ,BETSCHMANNP,WOLLERK,etal.SynthesisandinvitroactivityofN-cyano-4-(2-phenylacetyl)-N-o-tolylpiperazine-1-carboximidamideP2X7antagonists[J].BioorgMedChemLett,,18:2903-2906.[20]OGNYANOVVI,BALANC,BANNONAW,etal.Designofpotent,orallyavailableantagonistsofthetransientreceptorpotentialvanilloid1.Structure-activityrelationshipsof2-piperazin-1-yl-1H-benzimid-azoles[J].JMedChem,,49:3719-3742.[21]WANGHL,KATONJ,BALANC.etal.Novelvanilloidreceptor-1antagonists:3.Theidentificationofasecond-generationclinicalcandidatewithimprovedphysicochemicalandpharmacokinet