循證醫(yī)學(xué) 課件 合集306P

循證醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)概論第一講內(nèi)容提要◆了解循證醫(yī)學(xué)的理念及其在臨床應(yīng)用時(shí)的步驟和保證研究結(jié)果真實(shí)性的意義和方法?！袅私馀R床研究的分類和證據(jù)的分級(jí)以及研究結(jié)果報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容和應(yīng)用。一、循證醫(yī)學(xué)的概念循證醫(yī)學(xué)（evidencebasedmedicine,EBM）即遵循證據(jù)的臨床醫(yī)學(xué)。其核心思想是醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該認(rèn)真地、明智地、深思熟慮地運(yùn)用在臨床研究得到的最新、最有力的科學(xué)研究信息來診治病人。EBM是運(yùn)用最好的研究證據(jù)結(jié)合醫(yī)師的臨床技能和經(jīng)驗(yàn)并與病人價(jià)值觀相結(jié)合，在客觀的科學(xué)研究證據(jù)基礎(chǔ)上做出臨床決策，將最適宜的診斷方法、最精確的預(yù)后估計(jì)及最安全有效的治療方法用于對(duì)每個(gè)具體病人的服務(wù)。二、實(shí)施循證醫(yī)學(xué)的步驟1.提出明確的臨床問題臨床問題：將在診斷、治療、預(yù)防、預(yù)后、病因各方面的臨床情況轉(zhuǎn)換為一個(gè)可以回答的問題形式，問題提的越具體越易通過文獻(xiàn)檢索獲得結(jié)果。例1（診斷）：courvoisier征（黃疸加上無痛性膽囊腫大）能否作為胰頭癌重要診斷體征？疑問：（1）臨床觀察courvoisier征在早期胰頭癌中并不常見；（2）用于鑒別良惡性膽道梗阻的價(jià)值不高（陽(yáng)性似然比2.6，即courvoisier征陽(yáng)性，來之惡性膽道梗阻的可能性為來之良性膽道梗阻的2.6倍），部分膽石癥病人也可出現(xiàn)此征；（3）此體征在診斷肝外膽道梗阻性黃疸的靈敏度為37%，因此courvoisier征陰性時(shí)不能排除胰頭癌的診斷。目前，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，courvoisier征對(duì)于胰頭癌的臨床診斷價(jià)值較前有所降低。例2（干預(yù)或治療）：一位55歲絕經(jīng)后婦女，患有高血壓，平時(shí)很少運(yùn)動(dòng)，為靜坐生活方式，長(zhǎng)期重度吸煙，她75歲的母親最近被診斷為乳腺癌。她前往醫(yī)院詢問醫(yī)生，為了預(yù)防骨質(zhì)疏松和缺血性心臟病，她可不可以進(jìn)行聯(lián)合激素替代治療？例3（預(yù)后）：一位80歲老年男性病人在發(fā)生暈厥后被當(dāng)?shù)匾患裔t(yī)院收入院。他兒時(shí)曾患過風(fēng)濕熱，多年來伴有中等程度的無癥狀主動(dòng)脈狹窄。超聲心電圖顯示他有嚴(yán)重的主動(dòng)脈狹窄，橫截面積0.75cm2。心臟科醫(yī)生建議他進(jìn)行心導(dǎo)管插入術(shù)，并替換患病的主動(dòng)脈瓣，而病人選擇不進(jìn)行手術(shù)。你的看法呢？例4（病因）：一個(gè)40歲不抽煙的男性病人，最近被診斷為膀胱癌。從20歲到30歲他一直從事屋頂維修工作，長(zhǎng)期接觸石棉材料。病人向你咨詢：是否石棉職業(yè)暴露引起了他的膀胱癌？◆臨床問題可涉及病因、診斷、治療、預(yù)后等方面；◆提出的臨床問題不能太寬泛，具體、有針對(duì)性、爭(zhēng)議性。PICO格式構(gòu)建臨床問題：P—特定的患病的人群（population/participants）；I—干預(yù)（intervention/exposure）；C—對(duì)照組或另一種可用于比較的干預(yù)措施（comparator/control）；O—結(jié)局（outcome）2.系統(tǒng)檢索相關(guān)文獻(xiàn)，全面收集證據(jù)1）系統(tǒng)綜述（systematicreview）系統(tǒng)綜述是系統(tǒng)全面地收集全世界所有已發(fā)表或未發(fā)表的有關(guān)臨床研究的文章，篩選出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文章，進(jìn)行定量綜合，得出可靠的結(jié)論。2）臨床實(shí)踐指南（clinicalpracticeguideline）針對(duì)特定的臨床情況，收集、綜合和概括各級(jí)臨床研究證據(jù)，系統(tǒng)制定出幫助醫(yī)師作出恰當(dāng)處理的指導(dǎo)意見，這就成為臨床醫(yī)生的臨床實(shí)踐指南。3）綜合性生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)Cochrane圖書館（CochraneLibrary,CL）；OVID循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)；中文循證醫(yī)學(xué)圖書館；MEDLINE；PubMed；EMBASE；中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBMdisc）3.評(píng)價(jià)證據(jù)的真實(shí)性和有用性，尋找當(dāng)今最佳證據(jù)針對(duì)不同類型研究所制定的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)文章的真實(shí)性進(jìn)行評(píng)估。對(duì)是否存在偏倚進(jìn)行客觀分析，并根據(jù)證據(jù)的質(zhì)量進(jìn)行分級(jí)。4.應(yīng)用最佳證據(jù)指導(dǎo)臨床實(shí)踐結(jié)合病人的具體情況，例如經(jīng)濟(jì)條件、依從性、有無合并癥。權(quán)衡用于病人時(shí)是否利大于弊而值得應(yīng)用。5.后效評(píng)價(jià)在上述應(yīng)用證據(jù)基礎(chǔ)上，進(jìn)行總結(jié)，提出新的問題。三、研究結(jié)果真實(shí)性評(píng)估1）內(nèi)部真實(shí)性（internalvalidity）指的是研究測(cè)量了計(jì)劃要做的內(nèi)容，即研究結(jié)果與真值之間的差。研究方法和過程中的各種偏倚均會(huì)影響內(nèi)部真實(shí)性。2）外部真實(shí)性（externalvalidity）是指從研究人群推廣到目標(biāo)人群的的能力。從患者角度而言，即能否把現(xiàn)有最佳證據(jù)應(yīng)用于你的患者。因此，這就要求研究人群具有良好的代表性，使樣本結(jié)論能推到該樣本的總體人群。臨床研究方法分為實(shí)驗(yàn)性研究（RCT，臨床隨機(jī)對(duì)照研究為其代表）和觀察性研究（橫斷面研究、病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究等）。病因、診斷、治療、預(yù)后文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)各不相同，將在以后各章中分別介紹。四、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的分級(jí)A級(jí)：1）設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；2）從至少一項(xiàng)明確的大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCTs）或多樣本隨機(jī)臨床系統(tǒng)綜述（包括Meta分析）中獲取的證據(jù)；3）從至少一項(xiàng)“全或無”高質(zhì)量隊(duì)列研究中獲取的數(shù)據(jù)，且必須滿足下列要求：用傳統(tǒng)方法治療，全部患者死亡或治療失敗，而用新的療法后有部分患者存活或治愈；用傳統(tǒng)方法使許多患者死亡或治療失敗，而用新療法無一死亡或失敗病例；4）從至少一項(xiàng)中等規(guī)模RCT或由中等數(shù)量患者參與的小規(guī)模meta分析提供的證據(jù)；5）至少一項(xiàng)RCT提供的證據(jù)B級(jí)：1）設(shè)計(jì)較好的隊(duì)列或病例對(duì)照研究；2）至少一項(xiàng)高質(zhì)量非隨機(jī)分組觀察治療結(jié)果的隊(duì)列病例研究數(shù)據(jù)；3）至少一項(xiàng)病例對(duì)照研究；4）至少一項(xiàng)高質(zhì)量病例系列研究C級(jí)：有缺點(diǎn)的臨床試驗(yàn)或分析性觀察性研究。D級(jí)：系列病例分析和質(zhì)量較差的病例對(duì)照研究。E級(jí)：專家個(gè)人意見、個(gè)例報(bào)告。五、研究結(jié)果的報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)1、RCT報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)（consolidatedstandardsofreportingtrial，CONSORT）：包括4個(gè)階段（入選、分組、隨訪、結(jié)果分析）、22個(gè)項(xiàng)目。臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)（2000年修訂版）文章分段和標(biāo)題項(xiàng)目*描述題目和摘要1參加者如何被分配到各組（是否隨機(jī)分配）引言2研究背景、研究理由*須注明每個(gè)項(xiàng)目在文章中的頁(yè)數(shù)，以便查對(duì)方法和參加者3入選標(biāo)準(zhǔn)、收集資料的地點(diǎn)、單位干預(yù)組4每個(gè)組詳細(xì)安排情況，如何、何時(shí)實(shí)際執(zhí)行目標(biāo)5專門的目標(biāo)及假設(shè)結(jié)局6確定主要和次要結(jié)局的測(cè)量，任何可以增強(qiáng)質(zhì)量的措施，如多次觀察、訓(xùn)練測(cè)定者等樣本大小7樣本如何確定，如有可能解釋中間分析和停止原則隨機(jī)化系列的產(chǎn)生8隨機(jī)分組方法如何產(chǎn)生，包括詳細(xì)情況，如分層或區(qū)組隨機(jī)化分組9如何來完成隨機(jī)系列分配，如用數(shù)字產(chǎn)生器還是中心電話數(shù)字，數(shù)字安排是否隨機(jī)隱藏，干預(yù)分配方案是否隱藏隨機(jī)施行10誰來產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，誰來分配和告知參加者盲法11干預(yù)合理，結(jié)果測(cè)定者對(duì)于每組分配是不知道的，如有關(guān)如何評(píng)價(jià)盲法的成功性統(tǒng)計(jì)學(xué)方法12應(yīng)有比較主要結(jié)果的統(tǒng)計(jì)方法以及附加的統(tǒng)計(jì)方法，例如對(duì)亞組的分析及糾正分析結(jié)果參加者流程圖13參加者經(jīng)過每個(gè)階段的流程圖（極力推薦用圖表示）特別是被隨機(jī)分配各組人數(shù)、接受意愿治療、完成方案和分配主要結(jié)果的人數(shù)，描述方案與研究計(jì)劃之間的偏差和理由入選14決定病人入選和隨訪的時(shí)間基線分析15各組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征的基線資料分析的人數(shù)16每組參加人數(shù)（分母）是否在每次分析時(shí)均被包括進(jìn)去，是否是意愿分析，如有可能報(bào)告實(shí)際數(shù)字如10/20，而不是報(bào)告50％結(jié)局和估計(jì)17對(duì)于每一個(gè)主要和次要的結(jié)局，總結(jié)每一組的結(jié)果，估計(jì)有效性和精確性（如95％CI）附加分析18報(bào)告所進(jìn)行的其他分析的多元性，包括亞組分析，adjusted分析副作用19每一干預(yù)組的所有重要的副作用和不良反應(yīng)討論20解釋結(jié)果，說明研究的假設(shè)、可能產(chǎn)生偏倚的來源以及由于用了多種分析可能產(chǎn)生的不精確性和危險(xiǎn)性普遍性（實(shí)用性）21研究發(fā)現(xiàn)推廣應(yīng)用的正確性總結(jié)（證據(jù)）22根據(jù)目前得到的證據(jù)的一般說明2、診斷試驗(yàn)文章：STARD（診斷試驗(yàn)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)）3、預(yù)后試驗(yàn)文章：STROBE（觀察性研究的報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)）2和3標(biāo)準(zhǔn)參閱上海市住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)公共科目講義《循證醫(yī)學(xué)》“循證醫(yī)學(xué)概論”附件。思考題：1、簡(jiǎn)述在臨床上實(shí)施循證醫(yī)學(xué)的步驟2、簡(jiǎn)述循證證據(jù)的分級(jí)3、舉例說明如何用PICO方式構(gòu)建臨床問題循證醫(yī)學(xué)

第二講治療與循證醫(yī)學(xué)內(nèi)容提要：1、治療性研究不同的設(shè)計(jì)方案各有其優(yōu)缺點(diǎn)，選擇不同的設(shè)計(jì)方案是決定研究結(jié)果真實(shí)性十分重要的方面。2、科學(xué)性和治療療效大小是評(píng)價(jià)治療性研究最主要的兩個(gè)方面。3、治療性研究科學(xué)性評(píng)價(jià)最重要的方面是是否采用隨機(jī)、雙盲對(duì)照的設(shè)計(jì)方法。4、在具體實(shí)施治療性措施循證醫(yī)學(xué)時(shí)，還需關(guān)注治療性措施的可獲得性、可行性、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、患者的意愿。一、治療性研究1、描述性研究1）病例報(bào)告：對(duì)罕見病進(jìn)行臨床研究的重要形式。對(duì)單個(gè)病例或10例以下病例詳盡的臨床報(bào)告，包括臨床、組織化學(xué)、細(xì)胞學(xué)、免疫學(xué)、電鏡、遺傳學(xué)等各方面資料，由于是個(gè)例報(bào)告易產(chǎn)生偏倚。2）病例分析數(shù)十例以上，分析臨床特點(diǎn)，結(jié)論有局限性。2、實(shí)驗(yàn)性研究在目標(biāo)人群中，通過比較治療組和對(duì)照組的結(jié)果而確定某項(xiàng)治療措施的效果和價(jià)值。按照對(duì)照組設(shè)立的方法，臨床試驗(yàn)可分為：1）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontroltrial,RCT）：通過隨機(jī)化方法分組使所有的研究對(duì)象有完全等同的機(jī)會(huì)被分配到治療組或?qū)φ战M中去，各組同時(shí)進(jìn)行隨訪觀察，比較其結(jié)果的差異，得出療效的結(jié)論，各組間結(jié)果的差別只能歸因于所研究治療的不同。特點(diǎn)：①優(yōu)點(diǎn)：在各種臨床療效考核的方法中具有最高的論證強(qiáng)度，能最真實(shí)地反映所研究藥物的臨床療效。②缺點(diǎn)：在具體實(shí)施時(shí)有一定的難度，對(duì)倫理學(xué)的要求更高。2）非隨機(jī)同期對(duì)照研究（non-randomizedconcurrentcontroltrial）研究對(duì)象接受何種治療是由研究者來決定，或是根據(jù)病人或病人家屬是否愿意接受某種治療而分組。特點(diǎn)：①優(yōu)點(diǎn)：方便、簡(jiǎn)單，容易被醫(yī)師和病人所接受，依從性較高。②缺點(diǎn)：難以保證治療組和對(duì)照組在基本臨床特征和主要預(yù)后因素分布上的均勻，可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果的偏倚。3）自身前后對(duì)照研究（before-afterstudy）同一組病人先后接受兩種不同的治療，以其中一種治療作為對(duì)照，比較兩種治療結(jié)果的差別，以確定所考核藥物的療效。特點(diǎn)：①優(yōu)點(diǎn)：由于同一組病例先后作為治療組和對(duì)照組而接受治療，可確切判斷每例患者對(duì)研究因素和安慰劑的反映，故具有良好的可比性，結(jié)果的可靠性亦較高。②缺點(diǎn)：每一例的研究期限延長(zhǎng)一倍，病人的依從性容易受到影響；在前后兩個(gè)治療階段之間，有洗脫期（washoutperiod），第一階段藥物作用有可能影響第二階段研究；如第一階段已治愈或一般情況發(fā)生改變或死亡的病例則不能進(jìn)入第二階段。故此研究設(shè)計(jì)適用于慢性穩(wěn)定或復(fù)發(fā)性疾病。4）交叉對(duì)照研究（crossoverstudydesign）對(duì)兩組受試者使用兩種不同的治療措施，然后相互交換處理措施，最后將結(jié)果進(jìn)行比較的試驗(yàn)方法。研究對(duì)象實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組用藥安慰劑有效無效有效無效停藥洗脫停藥洗脫對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組安慰劑有效無效用藥有效無效特點(diǎn)：①優(yōu)點(diǎn)：每例病人先后接受治療組或?qū)φ战M的治療，消除了不同個(gè)體間的差異；隨機(jī)分組可避免組間差異和人為選擇偏倚，且需要的病例數(shù)較少。②缺點(diǎn)：應(yīng)用病種范圍受限，對(duì)于各種急性重癥疾患或不能回復(fù)到第一階段治療前狀況的疾病以及無法停止治療讓病情回到第一階段的疾病等，不能采用交叉對(duì)照試驗(yàn)；需要一個(gè)洗脫期；整個(gè)研究觀察期較長(zhǎng)，病人的依從性不容易得到保證。5）歷史性對(duì)照研究（historicalcontroltrial）將現(xiàn)時(shí)給予所研究藥物治療的一組病人的結(jié)果與既往治療的一組患同種疾病但未給予該藥治療的（安慰劑或傳統(tǒng)藥物）病人的結(jié)果相比較，以評(píng)價(jià)該藥的療效。特點(diǎn)：缺點(diǎn)是特別容易產(chǎn)生偏倚，不能保證今昔兩組病人的病情和所考核的藥物以外的治療具有可比性。6）序貫試驗(yàn)（sequentialtrial）試驗(yàn)樣本數(shù)并不事先固定，而是每試驗(yàn)一對(duì)研究對(duì)象后，立即分析，再?zèng)Q定下一步試驗(yàn)，直到可以判斷出結(jié)果時(shí)即停止試驗(yàn)。特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：可以避免盲目加大樣本而造成浪費(fèi)，較適合臨床工作的特點(diǎn)，計(jì)算亦較簡(jiǎn)便。缺點(diǎn)：僅適用于單指標(biāo)的試驗(yàn)7）單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（nof1試驗(yàn)）對(duì)臨床單個(gè)病例用多種藥物作隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以隨機(jī)化決定病人接受哪一階段的藥物試驗(yàn)，例如病人隨機(jī)接受治療藥物，然后接受安慰劑或其他治療。篩選出確實(shí)對(duì)該病例有效的藥物，用于其疾病的治療。特點(diǎn)：?jiǎn)尾±囼?yàn)要求為雙盲試驗(yàn)，定量評(píng)估病人在每一階段的癥狀，然后確定哪一種療法更有效。該方法適用于慢性疾病需要長(zhǎng)期治療者，如高血壓、冠心病等；或心理、精神性疾病的治療研究；不適用于急性病和可以治愈的疾病。二、治療性研究科學(xué)性評(píng)價(jià)1、隨機(jī)化通過臨床隨機(jī)分組，每個(gè)病人有同等的機(jī)會(huì)進(jìn)入治療組或?qū)φ战M。其目的是均衡治療組和對(duì)照組中除研究的治療因素外，其臨床特征、預(yù)后和其他因素的分布均衡，兩組具有可比性，研究結(jié)果更真實(shí)。1）隨機(jī)化分組①

簡(jiǎn)單隨機(jī)化由計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字或通過隨機(jī)數(shù)字表確定隨機(jī)數(shù)字，根據(jù)受試對(duì)象獲得的隨機(jī)數(shù)決定受試對(duì)象在哪一組。②

隨機(jī)區(qū)組法根據(jù)研究對(duì)象進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)間順序，將全部病例分為含量相同的若干區(qū)組，每一區(qū)組內(nèi)病例隨機(jī)分配到各研究組，這樣可以避免兩組之間人數(shù)的差異過大。③

分層隨機(jī)化為減少重要的預(yù)后因素可能在兩組分布不均勻，可以根據(jù)預(yù)后因素分層，在每層內(nèi)將病人隨機(jī)分配到治療組和對(duì)照組。如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（類風(fēng)關(guān)）治療后放射學(xué)進(jìn)展評(píng)價(jià)，可以以抗CCP抗體高滴度和低滴度分層，病程小于2年和大于2年分層。2）隱藏隨機(jī)分組（concealedrandomallocation）為防止征募病人的研究人員和病人在分組前知道隨機(jī)分組的方案，一種防止隨機(jī)分組方案提前解密的方法叫隨機(jī)分組治療方案的隱匿。采用分組隱匿的隨機(jī)分組叫隱匿隨機(jī)分組（concealedrandomallocation）。隱藏隨機(jī)分組是保持隨機(jī)化過程完整性和保證預(yù)后因素在兩組均衡相等的一項(xiàng)措施?？梢员苊猗俨∪酥饔^要求進(jìn)入某組；②醫(yī)師的主觀愿望。從而可以消除選擇偏倚。2、盲法（blindness）指病人、醫(yī)師或參加試驗(yàn)的研究者（包括實(shí)驗(yàn)室人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)家）不知道病人接受的是治療藥還是對(duì)照藥。盲法可以消除病人和醫(yī)師的測(cè)量偏倚和霍桑效應(yīng)，特別對(duì)于判斷的結(jié)果是主觀評(píng)價(jià)的指標(biāo)時(shí)（如關(guān)節(jié)痛、頭痛、乏力）尤為重要?；羯Ｐ?yīng)（Hawthorneeffect）：在治療試驗(yàn)中，受試對(duì)象受到許多特別的關(guān)注，而他本身也對(duì)試用新藥滿懷希望，這就可能造成病人更多地向研究人員報(bào)告好的結(jié)果，而實(shí)際效果并沒有那么好。循證醫(yī)學(xué)

第三講3、設(shè)置對(duì)照科學(xué)地評(píng)定藥物療效；確定治療的毒副反應(yīng)；排除非研究因素對(duì)療效的影響：疾病的自行緩解、安慰劑效應(yīng)。對(duì)照的類型：空白對(duì)照：對(duì)照組不給任何處理（具有較大的倫理風(fēng)險(xiǎn)和測(cè)量信息偏倚）；安慰劑對(duì)照：常用的為外形和顏色和處理因素完全相同的糖丸（具有較大的倫理風(fēng)險(xiǎn)）；標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照：與目前臨床上公認(rèn)的、效果肯定的標(biāo)準(zhǔn)療法作比較。4、除干預(yù)措施外，兩組治療一致性當(dāng)治療組對(duì)象額外地接受了有利的治療，結(jié)果夸大了該治療措施的有效性，稱為干擾（co-intervention）如果對(duì)照組額外地接受了治療組措施或其他有利的治療，人為地夸大了對(duì)照組的療效，稱為沾染（contamination）。5、隨訪的完整性被研究病人隨訪是否完整，對(duì)于結(jié)果評(píng)定的可靠性十分重要。隨訪的完整性需要考慮根據(jù)不同疾病要有足夠長(zhǎng)的隨訪時(shí)間，接受藥物起效時(shí)間，不良反應(yīng)譜出現(xiàn)時(shí)間點(diǎn)。失訪（losstofollow-up）：研究對(duì)象因遷移或與本病無關(guān)的其它疾病死亡等而造成失訪。應(yīng)考慮兩組失訪率的差異！控制失訪率≤10％！6、意愿治療分析（intention-to-treatanalysis,ITT）在評(píng)定治療性文章的科學(xué)性時(shí)，應(yīng)檢查該文章是否采用了意愿治療分析。隨機(jī)分組結(jié)果A治療B治療實(shí)際依從情況未完成A治療或改為B治療完成A治療完成B治療未完成B治療或改為A治療①②③④意愿治療分析（intention-to-treatanalysis）比較①+②與③+④，即按原先設(shè)計(jì)分組的情況進(jìn)行兩組間的比較，不考慮在隨訪過程中的處理發(fā)生改變，所有不良結(jié)果事件都?xì)w于原先規(guī)定的處理。優(yōu)點(diǎn)：兩組的可比性得到保持缺點(diǎn)：如果不依從率高，兩組之間的差別將趨于縮小，使假陰性增加按方案分析（perprotocol,PP）比較②與③，不考慮①和④，即按設(shè)計(jì)實(shí)際完成的結(jié)果進(jìn)行兩組間的比較。把兩組中的不依從者都剔除掉。缺點(diǎn)：①在結(jié)果中剔除了對(duì)不依從患者，很可能留下了預(yù)后較好的患者。因臨床試驗(yàn)中不依從現(xiàn)象的產(chǎn)生往往與不依從者的預(yù)后較差有關(guān)，不依從者的不良事件發(fā)生率高于依從者②由于不依從者被剔除，組間的均衡性被破壞兩組患者的兩年隨訪結(jié)果隨訪兩年結(jié)果隨機(jī)服藥組隨機(jī)手術(shù)組實(shí)際手術(shù)實(shí)際服藥實(shí)際手術(shù)實(shí)際服藥存活4829635420死亡227156合計(jì)5032336926估計(jì)失訪對(duì)結(jié)果的影響：對(duì)實(shí)驗(yàn)組的失訪者都當(dāng)作發(fā)生了不良結(jié)果，對(duì)對(duì)照組的失訪者都當(dāng)作是良性結(jié)果，這樣如沒有改變?cè)鹊慕Y(jié)論，則失訪不算過多，否則則影響結(jié)論。7、結(jié)果指標(biāo)的評(píng)定建議采用有很好反應(yīng)性、穩(wěn)定、價(jià)廉、定量和經(jīng)濟(jì)的指標(biāo)評(píng)價(jià)。通常臨床上觀察指標(biāo)主要是用癥狀的改善、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果等中間指標(biāo)來評(píng)價(jià)，例如血壓和血脂的降低、空腹與餐后血糖的變化等。循證醫(yī)學(xué)更重要的是提出終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)價(jià)，即心血管不良事件發(fā)生率、病死率、致死率、生存質(zhì)量等。這些是醫(yī)生和患者最關(guān)心的治療結(jié)果，更具客觀性。8、治療性研究作用的大小結(jié)果的評(píng)估在評(píng)估研究結(jié)果即療效大小時(shí)，應(yīng)考慮到其在臨床上的顯著意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著意義。1）估計(jì)治療效果的指標(biāo)①

危險(xiǎn)度（risk）表示某一個(gè)評(píng)價(jià)結(jié)果的頻數(shù)分布，波動(dòng)于0.0~1.0之間。若為0.0表示事件不會(huì)發(fā)生，為1.0表示事件必然會(huì)發(fā)生。臨床療效大小的估價(jià)參數(shù)有相對(duì)危險(xiǎn)度（relativerisk,RR）、相對(duì)危險(xiǎn)度減少（relativeriskreduction，RRR）、絕對(duì)危險(xiǎn)度的減少（absoluteriskreductionARR或RD）和需要治療的人數(shù)（numberneededtotreat,NNT）。相對(duì)危險(xiǎn)度RR相對(duì)危險(xiǎn)度RR(relativerisk)，也叫危險(xiǎn)比(riskratio)或率比(rateratio)。是治療組不良事件發(fā)生率與對(duì)照組不良事件發(fā)生率的比值，簡(jiǎn)稱RR。RR說明治療組不良事件發(fā)生率為對(duì)照組的倍數(shù)。RR>1說明治療組的不良事件發(fā)生率高于對(duì)照組，干預(yù)因素是有害的；RR<1說明治療組的不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組，干預(yù)措施有益于患者；RR=1說明干預(yù)因素?zé)o效。例：阿司匹林治療心肌梗死治療組的病死率p1=15/125=0.12對(duì)照組的病死率p2=30/120=0.25RR和可信區(qū)間為：RR的95％可信區(qū)間為（0.243，0.946），該區(qū)間小于1，可以認(rèn)為阿司匹林可降低心肌梗死病死率。相對(duì)危險(xiǎn)度減少率RRR相對(duì)危險(xiǎn)度減少率（relativeriskreduction,RRR），其計(jì)算公式為：RRR可反映試驗(yàn)組與對(duì)照組某病發(fā)生率增減的相對(duì)量。絕對(duì)危險(xiǎn)度減少率ARR絕對(duì)危險(xiǎn)度減少率（absoluteriskreduction,ARR），其計(jì)算公式為：ARR=CER–EER反映試驗(yàn)組與對(duì)照組某不良事件發(fā)生率增減的絕對(duì)量。

需要治療的病人數(shù)NNTNNT的臨床含義：對(duì)患者采用某種防治措施處理，得到一例有利結(jié)果需要防治的病例數(shù)（thenumberofpatientswhoneedtobetreatedtoachieveoneadditionalfavorableoutcome,NNT）。計(jì)算公式為：NNT的值越小，該防治效果就越好，其臨床意義也就越大。三、如何將臨床研究結(jié)果用于病人1、將研究結(jié)果用于自己的病人應(yīng)全面評(píng)價(jià)你病人的情況，包括生物學(xué)指標(biāo)、重要預(yù)后因素、信仰、治療傾向、經(jīng)濟(jì)水平等。如果一項(xiàng)研究的病人入選和排除標(biāo)準(zhǔn)與自己的病人相同，那么該項(xiàng)研究結(jié)果應(yīng)用于自己的病人有可能獲得相應(yīng)的效果。2、這項(xiàng)治療能否在自己的病人中應(yīng)用？這涉及到病人及醫(yī)療保險(xiǎn)系統(tǒng)能否支付該項(xiàng)治療措施的費(fèi)用，本人所在的單位有無開展該項(xiàng)技術(shù)，有無改治療措施藥品？有無能力進(jìn)行監(jiān)察和隨訪？如不可能時(shí)就不能將類似手段用于自己的臨床病人。3、治療措施對(duì)病人的利與弊在考慮治療措施利和弊時(shí)，NNT和NNH是較好的衡量指標(biāo)。對(duì)于同一種疾病、同種結(jié)果的不同干預(yù)措施，NNT有助于對(duì)治療措施作出臨床決策，NNT愈大，治療效果愈好。NNH：

NNH的臨床含義：對(duì)患者采用某種防治措施處理，出現(xiàn)一例副作用需要處理的病例數(shù)（thenumberneededtoharmonemorepatientsfromthetherapy,NNH）。NNH的值越小，某治療措施引起的副反應(yīng)就越大。四、在實(shí)施有關(guān)治療措施的循證醫(yī)學(xué)時(shí)可參照以下步驟：1、根據(jù)臨床問題找出最恰當(dāng)?shù)南嚓P(guān)的研究文章2、評(píng)價(jià)治療試驗(yàn)文章的科學(xué)性是否實(shí)行隱藏隨機(jī)分組？對(duì)病人的分組、醫(yī)師和病人是否雙盲？除了需要評(píng)估的治療措施外，兩組是否得到相同的治療？被研究病人的隨訪是否完整？資料的總結(jié)是否采用意愿治療分析？

3、臨床上和統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著意義的結(jié)果

估計(jì)治療效果的大小（點(diǎn)估計(jì)）樣本大小的評(píng)價(jià)（統(tǒng)計(jì)效率與假陽(yáng)性問題）治療作用的精確性（可信區(qū)間）4、將臨床結(jié)果用于自己的病人

研究結(jié)果是否可用于自己的病人？這種治療方法可否應(yīng)用？治療措施的好處與害處及費(fèi)用相比是否值得應(yīng)用？思考題：1、試述隨機(jī)化的意義。2、用于評(píng)估治療性研究作用的大小結(jié)果指標(biāo)有哪些？3、實(shí)施有關(guān)治療措施的循證醫(yī)學(xué)步驟包括哪些？循證醫(yī)學(xué)

第四講

臨床指南的評(píng)價(jià)與應(yīng)用臨床指南（ClinicalGuideline）以循證醫(yī)學(xué)（Evidence-baseMedicine）為基礎(chǔ)，系收集了最新多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RandomizedControlTrial，RCT）所獲得的研究結(jié)果或者RCT為基礎(chǔ)的系統(tǒng)綜述等，具有科學(xué)性、系統(tǒng)性和權(quán)威性，是臨床實(shí)踐中更廣泛應(yīng)用的決策依據(jù)。臨床指南具有時(shí)間性、地域性和實(shí)用性，需要不斷更新，因時(shí)因地應(yīng)用。一、指南的定義、形成背景與臨床意義循證醫(yī)學(xué)理論告訴我們，處理臨床問題，無論是診斷、治療或者預(yù)后，我們都希望有足夠的臨床證據(jù)。原始的臨床研究，需要評(píng)價(jià)。Meta分析常常是針對(duì)患者的某個(gè)特殊問題或者特殊治療進(jìn)行的評(píng)價(jià)，缺少對(duì)病人從診斷到治療的綜合處理，并且缺少權(quán)威性。臨床指南以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，收集了最新多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）所獲得的研究結(jié)果或者RCT為基礎(chǔ)的系統(tǒng)綜述，也包括診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)研究結(jié)果、隊(duì)列研究結(jié)果、病例分析與報(bào)告等，所有文獻(xiàn)均經(jīng)過嚴(yán)格的科學(xué)性評(píng)價(jià)，分出證據(jù)的等級(jí)，再結(jié)合專家個(gè)人經(jīng)驗(yàn)經(jīng)過充分討論形成的針對(duì)臨床疾病處理的共識(shí)意見。臨床指南系官方政府機(jī)構(gòu)或?qū)W術(shù)組織形成的醫(yī)療文件，具有科學(xué)性、系統(tǒng)性和權(quán)威性，是臨床實(shí)踐中更廣泛應(yīng)用的決策依據(jù)。將規(guī)范化醫(yī)療與個(gè)體化醫(yī)療相結(jié)合，對(duì)提高醫(yī)療質(zhì)量起了重要的推動(dòng)作用，其目的是為了規(guī)范醫(yī)療范圍，提高醫(yī)療質(zhì)量，控制醫(yī)療費(fèi)用。二、指南編制過程（1）成立工作組：參加者包括臨床專家、有關(guān)臨床科研工作人員、基礎(chǔ)研究者、統(tǒng)計(jì)學(xué)家、臨床流行病學(xué)家、臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)家及醫(yī)學(xué)決策專家等。工作組成立后需要討論疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，制定指南適用范圍，指南的編制步驟以及文獻(xiàn)檢索的標(biāo)準(zhǔn)等。（2）收集文獻(xiàn)和系統(tǒng)評(píng)價(jià)：應(yīng)當(dāng)廣泛收集文獻(xiàn)。每篇文章均要按臨床流行病學(xué)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，然后對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行綜合，對(duì)臨床證據(jù)進(jìn)行分類和分級(jí)。（3）征求專家意見：并非所有的臨床問題均能獲得設(shè)計(jì)很好的RCT文章以及由此得到的系統(tǒng)綜述，因此指南的產(chǎn)生尚須借助于專家的意見。（4）考慮與形成的診斷治療意見在實(shí)施過程中的政策問題和臨床應(yīng)用的實(shí)際問題。一項(xiàng)好的臨床指南不但應(yīng)具有科學(xué)性，同時(shí)還應(yīng)具有實(shí)用性，因此需要考慮政策、醫(yī)療保險(xiǎn)政策、倫理問題、病人和社會(huì)反應(yīng)和接受能力、成本效益、各種醫(yī)療機(jī)構(gòu)條件、病人依從性等。（5）將形成的臨床指南草稿到全國(guó)有關(guān)專家及有關(guān)機(jī)構(gòu)征求意見，以征求對(duì)科學(xué)性與實(shí)用性的意見和建議。最后由工作組集體討論，取得一致意見，形成臨床指南，并報(bào)請(qǐng)有關(guān)學(xué)會(huì)批準(zhǔn)，有關(guān)藥廠要回避。（6）將形成的正式文件印成各種版本，可以全文發(fā)表，包括詳細(xì)的證據(jù)來源及評(píng)價(jià)，這是學(xué)術(shù)性的；也可印成通俗小冊(cè)子供病人選用推薦意見。（7）臨床指南形成后，需要定期修訂，根據(jù)每年出現(xiàn)的新文獻(xiàn)、新證據(jù)不斷修改，完善上一版本。三、指南應(yīng)用實(shí)例—依據(jù)指南處理消化性潰瘍（1）臨床問題：患者，男，30歲，因上腹痛1月接受胃鏡檢查，診斷為Hp陽(yáng)性十二指腸球部潰瘍，患者應(yīng)采取何種最佳治療方案？（2）循證證據(jù)：既往認(rèn)為，消化性潰瘍制酸治療是主要的治療，Hp在消化性潰瘍（胃潰瘍及十二指腸潰瘍）的發(fā)生和復(fù)發(fā)中起了重要作用。大量的RCT、Meta-分析等證據(jù)均證實(shí)根除Hp不僅能加快潰瘍的愈合速度和愈合質(zhì)量，縮短療程，同時(shí)能明顯減少潰瘍病的復(fù)發(fā)，成本效果分析也證實(shí)根除Hp治療具有更好的成本效果。Maastricht3-2005共識(shí)意見提出Hp陽(yáng)性的十二指腸潰瘍首選抗Hp治療。目前被大家普遍接受的方案是質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用兩種抗生素。一線治療方案為質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或雷尼替丁枸緣酸鉍劑（RBC）bid＋克拉霉素500mgbid＋阿莫西林1000mgbid或甲硝唑500mgbid，至少服用7d。如一線治療失敗，即停藥4～6周后13C呼吸試驗(yàn)(+)，且同時(shí)出現(xiàn)相應(yīng)癥狀者，可改用二線治療方案，即PPIbid+次枸緣酸鉍/次水楊酸鉍120mgqid+兩種抗生素，至少服用7d，若再次治療失敗者，則應(yīng)根據(jù)病人的具體情況或者細(xì)菌培養(yǎng)藥敏試驗(yàn)決定處理。（3）證據(jù)評(píng)價(jià)：證據(jù)來源于循證醫(yī)學(xué)指南-Maastricht3-2005共識(shí)意見。在消化性潰瘍的治療中證據(jù)采用隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)、國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，符合RCT原則。這些研究結(jié)果與根除Hp治療潰瘍預(yù)防復(fù)發(fā)的研究證據(jù)一致。各種治療方案的療效評(píng)價(jià)不一，以質(zhì)子泵抑制劑為中心的治療療效更好。同時(shí)，與病例選擇（初治或復(fù)治）、地區(qū)差異、不同抗菌藥物在不同地區(qū)的耐藥性比例、疾病種類（胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍）等有關(guān)，療程在7~10d。各種不同質(zhì)子泵抑制劑在Hp根除率上沒有明顯差別。（4）

病例處理：處理該病例時(shí)，首選質(zhì)子泵抑制劑＋2種抗生素治療?？晒┻x擇的質(zhì)子泵抑制劑包括奧美拉唑、蘭索拉唑、潘托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑，可供選擇的抗生素包括阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑（替硝唑）、四環(huán)素等。采用標(biāo)準(zhǔn)劑量，療程10d。根據(jù)該病例的情況，結(jié)合本地區(qū)特點(diǎn)，在上海，Hp對(duì)甲硝唑的耐藥性較高，兩種抗生素分別選擇阿莫西林和克拉霉素，治療后病人癥狀很快消失，4周后胃鏡復(fù)查見潰瘍完全愈合，Hp感染已清除。（5）相關(guān)問題與處理：抗Hp治療后是否需要繼續(xù)制酸治療？對(duì)Hp陰性的消化性潰瘍病人如何處理，在“消化性潰瘍處理指南”中我們同樣可以找到針對(duì)這些情況的處理，以及出血、穿孔、幽門梗阻等潰瘍并發(fā)癥的處理。四、臨床指南應(yīng)用原則如果我們正考慮應(yīng)用一項(xiàng)臨床指南，我們需要確定指南的科學(xué)性、適用性，也就是對(duì)指南進(jìn)行評(píng)價(jià)。臨床指南的兩個(gè)性質(zhì)截然不同的部分臨床指南應(yīng)用原則臨床指南的兩個(gè)性質(zhì)截然不同的部分：一是證據(jù)部分（是指對(duì)接受干預(yù)治療的病人的一般結(jié)果），二是詳細(xì)的對(duì)應(yīng)這些證據(jù)的病人的指導(dǎo)。證據(jù)部分詳細(xì)的指導(dǎo)建議部分基線診斷、治療、預(yù)防等對(duì)典型病人的明顯效果對(duì)這個(gè)病人確切地做什么必要的條件有效性、重要性、現(xiàn)代性當(dāng)?shù)叵嚓P(guān)性完成這部分需要的專門知識(shí)臨床生物學(xué)、臨床流行病、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)臨床實(shí)踐、當(dāng)?shù)夭∪说睦?、地理學(xué)、社會(huì)學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)、政治學(xué)、地方傳統(tǒng)表1臨床指南的兩個(gè)性質(zhì)截然不同的部分證據(jù)部分詳細(xì)的指導(dǎo)建議部分定位這部分產(chǎn)生于何地全國(guó)或國(guó)際地方表達(dá)的類型證據(jù)的類別建議或詳細(xì)指導(dǎo)的分級(jí)流程表、方案表1臨床指南的兩個(gè)性質(zhì)截然不同的部分表2臨床指南應(yīng)用原則：1、這個(gè)指南是否真實(shí)？是否完成了近12個(gè)月以來的全面的、能重復(fù)性的文獻(xiàn)綜述？證據(jù)是否有推薦分級(jí)、類別以及特定的范圍？

2、這個(gè)真實(shí)的指南能應(yīng)用于我的病人/醫(yī)院/社區(qū)嗎？（4個(gè)Bs）疾病的負(fù)擔(dān)（Burden）太低或病人太少不能保證實(shí)施嗎？病人或社區(qū)利益（Beliefs）與指南推薦的相符合嗎？實(shí)施這個(gè)指南時(shí)是否有不利協(xié)議（Bargain）?實(shí)施指南的一些障礙（Barriers）（地方的、政府的、合法性等）太大不能克服嗎？五、臨床指南的評(píng)價(jià)臨床指南對(duì)某一疾病診斷試驗(yàn)的應(yīng)用和不同治療手段的有效性提供明確清晰的推薦意見，其通過降低臨床實(shí)踐的不一致性，減少不必要的診斷試驗(yàn)和防止采用無效的治療手段，從而成為提高醫(yī)療質(zhì)量的有用工具。表3臨床指南應(yīng)用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：1、檢查臨床實(shí)踐指南的設(shè)計(jì)是否科學(xué)：指南是否清楚詳細(xì)地對(duì)每一個(gè)問題作了恰如其分的說明。對(duì)每一提出的問題有無找到系統(tǒng)綜述。系統(tǒng)綜述有否應(yīng)用入選標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)每一問題是否進(jìn)行全面的文獻(xiàn)檢索。是否測(cè)定每個(gè)問題研究的方法學(xué)。對(duì)研究的方法學(xué)和研究結(jié)果是否進(jìn)行了重復(fù)性的評(píng)定。在系統(tǒng)綜述和指南推薦意見間有無聯(lián)系。2、解釋結(jié)果是否合理恰當(dāng)：作者如何劃分證據(jù)水平。作者如何對(duì)推薦意見進(jìn)行分級(jí)。3、這項(xiàng)結(jié)果能否用我的病人：病人情況是否與臨床指南中病人情況相同。結(jié)果包括利與弊，在其應(yīng)用到臨床時(shí)能否與具體病人處理相結(jié)合。是否包括了重要的亞組。六、結(jié)語臨床指南信息量大，收集信息難度高，周期長(zhǎng)，更新慢是其缺點(diǎn)。盡管如此，由于臨床指南是具有權(quán)威性的醫(yī)療文件，因此無論制定指南或者應(yīng)用指南，對(duì)其質(zhì)量評(píng)價(jià)顯得非常重要。一項(xiàng)好的臨床指南應(yīng)具有真實(shí)性、可靠性和可重復(fù)性。質(zhì)量不佳的臨床指南不僅對(duì)實(shí)踐循證醫(yī)學(xué)沒有好處，有時(shí)還會(huì)誤導(dǎo)臨床醫(yī)生。思考題：1、什么是臨床指南？與研究原著、系統(tǒng)綜述有何不同？2、舉例說明應(yīng)用臨床指南處理臨床問題一般包括哪些過程？3、臨床指南在應(yīng)用過程中需要遵循哪些原則？循證醫(yī)學(xué)

第五講診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)與疾病診斷內(nèi)容提要：什么是診斷試驗(yàn)？如何科學(xué)地評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)研究文獻(xiàn)？診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)有哪些？其基本概念及臨床應(yīng)用價(jià)值？如何提高診斷試驗(yàn)的效率？臨床案例：患者70歲，男性，因進(jìn)食梗阻感1月來院就診。無反酸、燒心，無咳嗽、咳痰，無黑、便嘔血，無發(fā)熱、消瘦等癥狀。這是臨床醫(yī)生每天面對(duì)的問題：如何診斷，怎樣選擇診斷方法，如何合理地選擇診斷次序，如何科學(xué)地處理疾病？診斷試驗(yàn)的范疇與評(píng)價(jià)意義診斷試驗(yàn)是對(duì)疾病進(jìn)行診斷的方法，包括：①病史和體檢所獲得的臨床資料；②各種實(shí)驗(yàn)室檢查；③影像學(xué)檢查；④其他器械檢查；⑤各種臨床公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷研究的意義：◆對(duì)診斷試驗(yàn)進(jìn)行科學(xué)的評(píng)價(jià)是正確認(rèn)識(shí)該診斷試驗(yàn)的臨床應(yīng)用價(jià)值◆科學(xué)地評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)是臨床醫(yī)師選擇診斷試驗(yàn)的基礎(chǔ)◆診斷試驗(yàn)用于疾病的診斷、隨訪、療效考核及藥物監(jiān)測(cè)在本章案例中，進(jìn)食梗阻感是重要的陽(yáng)性病史，依據(jù)這一點(diǎn)，我們有理由懷疑患者可能是食管癌。下面的問題是，我們?nèi)绾巫C實(shí)或者排除這一診斷。獲取信息并評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)的科學(xué)性案例分析：臨床上出現(xiàn)進(jìn)食梗阻感的可能性包括食管癌、反流性食管炎食管潰瘍與疤痕狹窄、食管其他動(dòng)力障礙（如賁門失弛緩癥、胡桃夾食管、食管環(huán)形狹窄、硬皮病等并發(fā)的食管運(yùn)動(dòng)功能障礙）或者功能性疾?。ㄐ睦碚系K相關(guān)的進(jìn)食梗阻）等。依據(jù)我國(guó)為食管癌高發(fā)人群、該患者為老年人群、平時(shí)無反酸燒心癥狀、病程僅1月，首先考慮食管癌，患病的可能性在50%以上，臨床上可以采用的進(jìn)一步檢查的措施有內(nèi)鏡檢查和食管鋇劑造影，我們應(yīng)如何選擇呢？文獻(xiàn)檢索：主題詞：中英文“食管癌”、“內(nèi)鏡”、“食管鋇劑造影”數(shù)據(jù)庫(kù)：Ovid、Up-to-Date、Pubmed文獻(xiàn)評(píng)價(jià)一、金標(biāo)準(zhǔn)選擇是否得當(dāng)并在每個(gè)受試者中應(yīng)用1、金標(biāo)準(zhǔn)（GoldStandard）又稱參考標(biāo)準(zhǔn)診斷方法，是當(dāng)前臨床醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的診斷該病最可靠的診斷方法。常用的金標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（組織活檢和尸體解剖）、外科手術(shù)發(fā)現(xiàn)、特殊的影像診斷（肺血管造影證實(shí)有肺梗塞）、長(zhǎng)期臨床隨訪結(jié)果、公認(rèn)地綜合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（ARA診斷標(biāo)準(zhǔn)、Jones標(biāo)準(zhǔn)）。在評(píng)價(jià)金標(biāo)準(zhǔn)時(shí)要注意金標(biāo)準(zhǔn)的選擇應(yīng)結(jié)合臨床具體情況決定，例如腫瘤診斷應(yīng)選用病理診斷；膽石癥應(yīng)以手術(shù)發(fā)現(xiàn)為標(biāo)準(zhǔn)等。2、作者是否對(duì)每一位受試者都采用了合適的金標(biāo)準(zhǔn)診斷。研究者常常將被考核試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性者，都送去做金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，而陰性者只抽一部分人去做金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，其研究結(jié)果必然夸大了運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的敏感度，造成偏倚。如一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)對(duì)冠心病診斷的價(jià)值，將冠狀動(dòng)脈狹窄≥75％作為參照標(biāo)準(zhǔn)。凡是運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性者，都被送去做冠狀動(dòng)脈造影?？紤]到冠狀動(dòng)脈造影的創(chuàng)傷性和病人的依從性，運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陰性者只選擇了1/10去做冠狀動(dòng)脈造影。而事實(shí)上有些運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陰性者也可能是冠心病患者，這樣就夸大了運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的靈敏度。二、評(píng)價(jià)試驗(yàn)是否同金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立的盲法比較運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)診斷方法，在“盲”的條件下將病例區(qū)分為實(shí)際有病和無病兩組，再將待評(píng)價(jià)的診斷試驗(yàn)與相同病例診斷的結(jié)果作比較。三、研究人群是否包括臨床上應(yīng)用該試驗(yàn)的各種病人研究人群包括兩組：一組是用金標(biāo)準(zhǔn)確診“有病”的病例組，另一組用金標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)為“無病”的患者，稱為對(duì)照組，正常人一般不宜納入對(duì)照組。研究對(duì)象要具有代表性；病例組應(yīng)包括各型病例：如典型和不典型，早、中與晚期病例，有無并發(fā)癥等。對(duì)照與病例組要有均衡性，不患有該病，并包括在臨床上極易與該病混淆的其它病例。四、診斷試驗(yàn)的方法描述是否詳細(xì)，能否重復(fù)診斷試驗(yàn)一定要有明確的實(shí)驗(yàn)方法，清晰地實(shí)驗(yàn)程序和正確的科學(xué)依據(jù)。其他研究者在相同條件下能夠重復(fù)進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)，才具有實(shí)用性和臨床價(jià)值。診斷試驗(yàn)的可重復(fù)性（repeatability），又稱精確性（precision），是指診斷試驗(yàn)在完全相同條件下，進(jìn)行重復(fù)操作獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。在定量資料中用標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)，在分類資料中用觀察符合率（觀察一致率）與卡帕（Kappa）值來表示。影響可靠性的因素：（1）試驗(yàn)方法或儀器變異（2）調(diào)查對(duì)象的生物學(xué)變異（3）測(cè)量變異：觀察者本身或觀察者之間的變異在上述案例中，檢索到胃鏡檢查對(duì)食管癌的診斷評(píng)價(jià)研究，也檢索到吞鋇攝片對(duì)食管癌的診斷研究評(píng)價(jià)。依據(jù)上述科學(xué)性評(píng)價(jià)，胃鏡檢查與吞鋇攝片檢查都是診斷食管癌的有效手段，都可以選擇。診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)價(jià)指標(biāo)包括診斷試驗(yàn)的靈敏度與特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值與陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性結(jié)果似然比與陰性結(jié)果似然比。金標(biāo)準(zhǔn)診斷合計(jì)病例組對(duì)照組診斷試驗(yàn)＋a真陽(yáng)性b假陽(yáng)性a+b－c假陰性d真陰性c+d合計(jì)a+cb+dN表1診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)四格表一、靈敏度和特異度靈敏度（sensitivity），又稱真陽(yáng)性率（truepositiverate），即實(shí)際有病而按該診斷試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)被正確地判為有病的百分比。它反映診斷試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)病人的能力。假陰性率（falsenegativerate），又稱漏診率或第Ⅱ類錯(cuò)誤，指實(shí)際有病，根據(jù)診斷試驗(yàn)被確定為無病的百分比。它反映的是診斷試驗(yàn)漏診病人的情況。靈敏度＝1-假陰性率（漏診率）特異度（specificity），又稱真陰性率（truenegativerate），即實(shí)際無病按該診斷標(biāo)準(zhǔn)被正確地判為無病的百分比。它反映診斷試驗(yàn)確定非病人的能力。假陽(yáng)性率（falsepositiverate），又稱誤診率或第Ⅰ類錯(cuò)誤。即實(shí)際無病，但根據(jù)診斷被判為有病的百分比。特異度＝1-假陽(yáng)性率（誤診率）靈敏度↑→假陽(yáng)性↑→漏診率↓，誤診率↑（α錯(cuò)誤）

特異度↑→假陰性↑→誤診率↓，漏診率↑（β錯(cuò)誤）靈敏度提高，則特異度降低；反之則相反當(dāng)試驗(yàn)方法和陽(yáng)性結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)固定時(shí)每個(gè)診斷試驗(yàn)的靈敏度和特異度是恒定的。區(qū)分診斷試驗(yàn)正常和異常的臨界點(diǎn)會(huì)影響靈敏度和特異度。二、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值與陰性預(yù)測(cè)值預(yù)測(cè)值（predictivevalue）運(yùn)用某診斷試驗(yàn)如是陽(yáng)性結(jié)果，患某病的可能性有多少，陰性結(jié)果時(shí)無該病的可能性有多少，這就是預(yù)測(cè)值。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（positivepredictivevalue，+PV）指診斷試驗(yàn)陽(yáng)性者患目標(biāo)疾病的可能性。陰性預(yù)測(cè)值（negativepredictivevalue，-PV）指診斷試驗(yàn)陰性者不患目標(biāo)疾病的可能性。循證醫(yī)學(xué)

第六講靈敏度愈高，假陰性↓，-PV高特異度愈高，假陽(yáng)性↓，+PV高當(dāng)靈敏度與特異度不變時(shí)：患病率愈高，+PV愈高例：酸性磷酸酶診斷前列腺癌靈敏度=70%，特異度=90%

用此診斷方法應(yīng)用于不同患病率的人群，其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值有很大的差別。

患病率1/10萬＋PV％一般人群

35

0.4男性,>75歲5005.6臨床觸及前列腺結(jié)節(jié)

5000093.0患病率在不同臨床情況相差甚大，而用于一般人群普查時(shí)，即使試驗(yàn)的特異度很高，當(dāng)用于患病率很低的人群時(shí)，仍會(huì)出現(xiàn)大量假陽(yáng)性病人；同樣，一種靈敏度非常高的試驗(yàn)，當(dāng)用于患病率很高的人群，仍會(huì)出現(xiàn)大量假陰性病人?；疾÷省?PV↓→即診斷試驗(yàn)為陽(yáng)性時(shí)被測(cè)者患病的可能性↓→假陽(yáng)性↑患病率↑→+PV↑→即診斷試驗(yàn)為陽(yáng)性時(shí)被測(cè)者患病的可能性↑→假陽(yáng)性↓→假陰性↑三、陽(yáng)性結(jié)果似然比和陰性結(jié)果似然比似然比(likelihoodratio,LR)可以同時(shí)反映靈敏度和特異度的復(fù)合指標(biāo)，即有病者得出某一試驗(yàn)結(jié)果的概率與無病者得出這一概率可能性的比值，避免了將試驗(yàn)結(jié)果簡(jiǎn)單地劃分為正常和異常。不足之處只是它是比而不是率，應(yīng)用時(shí)需要換算。

陽(yáng)性CPK(≥80IU)21516試研陰性

(<80IU)15114

合計(jì)230130心電圖和尸解結(jié)果心肌梗死者無心肌梗死者例：CPK對(duì)心肌梗死的診斷試驗(yàn)即CPK陽(yáng)性，來之心肌梗死的可能性為來之非心肌梗死的7.6倍。即CPK陰性，來之心肌梗死的可能性不到來之非心肌梗死的10％。診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床應(yīng)用一、ROC曲線與診斷試驗(yàn)臨界點(diǎn)選擇受試者工作特性曲線（ROC曲線）是用真陽(yáng)性率（靈敏度）為縱坐標(biāo)，假陽(yáng)性率（1-特異度）為橫坐標(biāo)作圖所得出的曲線，它可表示靈敏度和特異度之間的相互關(guān)系。ROC曲線下的面積（areaundertheROCcurve，AUC），反映了診斷試驗(yàn)的價(jià)值，曲線下面積越接近1.0，其診斷的真實(shí)度越高；越接近對(duì)角線0.5，則診斷的真實(shí)度越差。(1)ROC曲線常被用來決定最佳臨界點(diǎn)；(2)ROC曲線也可用來比較兩種和兩種以上診斷試驗(yàn)的診斷價(jià)值，幫助臨床醫(yī)師對(duì)診斷試驗(yàn)作出最佳選擇。以CPK為例：A點(diǎn)—CPK240IU作為臨界點(diǎn)，診斷心肌梗死的靈敏度為42%，特異度為99%；B點(diǎn)—CPK80IU為臨界點(diǎn)，靈敏度為93%，特異度為88%；C點(diǎn)—CPK40IU為臨界點(diǎn)，靈敏度為99%，特異度為68%。ABC三個(gè)水平ROC曲線CPK和EKG兩種診斷試驗(yàn)ROC曲線二、聯(lián)合試驗(yàn)與提高診斷試驗(yàn)的靈敏度和特異度1、平行試驗(yàn)（并聯(lián)試驗(yàn)，paralleltests）同時(shí)做幾種試驗(yàn)，其中有一個(gè)陽(yáng)性結(jié)果就認(rèn)為有患病的證據(jù)，提高了靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值。平行試驗(yàn)（高靈敏度）適用于下列情況：①

疾病嚴(yán)重但又是可治療的，疾病的早期診斷將有益于病人，而疾病漏診可能造成嚴(yán)重后果者，例如結(jié)核病，霍奇金病等；

②

有幾個(gè)診斷假設(shè)，為了排除某病的診斷；③

用于篩檢無癥狀病人而該病的發(fā)病率又比較低，高靈敏度試驗(yàn)的陰性結(jié)果臨床價(jià)值最大。平行試驗(yàn)：聯(lián)合靈敏度=試驗(yàn)A靈敏度+[(1-試驗(yàn)A靈敏度)×試驗(yàn)B靈敏度]聯(lián)合特異度=試驗(yàn)A特異度×試驗(yàn)B特異度2.系列試驗(yàn)（串聯(lián)試驗(yàn)，serialtests）同時(shí)用幾種方法來診斷疾病，要所有的試驗(yàn)皆陽(yáng)性才能作出診斷，提高了特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。系列試驗(yàn)（高特異度）適用于下列情況：①

凡假陽(yáng)性結(jié)果會(huì)導(dǎo)致病人精神和肉體上嚴(yán)重危害時(shí)，例如診斷病人患癌，而準(zhǔn)備實(shí)施化療；②

要肯定診斷時(shí)，高特異度試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果臨床價(jià)值最大。系列試驗(yàn)：聯(lián)合靈敏度=試驗(yàn)A靈敏度×試驗(yàn)B靈敏度聯(lián)合特異度=試驗(yàn)A特異度+[(1-試驗(yàn)A特異度)×試驗(yàn)B特異度]高靈敏度試驗(yàn)一般用于篩查或者排除疾病；高特異度實(shí)驗(yàn)一般用來確診疾病。案例分析：內(nèi)鏡檢查靈敏度=60%，特異度=90%；食管吞鋇攝片靈敏度=70%，特異度=80%。內(nèi)鏡檢查特異度高，假陽(yáng)性率低，誤診的可能性小，可以在發(fā)現(xiàn)病灶時(shí)進(jìn)一步進(jìn)行組織學(xué)檢查肯定診斷，但假陰性率高，早期病灶可能漏診或者因?yàn)楠M窄無法做出判定，同時(shí)檢查存在一定的痛苦和風(fēng)險(xiǎn)。食管吞鋇攝片靈敏度高，假陰性率低，漏診的可能性減少，檢查痛苦少，風(fēng)險(xiǎn)小，對(duì)狹窄病灶也能做出判斷，但假陽(yáng)性率高，陽(yáng)性病灶仍需要進(jìn)一步組織學(xué)檢查。第一種選擇，內(nèi)鏡檢查，陽(yáng)性結(jié)果我們進(jìn)一步活檢病理證實(shí)診斷。陰性結(jié)果我們或者排除診斷。第二種選擇，吞鋇攝片，陰性結(jié)果我們通常排除診斷。陽(yáng)性結(jié)果我們或者確定診斷。第三種選擇，聯(lián)合試驗(yàn)：第一種選擇擔(dān)心漏診（陰性結(jié)果時(shí)），因?yàn)殪`敏度較低，可以選擇進(jìn)一步檢查如吞鋇攝片或者間隔1-2月復(fù)查胃鏡以排除診斷。第二種選擇擔(dān)心誤診，因?yàn)樘禺惗容^低，選擇進(jìn)一步胃鏡檢查并活檢組織學(xué)檢查確定診斷。系列試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果（兩者均陽(yáng)性）有助于確立診斷，但陰性結(jié)果（任一陰性及兩者均陰性）不能作出排除診斷，因?yàn)殪`敏度下降，假陰性率增加，漏診增加。平行試驗(yàn)陰性結(jié)果（兩者均陰性）有助于排除診斷，但陽(yáng)性結(jié)果（任一陽(yáng)性或者兩者均陽(yáng)性）不能做出確立診斷，因?yàn)樘禺惗认陆?，假?yáng)性率增加，誤診增加。三、疾病概率與似然比的臨床應(yīng)用疾病診斷與鑒別診斷的過程實(shí)質(zhì)是肯定疾病與排除疾病的過程，也是對(duì)患病可能性大小的判斷。人群患病的基礎(chǔ)概率是人群的發(fā)病率或者患病率，與地區(qū)、年齡、性別等一般資料有關(guān)，可以通過查閱特定疾病的人群患病率確定。通過病史詢問與體格檢查發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)師通常對(duì)患者的患病概率有重新判斷，然后決定選擇進(jìn)一步檢查即診斷試驗(yàn)。驗(yàn)前概率（pre-testprobability）是指病人在作該項(xiàng)試驗(yàn)或檢查前患這種病的概率，又稱疾病概率，等于患病率（prevalence）。驗(yàn)前概率多根據(jù)流行病學(xué)資料、其他人的報(bào)告，或憑醫(yī)師根據(jù)病人的病史、體格檢查和他們的臨床實(shí)踐中遇到此類病人的概率來確定的。似然比重要應(yīng)用就是試驗(yàn)的結(jié)果使驗(yàn)前概率提高或降低的多少，根據(jù)試驗(yàn)前病人的患病率（驗(yàn)前概率）和做了某項(xiàng)試驗(yàn)后得出的似然比（依據(jù)是陽(yáng)性或者陰性分別選擇陽(yáng)性似然比或者陰性似然比），應(yīng)用下述公式可以得出驗(yàn)后概率（post-testprobability）。驗(yàn)前比＝驗(yàn)前概率/(1－驗(yàn)前概率)驗(yàn)后比＝驗(yàn)前比×似然比驗(yàn)后概率＝驗(yàn)后比/(1+驗(yàn)后比)例：某患者女性，45歲，有間歇性胸痛前來就診，需要鑒別診斷的疾病有冠心病、食管或上消化道疾病及情緒緊張引起的胸痛等。從文獻(xiàn)復(fù)習(xí)了解45歲女性冠心病的患病率為1％。驗(yàn)前比：0.01/(1-0.01)=0.01患者訴述的癥狀系典型的心絞痛（其似然比≈100）驗(yàn)后比=驗(yàn)前比×似然比=0.01×100=1驗(yàn)后概率=1/(1+1)=50%故患者提供了典型心絞痛病史后，她患冠心病的概率就從1%升高到50%。當(dāng)患者做一個(gè)以上的診斷試驗(yàn)時(shí)，如兩個(gè)試驗(yàn)是互相獨(dú)立的，可用以下公式加以綜合：驗(yàn)前比×LR1×LR2=驗(yàn)后比案例分析：內(nèi)鏡+LR=6，食管鋇劑造影+LR=3.5，說明內(nèi)鏡檢查陽(yáng)性來自于食管癌的可能性為非食管癌的6倍。由此選擇診斷試驗(yàn)時(shí)應(yīng)當(dāng)選擇陽(yáng)性結(jié)果似然比高的試驗(yàn)—內(nèi)鏡檢查。為了確診食管癌，減少誤診率，還可以通過系列試驗(yàn)提高特異度。面對(duì)上述兩項(xiàng)試驗(yàn)的不同結(jié)果，如果同時(shí)陽(yáng)性，肯定診斷的概率高達(dá)95.5%，進(jìn)一步活檢確定病理類型，余下的就是分期診斷與處理了。如果同時(shí)陰性，否定診斷的概率在87%（患病概率13%），一般隨訪，或者考慮其他疾病如胃食管反流病等。一項(xiàng)陽(yáng)性時(shí)，疾病的概率為58.3%-69.2%，決策依據(jù)處理與不處理的好處與害處。思考題：1、在閱讀診斷試驗(yàn)研究文獻(xiàn)時(shí)，如何科學(xué)性地評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)？2、診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)有哪些，各自基本概念和特點(diǎn)是什么，應(yīng)用價(jià)值？3、如何提高診斷試驗(yàn)的效率？循證醫(yī)學(xué)

第七講預(yù)后與循證醫(yī)學(xué)內(nèi)容提要：根據(jù)預(yù)后評(píng)價(jià)的EBM框架，解釋如何判定預(yù)后研究結(jié)果的真實(shí)性，包括研究對(duì)象的代表性，資料的完整性，分析的合理性；結(jié)果估計(jì)的精確性；和結(jié)果的應(yīng)用性。預(yù)后（prognosis）指疾病發(fā)生后各種結(jié)局發(fā)生概率。預(yù)后研究是關(guān)于結(jié)局發(fā)生概率的估計(jì)及其影響因素的研究，實(shí)際上是指疾病發(fā)生后實(shí)際進(jìn)程和狀況，包括疾病的痊愈、好轉(zhuǎn)、惡化、復(fù)發(fā)、傷殘、死亡等的預(yù)測(cè)。預(yù)后研究通常涉及三方面內(nèi)容：①定性的：會(huì)有什么樣的結(jié)果發(fā)生？②定量的：這些結(jié)果發(fā)生的可能性有多大？③時(shí)序的：這些結(jié)果大約過多久會(huì)發(fā)生？有關(guān)預(yù)后的EBM步驟

這些文獻(xiàn)結(jié)果是否真實(shí)？（1）是否有一個(gè)具有代表性的而且定義明確的患者樣本群，都在病程相同起點(diǎn)開始隨訪？（2）隨訪時(shí)間是否足夠長(zhǎng)，隨訪是否完整？（3）對(duì)結(jié)果的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)是否客觀，沒有偏倚？（4）是否對(duì)重要因素進(jìn)行校正？研究的結(jié)果是什么？（1）在一段特定時(shí)間內(nèi)，所研究結(jié)果發(fā)生的可能性有多大？（2）對(duì)所研究結(jié)果發(fā)生的可能性的估計(jì)是否精確？研究結(jié)果對(duì)我的患者是否有幫助？（1）文獻(xiàn)中的患者是否與我的患者相似？（2）研究結(jié)果是否可以直接用于臨床，有助于向患者解釋？一、文獻(xiàn)結(jié)果是否真實(shí)1、樣本的代表性文獻(xiàn)結(jié)果的真實(shí)性要求研究樣本明確定義，具有良好的代表性，而且都是在病程某特定時(shí)間點(diǎn)開始隨訪。文獻(xiàn)中應(yīng)包括明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。

研究對(duì)象是否都從病程中的一個(gè)相似的、定義明確的點(diǎn)上開始隨訪，對(duì)所研究對(duì)象在疾病的哪一階段進(jìn)入研究應(yīng)該有清楚的描述。選擇研究對(duì)象偏倚存活隊(duì)列偏倚（survivalcohortsbias）：收集的隊(duì)列非起始隊(duì)列，且都是存活病例，造成預(yù)后判斷的不正確。對(duì)一個(gè)生存的隊(duì)列（尤其研究晚期病人）會(huì)存在生存者偏倚。轉(zhuǎn)診偏倚（referralfilterbias）：鄉(xiāng)、區(qū)、縣、市級(jí)醫(yī)院的醫(yī)師根據(jù)本醫(yī)療機(jī)構(gòu)情況，將患者逐級(jí)轉(zhuǎn)診，可使這類醫(yī)院尤其?？漆t(yī)院的患者具有這種類型的偏倚，他們的病情輕重和預(yù)后指標(biāo)與基層醫(yī)院患者顯著不同，對(duì)研究疾病自然病史和預(yù)后沒有代表性集中性偏倚（centripetalbias）：?？漆t(yī)院或三級(jí)醫(yī)院具有專門知識(shí)與技能的專家，設(shè)備良好，常集中收治了某些?？?、重危或疑難患者，觀察記錄詳細(xì)，但患者的預(yù)后一般較基層醫(yī)院差診斷條件偏倚（diagnosticaccessbias）：一般疾病早期診斷，及時(shí)治療，預(yù)后較好，疾病診斷與醫(yī)療條件密切相關(guān)。2、隨訪的完整性理論上要求所有患者從開始納入研究進(jìn)行觀察，直至其完全恢復(fù)或是發(fā)生其他疾病或死亡。由于預(yù)后因素常常起始于不良結(jié)果事件發(fā)生之前的一段較長(zhǎng)的時(shí)間段，只有隨訪時(shí)間足夠長(zhǎng)，才能保證所研究結(jié)果的發(fā)生與否。如何判斷“隨訪完整”？第一種方法是“5和20”。失訪率<5%是認(rèn)為結(jié)果可以被接受；當(dāng)失訪率>20%，研究的真實(shí)性受到影響；失訪率介于5％和20％之間，結(jié)果真實(shí)性的差異可能會(huì)相差很大。另一種判斷方法為敏感性分析：先假定失訪者均出現(xiàn)預(yù)定結(jié)局，得到結(jié)局因素“最高”發(fā)生率，然后假定失訪者均不出現(xiàn)結(jié)局因素，得到結(jié)局因素“最低”發(fā)生率，比較“最高”和“最低”率，如兩者相差不大，則結(jié)果可取，如兩者相差很大，則研究結(jié)果不可靠。3、結(jié)果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的客觀性研究者應(yīng)該建立定義每個(gè)重要結(jié)果的特異性標(biāo)準(zhǔn)，并在隨訪中始終貫徹之；另外，應(yīng)該使這些標(biāo)準(zhǔn)有足夠的客觀性。4、影響預(yù)后的因素疾病預(yù)后因素的研究方法：在單因素研究中確定某因素是否系預(yù)后因素時(shí)，必須保證觀察組（存在某預(yù)后因素）和對(duì)照組（不存在該預(yù)后因素）兩組的臨床特點(diǎn)和其他非研究預(yù)后因素都要相同。為了盡量減少混雜性偏倚，使預(yù)后因素的研究獲得比較正確的結(jié)論，可以采用限制、配對(duì)、分層及標(biāo)準(zhǔn)化等方法加以平衡。統(tǒng)計(jì)分析方法：多因素分析方法，如多元回歸、逐步回歸、Logistic回歸及Cox模型等分析方法，可以進(jìn)一步篩選出與疾病結(jié)局有關(guān)的主要預(yù)后因素及這些因素在決定預(yù)后中的相對(duì)比重，以助建立該疾病預(yù)后函數(shù)或預(yù)后指數(shù)。二、研究的結(jié)果是什么1、研究結(jié)果發(fā)生的可能性評(píng)估死亡概率（mortalityprobability）：指死于某時(shí)段內(nèi)的可能性大小。生存概率（survivalprobability）：表示在某時(shí)段開始存活的個(gè)體到該時(shí)段結(jié)束時(shí)仍存活的機(jī)會(huì)大小。生存率（survivalrate）：用S(tk)表示，指觀察對(duì)象經(jīng)歷tk個(gè)時(shí)段之后仍存活的概率。生存概率與生存率的區(qū)別：生存概率是針對(duì)單位時(shí)間而言的，是單個(gè)時(shí)段的概率生存率是針對(duì)某個(gè)較長(zhǎng)時(shí)間段的，是從0至t多個(gè)時(shí)段的累積結(jié)果生存曲線（survivalcurve）：即將各個(gè)時(shí)點(diǎn)的生存率連接在一起的曲線圖。作圖時(shí)將隨訪時(shí)間作橫坐標(biāo)、生存率作縱坐標(biāo)繪制。隨時(shí)間的增加，該曲線一般呈下降趨勢(shì)，下降速度快在圖形上表現(xiàn)為坡度大、曲線陡峭，意味著生存率較低或生存期較短；下降速度慢在圖形上表現(xiàn)為坡度小、曲線平緩，意味著生存率較高或生存期較長(zhǎng)。中位生存期（mediansurvivaltime），也稱半數(shù)生存期：表示恰好有50％個(gè)體活過此時(shí)間。生存時(shí)間非正態(tài)分布，故常用中位生存期作為某個(gè)人群生存過程的概括性描述指標(biāo)。中位生存期越長(zhǎng)，表示疾病預(yù)后越好；中位生存期越短，表示疾病預(yù)后越差。2、研究結(jié)果發(fā)生概率的精確估計(jì)（1）生存率的區(qū)間估計(jì)樣本生存率是總體生存率的點(diǎn)估計(jì)，進(jìn)一步求得各生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤，即可按照近似正態(tài)分布原理（大樣本時(shí)）來估計(jì)其總體生存率的置信區(qū)間。（2）RR及其可信區(qū)間計(jì)算預(yù)后因素的相對(duì)危險(xiǎn)度RR的可信區(qū)間。一般預(yù)后的研究結(jié)果都應(yīng)提供95％的可信區(qū)間，區(qū)間越窄，可信度越高。三、研究結(jié)果是否有助于解答患者的臨床問題1、文獻(xiàn)中的研究對(duì)象與我的患者比較仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)中有關(guān)患者的人口學(xué)特征及臨床基本資料部分的描述。你的患者的特征與作者研究中所描述的研究人群的臨床特征越接近，將作者的研究結(jié)果用于自己的患者就越有把握。2、研究結(jié)果是否可直接用于臨床如果一項(xiàng)可信、精確而推廣性高的研究結(jié)果顯示疾病有良好的預(yù)后，則十分有助于向焦慮的患者或其家屬作出解釋而使其放心。如果研究結(jié)果顯示疾病預(yù)后不良，就應(yīng)該與患者與家屬進(jìn)行有關(guān)不良結(jié)局的討論。思考題：1、如何評(píng)價(jià)一篇預(yù)后研究的論文？2、造成預(yù)后研究中的樣本代表性不足常見的原因是什么？3、校正預(yù)后因素的影響常用的兩項(xiàng)統(tǒng)計(jì)技術(shù)是什么？循證醫(yī)學(xué)

第八講系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析內(nèi)容提要：系統(tǒng)綜述和Meta分析的定義和意義，與傳統(tǒng)綜述的區(qū)別；系統(tǒng)綜述的步驟和注意事項(xiàng)；meta分析中的統(tǒng)計(jì)模型選擇，根據(jù)效應(yīng)測(cè)量形式選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，偏倚的控制；如何評(píng)價(jià)系統(tǒng)綜述。一、系統(tǒng)評(píng)價(jià)的概念系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematicreview，SR），又稱系統(tǒng)綜述，是對(duì)某一特定的臨床問題（可涉及臨床實(shí)踐中任何方面，包括預(yù)防、醫(yī)療、護(hù)理、政策等）系統(tǒng)而全面地收集全世界所有已發(fā)表或未發(fā)表的相關(guān)研究文獻(xiàn)，根據(jù)研究目的和臨床流行病學(xué)原則，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)并篩選出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文章，進(jìn)行定量或定性的綜合，得出綜合可靠的結(jié)論。系統(tǒng)評(píng)價(jià)是對(duì)原始文獻(xiàn)資料的二次分析和綜合，必然會(huì)受原始文獻(xiàn)的質(zhì)量、系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法以及評(píng)價(jià)者本人的主觀認(rèn)識(shí)的制約，因此在閱讀與應(yīng)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)時(shí)，仍需要持謹(jǐn)慎的批判態(tài)度，不能盲目接受，避免誤導(dǎo)。二、系統(tǒng)評(píng)價(jià)的步驟與方法Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)有以下七個(gè)基本步驟：①構(gòu)建進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)的問題；②確定資料來源和收集有關(guān)資料；③對(duì)收集的文獻(xiàn)資料按循證實(shí)踐的原則和方法進(jìn)行評(píng)價(jià)；④提取需要分析的數(shù)據(jù)，并應(yīng)用描述性方法將資料進(jìn)行數(shù)量上的合并；⑤應(yīng)用Meta分析方法將資料進(jìn)行定量綜合；⑥小結(jié)和分析綜合結(jié)果；⑦提出應(yīng)用指南。（一）系統(tǒng)評(píng)價(jià)的步驟1、系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究方案（Protocol）的撰寫（1）構(gòu)建系統(tǒng)評(píng)價(jià)的問題（2）界定文獻(xiàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)—研究對(duì)象、干預(yù)措施和對(duì)照、結(jié)果因素、試驗(yàn)設(shè)計(jì)和方法學(xué)質(zhì)量（3）查找研究創(chuàng)建查找策略、查找TheCochraneControlledTrialsRegister（CCTR）、查找電子數(shù)據(jù)庫(kù)和未被CCTR收錄的試驗(yàn)、追蹤每篇文獻(xiàn)后相關(guān)的參考文獻(xiàn)、對(duì)關(guān)鍵雜志進(jìn)行手工查詢、與同領(lǐng)域中專家進(jìn)行個(gè)人交流。（4）選擇研究至少2人應(yīng)用入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每項(xiàng)研究進(jìn)行分析，決定是否納入；若產(chǎn)生分歧，明確解決方法；將準(zhǔn)備剔除的研究登記下來，并說明剔除的理由。（5）評(píng)價(jià)研究的質(zhì)量由2人以上完成；應(yīng)用簡(jiǎn)單的清單進(jìn)行評(píng)價(jià)；應(yīng)評(píng)價(jià)研究中的治療分組是否采用盲法；評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)對(duì)研究作者、單位和雜志采用盲法。清單（checklist）—在清單設(shè)置條目，每個(gè)條目對(duì)原始研究的方法學(xué)質(zhì)量的某一方面予以評(píng)價(jià)，但不予評(píng)分量表（scale）—根據(jù)不同條目的重要性給予不同的權(quán)重，并根據(jù)研究質(zhì)量給予評(píng)分，偏倚小得分高（6）提取數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)提取表并作預(yù)操作；應(yīng)由2人以上提取數(shù)據(jù)；應(yīng)對(duì)研究的作者、單位和雜志采用盲法。（7）分析結(jié)果將每項(xiàng)研究的結(jié)果列表；作森林圖檢查數(shù)據(jù)分布；討論產(chǎn)生非齊性可能的原因；將所有的研究或其中部分研究作Meta分析；作敏感性分析，并作漏斗圖；將剔出的研究列表供參考（8）解釋結(jié)果考慮局限性，包括發(fā)表偏倚和相關(guān)偏倚；考慮證據(jù)的強(qiáng)度；考慮其應(yīng)用性；考慮計(jì)算效益/傷害的NNT、NNH；考慮干預(yù)措施的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)；考慮結(jié)果能否為以后提供研究方向2、構(gòu)建系統(tǒng)評(píng)價(jià)的問題提出的臨床問題應(yīng)具有科學(xué)性和臨床適用性，并有可能通過研究得到回答。包括定義研究對(duì)象、干預(yù)措施、結(jié)果因素和研究設(shè)計(jì)類型四個(gè)要素，采用PICO（人群、干預(yù)、對(duì)照、結(jié)果）格式簡(jiǎn)潔明了地闡明問題。3、定義入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)：研究設(shè)計(jì)方案研究對(duì)象研究因素，也即暴露因素或干預(yù)措施4、文獻(xiàn)的檢索制定檢索策略、進(jìn)行全面無偏的檢索。5、選擇研究選擇研究是指根據(jù)事先擬定的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，從收集到的所有文獻(xiàn)中檢出能夠回答研究問題的文獻(xiàn)資料。要求兩人獨(dú)立進(jìn)行，若出現(xiàn)分歧的情況，由雙方討論協(xié)商解決或第三方裁定。6、文獻(xiàn)質(zhì)