凝血抗凝溶栓與檢測

關(guān)于凝血抗凝溶栓與檢測第1頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三血管中流動的血液為什么不凝固破損的血管為什么能止血生理狀態(tài)下機(jī)體內(nèi)存在著復(fù)雜的凝血系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)凝血血栓抗凝出血第2頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三凝血酶原激活復(fù)合物的形成凝血酶原的激活纖維蛋白的形成Ca2+ⅫⅫaⅪⅨⅩ膠原/異物KHKⅩaⅤaCa2+PLⅪaⅨaⅧaCa2+PLⅩⅢⅦaCa2+PL組織損傷PKⅠ纖維蛋白單體（可溶）XIIIⅡⅡa纖維蛋白多聚體(不可溶）XIIIaCa2+內(nèi)源性途徑外源性途徑第3頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三纖維蛋白溶解系統(tǒng)的作用纖溶酶原激活物t-PAu-PA

ⅫaKⅡa

（+）纖溶酶原纖溶酶PL纖溶酶抑制物

（+）水解

ⅧⅨⅩⅪⅫXⅢ纖維蛋白及纖維蛋白纖維蛋白原降解產(chǎn)物

D-D等PLG血小板聚集（-）（-）第4頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三血栓形成機(jī)制組織因子（III）VIIa凝血酶原（II）凝血酶（IIa）纖維蛋白原(I)纖維蛋白(Ia)血栓血小板聚集糖蛋白IIb/IIIa受體的構(gòu)象激活膠原血栓素A2ADPXIIaXIaIXaXaVIIIV第5頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶

膠原組織因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集凝血酶是凝血過程中的重要介質(zhì)，可催化纖維蛋白及誘發(fā)血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428第6頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三動脈血栓：血流速度快，更依賴血小板的作用，因此治療以抗血小板為主靜脈血栓：血流速度慢，對血小板作用依賴性低，因此靜脈血栓以抗凝血因子為主，指南中也不推薦抗血小板治療。附壁血栓：（心房心室中）血栓較大比較復(fù)雜未形成血栓時危險度低，以預(yù)防為主，治療以抗血小板為主已形成血栓時危險度高，治療以抗凝血因子為主要措施第7頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三斑塊破裂膠原暴露直接使血小板聚集釋放TXA2啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)激活血小板平滑肌釋放的組織因子啟動外源性凝血系統(tǒng)激活血小板第8頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三心房顫動--Virchow三要素左房內(nèi)可見明顯異常的血流淤滯，在超聲下有自發(fā)的異常顯影心內(nèi)膜、血管壁異常進(jìn)行性加重的心房擴(kuò)張裸露的內(nèi)皮激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)細(xì)胞外基質(zhì)水腫與纖維彈性組織浸潤顯著的血液成分改變凝血成分和血小板的活化炎癥因子和生長因子的異常改變第9頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三常用抗凝藥物抗凝機(jī)制第10頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三三大抗凝體系外源性凝血途徑XIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白XIIa接觸性血栓途徑激活激活激活激活激活VIIa組織因子AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175組織因子途徑抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S第11頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三肝素類、戊糖及水蛭素抗凝作用位點VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.2008;451:914-918組織因子普通肝素低分子肝素

水蛭素

磺達(dá)肝癸鈉

纖維蛋白原纖維蛋白XIIa第12頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三肝素類抗凝藥物抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白接觸性血栓途徑XIIa激活激活激活激活激活激活VIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素組織因子抗凝血酶III第13頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三分子量5400以上才具有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175CanalesJF,etal.AmJCardiovascDrugs.2008;8(1):15-25肝素必須與AT及IIa分子結(jié)合才能發(fā)揮抗IIa作用,為分子鏈長度依賴性XaAT肝素分子鏈IIaAT肝素分子鏈抗IIa示意圖抗Xa示意圖肝素只與AT分子結(jié)合即可發(fā)揮抗Xa作用,不依賴分子鏈長度第14頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三抗IIa活性隨分子量增加而升高各類肝素分子量抗IIa活性與肝素分子量相關(guān)抗Xa活性1IU/ml時的抗IIa活性GerotziafasGT,etal.JThrombHaemost2007;5:955–962第15頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三肝素類抗凝藥物、戊糖及水蛭素抗凝特性抗凝藥物代表藥物抗凝特性普通肝素普通肝素有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素法安明(達(dá)肝素)依諾肝素那曲肝素抗Xa大于抗IIa活性戊糖磺達(dá)肝癸鈉只有抗Xa活性水蛭素類比伐盧定只有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175第16頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白接觸性血栓途徑激活激活激活激活激活激活Xa因子與IIa因子是凝血系統(tǒng)的共同途徑VIIaDavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832組織因子第17頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三肝素、低分子肝素抗IIa活性差異藥物平均分子量(D)抗Xa/抗IIa比例UFH:普通肝素15000100：100Tinzaparin:亭扎肝素6750100：50

Dalteparin:達(dá)肝素（法安明）6000100：40

Nadroparin:那屈肝素（速碧林）4500100：28

Enoxaparin:依諾肝素（克賽）4200100：20

Fondparinux:磺達(dá)肝癸鈉1725100：0肝素類及戊糖抗Xa/抗IIa比值GerotziafasGT,etal.JThrombHaemost2007;5:955–62第18頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三低分子肝素的優(yōu)點分子量小，不容易被細(xì)胞外基質(zhì)、血漿蛋白和細(xì)胞受體結(jié)合與滅活，因此皮下注射生物利用度好生物半衰期延長，是普通肝素的2-4倍抗凝效果呈明顯的劑效關(guān)系由于皮下注射后損失很少，按體重一定劑量的低分子肝素肝素，就會產(chǎn)生相應(yīng)的可以預(yù)測的抗凝活性（抗因子Xa活性）一般情況下不需監(jiān)測PT間接凝血酶抑制劑的抗Xa作用，不影響IIa的活性，因而監(jiān)測APTT無效，必要時可監(jiān)測ACT第19頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三達(dá)比加群—口服II因子直接抑制劑2009年8月30日ESC大會，RELY試驗研究顯示，與良好對照的華法林組相比，達(dá)比加群酯150mg（每日兩次）能夠顯著降低房顫患者卒中和栓塞性疾病發(fā)生的風(fēng)險34%（P＜0.001），同時不會增加大出血的風(fēng)險達(dá)比加群使心梗相對風(fēng)險上升了27-33%ArchivesofInternalMedicine

第20頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三利伐沙班—口服的Xa因子直接抑制劑

ROCKETAF研究結(jié)果解讀第21頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三利伐沙班

全球第一個直接Xa因子抑制劑商品名：拜瑞妥直接、特異性、Xa因子抑制劑半衰期：7-11小時消除:1/3腎臟排泄2/3經(jīng)細(xì)胞色素P450途徑代謝口服、每日一次、無需監(jiān)測臨床研究在全球納入超過75,000例受試者利伐沙班XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原AdaptedfromWeitzetal,2005;2008第22頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三拜瑞妥，克服傳統(tǒng)抗凝藥物的種種不足

華法林普通肝素LMWHs磺達(dá)肝癸鈉拜瑞妥口服給藥üOOOü每日服藥一次üO劑量復(fù)雜üü療效可預(yù)測OOüüü寬治療窗OOüüü起效迅速Oüüüü無需監(jiān)測OOOüü無發(fā)生HIT風(fēng)險üOOüü療效優(yōu)于依諾肝素OON/Aüü無明顯的藥物相互作用OOOOü第23頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三2010年11月，利伐沙班里程碑式的研究

ROCKETAF試驗結(jié)果在AHA2010上發(fā)布AHA：美國心臟協(xié)會；ROCKETAF：利伐沙班用于房顫患者卒中預(yù)防的III期臨床研究來自全球5000多名心血管醫(yī)生見證了這一時刻！第24頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三利伐沙班用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身栓塞的療效和安全性研究第25頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三Canada:750UnitedStates:1,932Mexico:168Finland:16Lithuania:245Denmark:123Hungary:237Netherlands:161Ukraine:1,011Bulgaria:678Sweden:28Norway:49Romania:783U.K.:159Belgium:96Switzerland:7France:71Spain:250Germany:530Austria:32Italy:139Greece:29Turkey:101Israel:189Poland:528CzechRep:598Panama:0Chile:287Peru:84Colombia:268Brazil:483Venezuela:20Argentina:569SouthAfrica:247Russia:1,292中國:496India:269Korea:204Taiwan:159HongKong:73Thailand:87Philippines:368Malaysia:51Singapore:44Australia:242NewZealand:11645個國家，1178中心，14264例患者入組（中國38個中心，496例患者入組）第26頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三利伐沙班華法林主要療效終點：卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性的栓塞目標(biāo)INR-2.5(范圍2.0-3.0)20mgo.dCrCl30-49ml/min：15mg房顫病人隨機(jī)雙盲/

雙模擬(n~14,000)每月監(jiān)測危險因素心衰高血壓病年齡

75歲糖尿病或既往卒中，短暫性腦缺血發(fā)作或系統(tǒng)性栓塞病史至少具有2*項風(fēng)險因素CrCL,肌酐清除率INR,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值*當(dāng)有10％的入選病例達(dá)到了2個風(fēng)險因素后，該項指標(biāo)增加為3項研究設(shè)計第27頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三主要療效終點

卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞

（達(dá)到預(yù)設(shè)的非劣效性終點）

No.atrisk:利伐沙班

69586211578654684406340724721496634華法林

70046327591155424461347825391538655華法林HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P（非劣性）:<0.001天事件發(fā)生率(%)利伐沙班利伐沙班華法林事件發(fā)生率%1.712.16AHA2010第28頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三主要安全性終點出血事件的發(fā)生率相當(dāng)利伐沙班華法林事件發(fā)生率事件發(fā)生率HR

(95%CI)P-value大出血和臨床相關(guān)的非大出血事件14.9114.521.03(0.96,1.11)0.442大出血事件3.603.451.04(0.90,1.20)0.576臨床相關(guān)的非大出血事件11.8011.371.04(0.96,1.13)0.345EventRatesareper100patient-yearsBasedonSafetyonTreatmentPopulation第29頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三利伐沙班華法林事件發(fā)生率或N(發(fā)生率)事件發(fā)生率或N(發(fā)生率)HR

(95%CI)P-value大出血血紅蛋白下降>2g/dL

輸血(>2單位)

關(guān)鍵器官出血致死性出血3.602.771.650.820.243.452.261.321.180.481.04(0.90,1.20)1.22(1.03,1.44)1.25(1.01,1.55)0.69(0.53,0.91)0.50(0.31,0.79)0.5760.0190.0440.0070.003

顱內(nèi)出血55(0.49)84(0.74)0.67(0.47,0.94)0.019實質(zhì)內(nèi)出血37(0.33)56(0.49)0.67(0.44,1.02)0.060心室內(nèi)出血2(0.02)4(0.04)硬膜下出血14(0.13)27(0.27)0.53(0.28,1.00)0.051蛛網(wǎng)膜下腔出血4(0.04)1(0.01)

EventRatesareper100patient-yearsBasedonSafetyonTreatmentPopulation主要安全性終點利伐沙班顯著降低顱內(nèi)出血和致死性出血的發(fā)生率第30頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三利伐沙班組和華法林組不良事件發(fā)生率相當(dāng)數(shù)值為百分比基于安全性集利伐沙班(N=7111)華法林(N=7125)所有不良事件所有嚴(yán)重不良事件因不良事件導(dǎo)致藥物停用82.437.315.782.238.215.2鼻出血外周性水腫頭暈鼻咽炎心衰支氣管炎呼吸困難腹瀉10.16.16.15.95.65.65.35.38.66.26.36.45.95.95.55.6ALT升高

>3x正常上限

>5x正常上限

>3x正常上限

且總膽汁酸>2x正常上限2.91.00.42.91.00.5第31頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三抗凝藥作用位點組織因子（III）VIIa凝血酶原（II）凝血酶（IIa）纖維蛋白原(I)纖維蛋白(Ia)血栓血小板聚集糖蛋白IIb/IIIa受體的構(gòu)象激活膠原血栓素A2ADPXIIaXIaIXaXaVIIIVASP氯吡格雷替羅非班華法林肝素低分子肝素安卓比伐盧定利伐沙班達(dá)比加群第32頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三溶栓劑的作用纖溶酶原激活物t-PAu-PA

ⅫaKⅡa

（+）纖溶酶原纖溶酶PL纖溶酶抑制物

（+）水解

ⅧⅨⅩⅪⅫXⅢ纖維蛋白及纖維蛋白纖維蛋白原降解產(chǎn)物

D-D等PLG血小板聚集（-）（-）第33頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三抗凝及溶栓監(jiān)測第34頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三活化凝血酶原時間激活的凝血時間ACT凝血酶原時間纖維蛋白原測定凝血酶時間D-D二聚體FDP臨床常用的實驗室檢查第35頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三活化部份凝血活酶時間APTT是反映內(nèi)源性凝血途徑中VIII、IX、XI、XII因子水平的實驗，APTT只反映因子水平，并不反映凝血因子是否活化第36頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三反映內(nèi)源凝血的篩選實驗參考范圍32-43秒，受檢者較正常對照值延長10s以上才有意義白陶土（接觸因子激活劑）部分凝血活酶（腦磷脂）Ca2+凝固時間血漿第37頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三APTT的臨床意義APTT延長：Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和Ⅻ因子中某一項或幾項因子水平缺乏；血友病甲、血友病乙。當(dāng)凝血酶原、纖維蛋白原及因子V、X缺乏時，但敏感性略差；如肝臟疾病、肝硬化DIC后期繼發(fā)纖溶亢進(jìn)時;血中抗凝物如凝血因子抑制物或肝素水平增高.肝素治療的監(jiān)護(hù)：一般在肝素治療期間，APTT維持在正常對照的1.5-2.5倍適宜。均需測血小板計數(shù)，使其維持在正常范圍內(nèi)，若低于50×109/L需暫時停藥。溶栓治療時，ATPP與PT、TT應(yīng)將值控制在正常值的2倍。APTT縮短：見于血液呈高凝狀態(tài)，DIC早期、血栓前狀態(tài)、血栓性疾病。第38頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三激活的凝血時間ACT意義同普通CT（試管法），監(jiān)測內(nèi)源系統(tǒng)，但敏感性更稿，主要用于大劑量肝素使用時的監(jiān)測；必要時可用于低分子肝素的監(jiān)測CT即將血置于玻璃試管內(nèi)，令其自然凝固的時間，參考值為4-12min原理：血液中加入惰性硅藻土，可增加血漿接觸活性，加速血液凝結(jié)過程，從血液注入含硅藻土的試管開始至有血凝塊出現(xiàn)即為ACT用硅藻土監(jiān)測ACT的正常值為60～130s。不過它的變動范圍大而且受許多因素如血小板計數(shù)和功能、纖維蛋白原水平，溫度、抑肽酶及魚精蛋白過量影響房顫消融術(shù)中，ACT以250-320S為宜體外循環(huán)，至少大于300SPCI術(shù)，以300-350S為宜拔鞘管前應(yīng)低于180S第39頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三凝血酶原時間PT

反映外源性凝血途徑中II、V、VII、X因子水平的實驗。第40頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三反映外源凝血的篩選實驗參考范圍平均值為（12±1）s，超過正常對照值3s為異常凝固時間血漿組織凝血活酶（含TF）Ca2+第41頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三PT的臨床意義PT延長：先天凝血因子異常,如I、II、V、VII、X因子中某一項或幾項因子水平缺乏?？捎糜谕庠茨蜃尤毕莸暮Y查。后天凝血因子缺乏，如肝臟疾病、肝硬化（大多數(shù)凝血因子由肝臟合成）、維生素K缺乏（可見于阻塞性黃疸）?？捎米鞲闻K蛋白質(zhì)合成功能的檢測手段。

DIC后期(由于大量消耗和產(chǎn)生的FDP拮抗凝血酶的作用使PT延長，因此可用作DIC的檢測）、口服抗凝藥（可密定、華法林，PT最敏感）、肝素等。PT縮短：高凝狀態(tài)：DIC早期，心梗、腦血栓形成，深靜脈血栓形成，口服避孕藥，PT時間縮短，但并不常見．第42頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三INR1.凝血酶原時間比值（PTR）PTR=PT受檢/PT對照參考值為0.85－1.152.國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）（WHO規(guī)定口服抗凝劑患者的報告方式）INR=PTRISI

，參考值為0.８-1.５第43頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三INR采用INR監(jiān)測和調(diào)整口服抗凝藥物的劑量，使不同來源的臨床資料具有可比性WHO規(guī)定不同情況下抗凝治療時合適的INR范圍

1．術(shù)前2周或口服抗凝藥INR1.5－3(2.25)

2．原發(fā)、繼發(fā)性靜脈血栓的預(yù)防

INR2.3－3.0(2,5)

3．

活動性靜脈血栓、反復(fù)靜脈血栓、肺栓塞預(yù)防INR2.0－4.0(3.0)

4．動脈血栓預(yù)防INR３－４.5(3.5)

5．INR縮短：表示高凝狀態(tài)。

用低分子量肝素時，臨床大多不用監(jiān)測，除非病人肥胖（吸收）或腎功能不全（排泄）。由于其對IIa作用小，所以用APTT測量不準(zhǔn)，需要做抗Xa監(jiān)測（anti-Xaassay）第44頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三不適用INR的三種情況INR不適用于測定口服抗凝藥初期的病人血漿INR不適用于肝病凝血因子缺陷病人的血漿INR不適用于非抗凝治療而PT延長的病人血漿

第45頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三血漿纖維蛋白原測定Fg

參考值：2-4g/L[意義]

減少：1．先天性纖維蛋白原缺乏癥，原發(fā)性Fg減少、原發(fā)纖溶

2．DIC晚期（消耗過多）

3．嚴(yán)重肝病增高：

1．高凝狀態(tài)：血栓性疾病，急性炎癥、手術(shù)創(chuàng)傷、惡性腫瘤等

(Fg是急性時相蛋白)

2．生理性：部分正常老人，妊娠晚期第46頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三凝血酶時間TT

反映共同途徑是否存在抗凝或纖溶亢進(jìn)

血漿凝固時間標(biāo)準(zhǔn)凝血酶參考范圍：16-18秒，

以超過正常對照3秒以上為有病理意義

第47頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三TT的臨床意義TT延長

1、

血漿纖維蛋白原水平低下，如低(無)纖維蛋白原血癥，異常纖維蛋白原血癥等。(FIB減少時TT延長)

2、

循環(huán)中有抗凝血酶活性增高，如FDP存在、高肝素血癥、抗凝血酶Ⅲ活性增高等。

3、

肝硬化、肝腫瘤、DIC、異?？鼓镔|(zhì)增多。TT縮短較罕見，異常纖維蛋白血癥、巨球蛋白血癥可縮短。無特別臨床意義用鏈激酶，尿激酶作溶栓治療時，可用TT作為監(jiān)護(hù)指標(biāo)，以控制在正常值的2-5倍為宜。第48頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）參考范圍：<5mg/L意義：

1.FDP增高，是體內(nèi)纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志，但不能鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。2.可作為血栓形成的觀察指標(biāo)第49頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三D-二聚體（已交聯(lián)的纖維蛋白降解產(chǎn)物）第50頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三參考范圍D-二聚體>300μg/L，視為病理狀態(tài)，表明體內(nèi)存在著頻繁的纖維蛋白降解過程一般D-二聚體>500μg/L時，就可以確定有血栓形成第51頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三D-二聚體水平增高見于繼發(fā)纖溶癥（繼發(fā)于血管內(nèi)凝血、血栓形成的纖溶亢進(jìn)

），作為鑒別原發(fā)性與繼發(fā)性纖溶癥的重要指標(biāo)。其水平升高多見于深靜脈血栓（DVT）、肺栓塞（PE）、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），陳舊性血栓時不增高。另外，妊娠時D-二聚體也有升