醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第四章固有免疫細胞

關(guān)于醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第四章固有免疫細胞第1頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

本章教學(xué)大綱

【目的要求】1.掌握主要參與天然免疫應(yīng)答的免疫細胞的種類、表面標(biāo)志和受體，以及各類細胞的主要生物學(xué)作用。

2.熟悉固有免疫細胞的來源及發(fā)育。

3.了解血小板、紅細胞及內(nèi)皮細胞的主要作用。

第2頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三【教學(xué)內(nèi)容】1.主要參與天然免疫應(yīng)答的吞噬細胞，NK細胞，肥大細胞，嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞、B1細胞、NKT細胞和γδT細胞。

2.單核吞噬細胞系統(tǒng)的命名，巨噬細胞重要的膜分子及巨噬細胞的免疫學(xué)功能，中性粒細胞的膜分子及功能。

3.NK細胞毒細胞的來源和發(fā)育，NK細胞受體，NK細胞的主要生物學(xué)作用。

4.肥大細胞和嗜堿性粒細胞的分布，受體活化方式及功能。

5.嗜酸性粒細胞、B1細胞、NKT細胞、γδT細胞、血小板、紅細胞及內(nèi)皮細胞的主要免疫學(xué)作用。

第3頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

免疫應(yīng)答（immuneresponse）分為固有免疫（innateimmunity）和適應(yīng)性免疫(adaptiveimmuniti)應(yīng)答。

1.

固有免疫應(yīng)答即刻發(fā)生應(yīng)答，沒有潛伏期，識別和排除所有類型的抗原。

（1）主要參與細胞：吞噬細胞（phagocyte）、NK細胞（naturalkillercell）、肥大細胞（mastcell）、嗜酸性粒細胞（eosinophilegranulocyte）以及其它細胞（NKT、γδT細胞和B1細胞？）。

（2）主要參與分子：補體（complement）、溶菌酶（lysozyme）和急性期蛋白（acute-phaseproteins;APP）等。第4頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

2.適應(yīng)性免疫應(yīng)答大約有7-10天的潛伏期，識別和排除TD-Ag。

（1）主要參與細胞：T細胞、B細胞和抗原提呈細胞

（2）主要參與分子：抗體第5頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)吞噬細胞吞噬細胞分類（一）大吞噬細胞即單核吞噬細胞系統(tǒng)（mononuclearphagocytesystem,MPS），包括血液中的單核細胞（monocyte）和由其衍生的各種組織器官中的巨噬細胞（macrophage,MΦ）。（二）小吞噬細胞指血液中的中性粒細胞（neutrophil）。第6頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三一、單核-巨噬細胞系統(tǒng)單核-巨噬細胞在光鏡和電鏡下的形態(tài)結(jié)構(gòu)單核細胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯(中）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細胞粘附于玻璃表面（右）。第7頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

（一）模式識別受體

簡介

1989年，美國免疫學(xué)家Janeway提出模式識別理論，認為某些病原體或其產(chǎn)物共有在進化上高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)，這種高度保守的分子結(jié)構(gòu)稱為病原相關(guān)分子模式（pathogen-associatedmolecularpattern,PAMP）。PAMP能被固有免疫細胞表面的相應(yīng)受體，即模式識別受體（patternrecognitionreceptor,PRR）所識別，以保證免疫識別作用的相對特異性。

PRRs分類

PRRs可分為Toll樣受體（TLRs）；清道夫受體（SRs）和甘露醇受體（MR）。第8頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三1.

Toll樣受體

TLRs基本結(jié)構(gòu)：人類Toll樣受體家族成員現(xiàn)已確認的有10個。TLRs分子均為I型跨膜蛋白，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三部分組成。

1）胞外區(qū)：由富含亮氨酸的重復(fù)序列區(qū)(Leucine-richrepeats,LRRs)組成。

2）胞內(nèi)區(qū)：與IL-1受體（IL-1R）胞內(nèi)段有很高的同源性，稱為TIR結(jié)構(gòu)域（Toll/IL-1receptorhomologousregion,TIR）TIR是一保守結(jié)構(gòu)，其中包括3個保守盒（conservedboxes）。第9頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

TLRs的定位

TLRs基本結(jié)構(gòu)

第10頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

2.清道夫受體：清道夫受體（scavengerreceptor,SR）表達于巨噬細胞表面的清道夫受體，可識別G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、乙酰化低密度脂蛋白和細胞膜內(nèi)側(cè)面翻轉(zhuǎn)到胞膜外側(cè)面的磷脂酰絲氨酸等，參與對某些病原體及喪失唾液酸的陳舊紅細胞和某些凋亡細胞的清除。第11頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

3.甘露糖受體：甘露糖受體（mannosereceptor,MR）甘露糖受體有C型凝集素結(jié)構(gòu)域，借此能與廣泛表達于病原體細胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和巖藻糖殘基（即相應(yīng)配體）結(jié)合，產(chǎn)生吞噬作用。第12頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

主要模式識別受體

第13頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三第14頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三第15頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

（二）調(diào)理素受體

主要包括IgGFc受體（FcγR）和補體受體（CR1）。

1．IgGFc受體介導(dǎo)的調(diào)理作用特異性IgG抗體可與相應(yīng)病原體結(jié)合成復(fù)合物，抗體的Fc段可與巨噬細胞表面的高親和力Fcγ受體（FcγRI）結(jié)合，從而增強巨噬細胞對病原體的吞噬作用，此效應(yīng)即IgG介導(dǎo)的調(diào)理作用。第16頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

2．補體受體介導(dǎo)的調(diào)理作用補體激活可產(chǎn)生某些活性片段（如C3b或C4b），它們可與病原體結(jié)合，并通過與巨噬細胞表面相應(yīng)補體受體（CR1）結(jié)合，促進巨噬細胞對病原體的吞噬作用，此效應(yīng)即補體受體介導(dǎo)的調(diào)理作用。第17頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

（三）細胞因子和趨化因子受體

巨噬細胞表達多種細胞因子以及趨化因子的受體，參與巨噬細胞的活化及遷移作用。此外巨噬細胞屬于專職抗原提呈細胞，其表面表達MHC類分子以及B7分子等。可以呈遞抗原肽給T細胞，并提供T細胞活化所需的第二信號刺激。第18頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

二、中性粒細胞

中性粒細胞（neutrophils）來源于骨髓的髓樣干細胞，主要存在于外周血中，是白細胞中數(shù)量最多的一種，約占外周血白細胞總數(shù)的50％～70％，總數(shù)達到5×1010。而骨髓的儲備量多達1×1012。中性粒細胞具有壽命短，更新快的特點。第19頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

光鏡下的中性粒細胞（PMN）其核形態(tài)多樣，主要呈分葉狀；胞漿內(nèi)含有初級和次級兩種顆粒。初級顆粒較大，即溶酶體顆粒，內(nèi)含髓過氧化物酶、酸性磷酸酶和溶酶體；次級顆粒較小，內(nèi)含堿性磷酸酶、溶菌酶、防御素、殺菌滲透增強蛋白和乳鐵蛋白等。主要參與抗感染和炎癥反應(yīng)。第20頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三1.中性粒細胞的表面受體中性粒細胞表面具有多種受體，與單核巨噬細胞相似。（1）MR（2）SR（3）ReceptorsofopsoninsandIg-mediatedADCC。1）Fcα-R2）Fcγ-RⅢA（CD16a）3）CR1（4）

TLRs

第21頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

2.中性粒細胞的生物學(xué)功能（1）非特異性吞噬和殺傷（主要吞噬胞外寄生菌等）作用。（2）ADCC作用。（3）殺傷腫瘤作用。第22頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)NK細胞自然殺傷細胞(naturalkillercell)是一類缺乏T細胞和B細胞的特征-無TCR和BCR、胞漿中含嗜天青顆粒的大顆粒淋巴細胞（largegranularlymphocyte,LGL）。外周血中的NK細胞約占淋巴細胞總數(shù)的5％～10％；脾臟中占1％～2％；淋巴結(jié)和骨髓中也有NK細胞的存在。第23頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三光鏡下的NK細胞形態(tài)NNK細胞第24頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

一、通過IgGFcγ受體識別抗體結(jié)合的靶細胞

NK細胞表面表達IgG1和IgG3的低親和力受體FcγRIII（CD16），可與抗體Fc段結(jié)合，介導(dǎo)NK細胞識別被抗體包被的靶細胞。此種以IgG抗體作為中間橋梁，定向介導(dǎo)NK細胞對靶細胞的殺傷作用，稱為抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（antibodydependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC），從而殺傷與IgG抗體特異性結(jié)合的腫瘤或病毒感染細胞。第25頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

二、殺傷細胞抑制性受體和殺傷細胞活化性受體

NK細胞對靶細胞的識別模式

1.“丟失自我”識別模式“丟失自我（missingself）”識別模式，是指殺傷抑制受體與MHCI類分子結(jié)合可以抑制NK細胞的殺傷功能，并將任何缺乏MHCI類分子的細胞作為靶細胞處理。被病毒感染的細胞或腫瘤細胞缺失MHCI類分子，NK細胞由此被激活而發(fā)揮殺傷功能。第26頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

2.“壓力誘導(dǎo)”識別模式是指NK細胞活化性受體NKG2D分子能識別多種腫瘤細胞表面的MICA分子。MICA分子在轉(zhuǎn)錄時需要熱休克因子（HSF）的參與，而HSF通常需要在病毒感染、惡性轉(zhuǎn)化和炎性反應(yīng)等壓力誘導(dǎo)下才能發(fā)揮轉(zhuǎn)錄表達作用，一旦機體受到此類壓力誘導(dǎo)，HSF將促進MICA等分子的表達，從而被NKG2D所識別，激活NK細胞，發(fā)揮殺傷功能。第27頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

（一）殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(killercellimmunoglobulin-likereceptor,KIR)

為跨膜糖蛋白，其胞外段可識別自身MHCI類分子的結(jié)構(gòu)域，根據(jù)胞外段的Ig樣結(jié)構(gòu)域數(shù)目，可分為KIR2D和KIR3D.

胞內(nèi)氨基酸序列較長（KIR2DL或KIR3DL）:含有受體酪氨酸抑制基序（ITIM）-使NK細胞處于不活化狀態(tài)。

KIR2D和KIR3D

胞內(nèi)氨基酸序列較長（KIR2DS或KIR3DS）:含有受體酪氨酸活化基序（ITAM）-使NK細胞處于活化狀態(tài),表現(xiàn)為殺傷活化效應(yīng)。

第28頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

（二）殺傷細胞凝集素樣受體殺傷細胞凝集素樣受體（killerlectin-likereceptors，KLR）編碼CD94分子的基因位于人第12號染色體，據(jù)有雙重作用。

1.CD94-NKG2A（或B）：是一種異二聚體分子，配體是HLA-E分子，產(chǎn)生抑制性信號。2.CD94-NKG2C（或E或F），配體也是HLA-E分子，則產(chǎn)生活化性信號。第29頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

NK細胞表面抑制性受體和活化性受體結(jié)構(gòu)示意圖第30頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三第31頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三第三節(jié)其它固有免疫細胞

一、樹突狀細胞

樹突狀細胞（dendriticcell,DC）廣泛分布于除腦以外的全身各臟器，數(shù)量較少，雖無特異性表面分子標(biāo)志，但有數(shù)種相對特異性標(biāo)志已得到人們的公認和應(yīng)用。第32頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

DC屬專職抗原提呈細胞（antigen-presentingcell,APC），其表面表達的FcγRII、補體受體、TLR和MR等膜受體能介導(dǎo)DC對各種抗原物質(zhì)的攝取。DC攝取抗原后，進行加工處理，通過抗原提呈直接或間接地實現(xiàn)對T、B細胞的激活效應(yīng)。第33頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

二、肥大細胞和嗜堿性粒細胞

1.特點與分布肥大細胞（mastcell）和嗜堿性粒細胞（basophils）形態(tài)學(xué)特點是胞內(nèi)含有嗜堿性顆粒。嗜堿粒細胞主要分布在血液中；肥大細胞分布于呼吸道、泌尿生殖道和胃腸道的上皮下及皮膚下的結(jié)締組織內(nèi)靠近血管處。2.主要膜分子（1）FcεRⅠ（IgE的Fc受體）。（2）C3aR和C5aR。

第34頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

3.肥大細胞和嗜堿粒細胞活化方式：（1）IgE-Ag同F(xiàn)cεRⅠ交叉連接；（2）同過敏毒素C3a和C5a結(jié)合。

4.細胞活化產(chǎn)物（1）釋放生物活性介質(zhì)：組胺（histamine）；白三烯C4（leukotrieneC4）；前列腺素D2（prostaglandineD2）。（2）分泌細胞因子：腫瘤壞死因子（TNF）；IL-8和血小板活化因子（PAF）等。第35頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

5.生物學(xué)功能

（1）阻止穿過上皮組織屏障的病原體的感染，有利于吞噬細胞的趨化和聚集。（2）對IgE抗體結(jié)合的抗原迅速發(fā)生應(yīng)答，引起急性變態(tài)反應(yīng)性炎癥反應(yīng)；（3）抗寄生蟲感染。第36頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三肥大細胞和嗜堿粒細胞脫顆粒示意圖第37頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三三、嗜酸性粒細胞

1.表達分子：（1）高親和性FcεRⅠ。（2）細胞因子受體：如IL-5、CC趨化因子（chemokines,如MCP-3）受體。

2.嗜酸粒細胞活化產(chǎn)物（1）釋放毒性顆粒蛋白：如主要堿性蛋白（majorbasicprotein）。（2）生物活性介質(zhì)：如白三烯和血小板活化因子。（3）細胞因子：如IL-3和IL-5等。第38頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三嗜酸性粒細胞嗜酸粒細胞第39頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

3.生物學(xué)功能（1）殺傷寄生蟲和微生物；（2）引起變態(tài)反應(yīng)性炎癥損傷,與肥大細胞和嗜堿粒細胞相互作用擴大炎癥性免疫應(yīng)答。第40頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

四、γδT細胞

γδT細胞

γδT細胞是指表達γδ型TCR的T細胞，其成熟分化屬于胸腺非依賴途徑。γδT細胞主要分布于粘膜和上皮組織細胞間，在外周血也有少量分布。γδT細胞具有抗感染、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。

五、NKT細胞

NKT細胞（naturalkillerTcells）為表達NK細胞表面分子NK1.1和TCR-CD3復(fù)合體分子的T細胞，亦稱NK1.1+T細胞，是小鼠T細