兒科兒童性早熟診療規(guī)范

兒童性早熟診療規(guī)范1.ICD-10編碼：E30.12.定義性早熟（precociouspuberty）是指男童在9歲前，女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征。按發(fā)病機(jī)理和臨床表現(xiàn)分為中樞性（促性腺激素釋放激素依賴性）性早熟和外周性（非促性腺激素釋放激素依賴性）性早熟，以往分別稱真性性早熟和假性性早熟。中樞性性早熟（centralprecociouspuberty,CPP）具有與正常青春發(fā)育類同的下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）發(fā)動、成熟的程序性過程，直至生殖系統(tǒng)成熟；即由下丘腦提前分泌和釋放促性腺激素釋放激素（GnRH），激活垂體分泌促性腺激素使性腺發(fā)育并分泌性激素，從而使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。外周性性早熟是緣于各種原因引起的體內(nèi)性甾體激素升高至青春期水平，故只有第二性征的早現(xiàn)，不具有完整的性發(fā)育程序性過程。3.病因一）中樞性性早熟1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變，如下丘腦、垂體腫瘤或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。

2.由外周性性早熟轉(zhuǎn)化而來。

3.未能發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變的，稱為特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathicCPP,ICPP）。

4.不完全性中樞性性早熟，是CPP的特殊類型，指患兒有第二性征的早現(xiàn)，其控制機(jī)制也在于下丘腦-垂體-性腺軸的發(fā)動，但它的性征發(fā)育呈自限性；最常見的類型為單純性乳房早發(fā)育，若發(fā)生于2歲內(nèi)女孩，可能是由于下丘腦-性腺軸處于生理性活躍狀態(tài)，又稱為“小青春期”。

女孩以ICPP為多，占CPP的80-90%以上；而男孩則相反，80%以上是器質(zhì)性的。

二）外周性性早熟

1.按第二性征特征分類：早現(xiàn)的第二性征與患兒原性別相同時(shí)稱為同性性早熟，與原性別相反時(shí)稱為異性性早熟。

2.常見病因分類

2.1女孩

1）同性性早熟（女孩的第二性征）：見于遺傳性卵巢功能異常如McCune-Albright綜合征、卵巢良性占位病變?nèi)缱月尚月殉材夷[、分泌雌激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或卵巢腫瘤、異位分泌人絨毛膜促性腺激素（HCG）的腫瘤以及外源性雌激素?cái)z入等。

2）異性性早熟（男性的第二性征）：見于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、分泌雄激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或卵巢腫瘤，以及外源性雄激素?cái)z入等。

2.2男孩

1）同性性早熟（男性第二性征）：見于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（較常見）、腎上腺皮質(zhì)腫瘤或睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤、異位分泌HCG的腫瘤，以及外源性雄激素?cái)z入等。

2）異性性早熟（女性第二性征）：見于產(chǎn)生雌激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或睪丸腫瘤、異位分泌HCG的腫瘤以及外源性雌激素?cái)z入等。4.入院標(biāo)準(zhǔn)1.完善檢查明確性早熟的病因；2.需要調(diào)整藥物治療方案者；3.發(fā)現(xiàn)異常分泌性激素的腫瘤或病理性增生組織需要外科干預(yù)者。5.診斷要點(diǎn)一）中樞性性早熟

1.第二性征提前出現(xiàn)（符合定義的年齡），并按照正常發(fā)育程序進(jìn)展，女孩：乳房發(fā)育，身高增長速度突增，陰毛發(fā)育，一般在乳房開始發(fā)育2年后初潮呈現(xiàn)。男孩：睪丸和陰莖增大，身高增長速度突增，陰毛發(fā)育，一般在睪丸開始增大后2年出現(xiàn)變聲和遺精。

2.有性腺發(fā)育依據(jù)，女孩按B超影像判斷，男孩睪丸容積≥4ml。

3.發(fā)育過程中呈現(xiàn)身高增長突增。

4.促性腺激素升高至青春期水平。

5.可有骨齡提前，但無診斷特異性。

不完全性中樞性性早熟中最常見的類型為單純性乳房早發(fā)育，表現(xiàn)為只有乳房早發(fā)育而不呈現(xiàn)其他第二性征，乳暈無著色，呈非進(jìn)行性自限性病程，乳房多在數(shù)月后自然消退。二）外周性性早熟。

1.第二性征提前出現(xiàn)（符合定義的年齡）。

2.性征發(fā)育不按正常發(fā)育程序進(jìn)展。

3.性腺大小在青春前期水平。

4.促性腺激素在青春前期水平。6.鑒別診斷一）需作以下輔助檢查鑒別診斷中樞性或外周性性早熟1.基礎(chǔ)性激素測定基礎(chǔ)促黃體生成激素（LH）有篩查意義，如LH＜0.1IU/L提示未有中樞性青春發(fā)動，LH＞3.0-5.0IU/L可肯定已有中樞性發(fā)動。憑基礎(chǔ)值不能確診時(shí)需進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)。β-HCG和甲胎蛋白（AFP）應(yīng)當(dāng)納入基本篩查，是診斷分泌HCG生殖細(xì)胞瘤的重要線索。雌激素和睪酮水平升高有輔助診斷意義。

2.促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗(yàn)

1）方法：以GnRH2.5-3.0μg/kg（最大劑量100μg）皮下或靜脈注射，于注射的0、30、60和90min測定血清LH和卵泡刺激素（FSH）水平。

2）判斷：如用化學(xué)發(fā)光法測定，激發(fā)峰值LH＞3.3-5.0IU/L是判斷真性發(fā)育界點(diǎn)，同時(shí)LH/FSH比值＞0.6時(shí)可診斷為中樞性性早熟。目前認(rèn)為以激發(fā)后30-60min單次的激發(fā)值，達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)也可診斷。

如激發(fā)峰值以FSH升高為主，LH/FSH比值低下，結(jié)合臨床可能是單純性乳房早發(fā)育或中樞性性早熟的早期，后者需定期隨訪，必要時(shí)重復(fù)檢查。

3.子宮卵巢B超單側(cè)卵巢容積≥1-3ml，并可見多個(gè)直徑≥4mm的卵泡，可認(rèn)為卵巢已進(jìn)入青春發(fā)育狀態(tài)；子宮長度＞3.4-4cm可認(rèn)為已進(jìn)入青春發(fā)育狀態(tài)，可見子宮內(nèi)膜影提示雌激素呈有意義的升高。但單憑B超檢查結(jié)果不能作為CPP診斷依據(jù)。

4.骨齡。是預(yù)測成年身高的重要依據(jù)，但對鑒別中樞和外周性無特異性。

二）病因?qū)W的鑒別診斷1.中樞性性早熟的病因確診為中樞性性早熟后需做頭顱CT或MRI檢查（重點(diǎn)檢查鞍區(qū)），尤其是以下情況：

1）確診為CPP的所有男孩。

2）6歲以下發(fā)病的女孩。

3）性成熟過程迅速或有其他中樞病變表現(xiàn)者。2.外周性性早熟的病因按照具體臨床特征和內(nèi)分泌激素初篩后進(jìn)行進(jìn)一步的內(nèi)分泌檢查，并按需做性腺、腎上腺或其他相關(guān)器官的影像學(xué)檢查。如有明確的外源性性甾體激素?cái)z入史者可酌情免除復(fù)雜的檢查。7.治療措施一）中樞性性早熟

治療目標(biāo)為抑制過早或過快的性發(fā)育，防止或緩釋患兒或家長因性早熟所致的相關(guān)的社會或心理問題（如早初潮）；改善因骨齡提前而減損的成年身高也是重要的目標(biāo)。并非所有的ICPP都需要治療。

GnRH類似物（GnRHa）是當(dāng)前主要的治療選擇，目前常用制劑有曲普瑞林和亮丙瑞林的緩釋劑。

1.以改善成年身高為目的的應(yīng)用指征：

1）骨齡大于年齡2歲或以上，但需女孩骨齡≤11.5歲，男孩骨齡≤12.5歲者。

2）預(yù)測成年身高：女孩＜150cm，男孩＜160cm。

3）或以骨齡判斷的身高SDS＜-2SD（按正常人群參照值或遺傳靶身高判斷）。

4）發(fā)育進(jìn)程迅速，骨齡增長/年齡增長＞1。

2.不需治療的指征：

1）性成熟進(jìn)程緩慢（骨齡進(jìn)展不超越年齡進(jìn)展）而對成年身高影響不顯者。

2）骨齡雖提前，但身高生長速度亦快，預(yù)測成年身高不受損者。因?yàn)榍啻喊l(fā)育是一個(gè)動態(tài)的過程，故對每個(gè)個(gè)體的以上指標(biāo)需動態(tài)觀察。對于暫不需治療者均需進(jìn)行定期復(fù)查和評估，調(diào)整治療方案。

3.GnRHa劑量：首劑80-100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次，體重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首劑后2周宜強(qiáng)化1次。但需強(qiáng)調(diào)的是，維持劑量應(yīng)當(dāng)個(gè)體化，根據(jù)性腺軸功能抑制情況而定（包括性征、性激素水平和骨齡進(jìn)展），男孩劑量可偏大。對按照以上處理性腺軸功能抑制仍差者可酌情縮短注射間歇時(shí)間或增量。

4.治療監(jiān)測和停藥決定：治療過程中每3-6個(gè)月測量身高以及性征發(fā)育狀況（陰毛進(jìn)展不代表性腺受抑狀況）；首劑3-6個(gè)月末復(fù)查GnRH激發(fā)試驗(yàn)，LH峰值在青春前期水平提示劑量合適。其后對女孩需定期復(fù)查基礎(chǔ)血清雌二醇（E2）和子宮、卵巢B超；男孩需復(fù)查基礎(chǔ)血清睪酮濃度以判斷性腺軸功能抑制狀況。每半年復(fù)查骨齡1次，結(jié)合身高增長，預(yù)測成年身高改善情況。對療效不佳者需仔細(xì)評估原因，調(diào)整治療方案。首次注射后可能發(fā)生陰道出血，或已有初潮者又見出血，但如繼后注射仍有出血時(shí)應(yīng)當(dāng)認(rèn)真評估。為改善成年身高的目的療程至少2年，具體療程需個(gè)體化。

一般建議在年齡11.0歲，或骨齡12.0歲時(shí)停藥，可望達(dá)最大成年身高，開始治療較早者（<6歲）成年身高改善較為顯著。但骨齡并非絕對的單個(gè)最佳依據(jù)參數(shù)，仍有個(gè)體差異。

單純性乳房早發(fā)育多呈自限病程，一般不需藥物治療，但需強(qiáng)調(diào)定期隨訪，小部分患兒可能轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟，尤其在4歲以后起病者。

5.GnRHa治療中部分患者生長減速明顯，小樣本資料顯示聯(lián)合應(yīng)用重組人生長激素（rhGH）可改善生長速率或成年身高，但目前仍缺乏大樣本、隨機(jī)對照研究資料，故不推薦常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用，尤其女孩骨齡＞12歲，男孩骨齡＞14歲者。

有中樞器質(zhì)性病變的CPP患者應(yīng)當(dāng)按照病變性質(zhì)行相應(yīng)病因治療。錯(cuò)構(gòu)瘤是發(fā)育異常，如無顱壓增高或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)者，不需手術(shù)，仍按ICPP藥物治療方案治療。蛛網(wǎng)膜下腔囊腫亦然。

二）外周性性早熟。

按不同病因分別處理，如各類腫瘤的手術(shù)治療，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥予以皮質(zhì)醇替代治療等。8.預(yù)后估計(jì)不同病因所致的性早熟預(yù)后不同。9.預(yù)計(jì)住院天數(shù)：1-3天10.分級診治指引1.診斷明確，病情穩(wěn)定者，內(nèi)分泌遺傳代謝病?？崎T診治療及隨訪；2.首次就診尚待明確性早熟病因者，需要調(diào)整藥物治療方案者，住內(nèi)分泌遺傳代謝病?？撇》恐委?；3.腫瘤需要手術(shù)，轉(zhuǎn)外科治療。11.特殊危重指征（進(jìn)出ICU標(biāo)準(zhǔn)）：無。12.會診標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)合并下丘腦-垂體-性腺軸腫瘤者需請外科會診。13.并發(fā)癥及處理1.女性CPP患兒在GnRHa首次注射后可能發(fā)生陰道出血，或已有初潮者又見出血，無需特殊處理，但如繼后注射仍有出血時(shí)應(yīng)當(dāng)認(rèn)真評估。2.有些CPP患兒使用GnRHa后出現(xiàn)生長速率過度下降，需考慮加用生長激素。3.CPP患兒，尤其伴有下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤者常有明顯的體重增加。在治療期間應(yīng)合理控制體重。14.病情告知要點(diǎn)1.完善相關(guān)檢查的必要性；2.遵循正規(guī)治療方案和定期隨訪的重要性；3.藥物治療的目的、預(yù)期的效果；4.對于攜特殊疾病家系的遺傳生育咨詢。15.出院標(biāo)準(zhǔn)1.患者完善相關(guān)檢查以及病因評估；2.促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗(yàn)過程順利，無不良反應(yīng)和并發(fā)癥；3.沒有其他需要住院處理的并發(fā)癥和（或）合并癥。16.出院指導(dǎo)1.飲食-生活方式宣教指導(dǎo)；2.告知家長和年長患兒皮下注射針劑的消毒、使用方法和注意事項(xiàng)；3.按時(shí)正規(guī)藥物治療，定期內(nèi)分泌遺傳代謝病?？崎T診隨訪。17.門急診標(biāo)準(zhǔn)流程1.首次就診患兒內(nèi)分泌遺傳代謝病?？仆晟茩z查，需要行促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗(yàn)的患兒開住院單安排擇期內(nèi)分泌遺傳代謝病?？苹蛉臻g病房住院；2.出院后隨訪及治療藥物調(diào)整患兒內(nèi)分泌遺傳代謝病專科就診。3.發(fā)現(xiàn)合并下丘腦-垂體-性腺軸腫瘤者需轉(zhuǎn)外科進(jìn)一步診治。臨床路徑時(shí)間住院第1天住院第2天主要診療工作完成詢問病史和體格檢查，按要求完成病歷書寫安排完善常規(guī)檢查上級醫(yī)師查房完成上級醫(yī)師查房記錄行LHRH激發(fā)試驗(yàn)進(jìn)一步確診向家長交代出院后的注意事項(xiàng)，及長期隨訪的必要性向家屬交代出院后1周取相關(guān)檢查結(jié)果重點(diǎn)醫(yī)囑長期醫(yī)囑：內(nèi)分泌科護(hù)理常規(guī)二級護(hù)理臨時(shí)醫(yī)囑：血、尿、大便常規(guī)肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀腺功能、性激素共6項(xiàng)，垂體增強(qiáng)MRI肝脾、性腺、腎上腺B超LHRH激發(fā)試驗(yàn)醫(yī)囑其他檢查（酌情）：全身骨掃描長期醫(yī)囑：內(nèi)分泌科護(hù)理常規(guī)二級護(hù)理臨時(shí)醫(yī)囑：主要護(hù)理工作協(xié)助患者及家屬辦理入院手續(xù)入院宣教靜脈抽血基本生活和心理護(hù)理病情變異記錄□無□有，原因：1．2．□無□有，原因：1．2．護(hù)士簽名醫(yī)師簽名

18.住院標(biāo)準(zhǔn)流程（性早熟臨床路徑）時(shí)間住院第1天住院第2天住院第3天（出院日）主要診療工作□詢問病史與體格檢查□完成病歷書寫□上級醫(yī)師查房與病情評估□初步確定治療方案□開化驗(yàn)單、完成實(shí)驗(yàn)室初步檢查□家屬簽署“接受促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗(yàn)和可能使用GnRH類似物替代治療知情同意書”?！跎霞夅t(yī)師查房，確定進(jìn)一步的檢查和治療方案□完成上級醫(yī)師查房記錄□完成促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗(yàn)□根據(jù)相應(yīng)的檢查結(jié)果調(diào)整檢查方案□激發(fā)試驗(yàn)過程中不良反應(yīng)監(jiān)測與治療□完成其他輔助檢查□向患者家屬初步交代病情有激發(fā)試驗(yàn)不良反應(yīng)患者□每1-2個(gè)小時(shí)測血壓□吸氧、心電血壓監(jiān)護(hù)（必要時(shí)）如果影像學(xué)發(fā)現(xiàn)下丘腦-垂體-性腺軸腫瘤患者□外科會診□上級醫(yī)師查房同意患兒出院□完成出院小結(jié)重點(diǎn)醫(yī)囑長期醫(yī)囑：□兒內(nèi)科疾病護(hù)理常規(guī)□二級護(hù)理□普通飲食□健康宣教臨時(shí)醫(yī)囑：□血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)□肝腎功能、血脂、電解質(zhì)、血?dú)夥治觥鮐3、T4、TSH、FT3、FT4、乙肝兩對半□IGF1、IGFBP3□皮質(zhì)醇、ACTH、HCG□骨齡、垂體MRI/CT增強(qiáng)□腹部B超（肝脾、腎、腎上腺、腹腔淋巴結(jié)、乳腺、子宮卵巢/睪丸附睪）□骨密度□促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗(yàn)□視病情增加檢查項(xiàng)目長期醫(yī)囑：□兒內(nèi)科疾病護(hù)理常規(guī)□二級護(hù)理□普通飲食出院醫(yī)囑：□出院帶藥□健康宣教：合理飲食和運(yùn)動□用藥宣教：告知家長和年長患兒皮下注射針劑的消毒、使用方法和注意事項(xiàng)□出院宣教：向患兒家屬交代出院注意事項(xiàng)，如門診隨訪項(xiàng)目，間隔時(shí)間，觀察項(xiàng)目等主要護(hù)理工作□介紹病房環(huán)境、設(shè)施和設(shè)備□入院護(hù)理評估□性早熟住院檢查流程宣教□建立靜脈留置針通道□晨起靜脈抽血檢查□執(zhí)行醫(yī)囑□觀察病情并及時(shí)向醫(yī)師匯報(bào)□發(fā)生不良反應(yīng)病人的特殊處理□執(zhí)行醫(yī)囑□指導(dǎo)患者辦理出院手續(xù)病情變異記錄□無□有，原因：1．2．□無□有，原因：1．2．□無□