醫(yī)藥的制造-藥劑學-第十六章-制藥-制劑新技術課件

第十六章制劑新技術第一節(jié)固體分散體第二節(jié)包合技術第三節(jié)納米乳與亞納米乳制備技術第四節(jié)微囊與微球制備技術2

第一節(jié)固體分散體掌握固體分散物的概念和特點。熟悉固體分散物的載體材料、制備方法、速釋與緩釋原理。了解固體分散物的驗證和類型。一、概述固體分散（soliddispersion）技術是將難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的新技術目前利用固體分散技術生產且已上市的產品有聯(lián)苯雙酯丸、復方炔諾孕酮丸等

分子、微晶無定形狀態(tài)難溶性藥物固體分散體載體材料

水溶性難溶性腸溶性固體分散體的主要特點增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度延緩或控制藥物釋放

利用載體的包蔽作用，延緩藥物的水解和氧化

掩蓋藥物的不良嗅味和刺激性使液體藥物固體化黃芩素固體分散體的制備及大鼠體內生物利用度固體分散技術的發(fā)展背景高通量藥物篩選而得的活性物質約有40％是水難溶性的傳統(tǒng)的解決溶解度的方法，如制成鹽、增溶、減少粒徑、改變晶型等均有局限：許多中性化合物和某些弱酸、弱堿不能制成鹽成鹽后進入胃腸道后又轉化成各自相應的酸或堿添加有機溶劑或表面活性劑制成的溶液劑則降低了患者的順應性及商業(yè)化較常用的粒徑減少法存在粒徑減少的限度及后續(xù)制劑制備的困難親水性載體制備的固體分散體不僅解決了上述方法的大部分技術問題，而且能更顯著地提高藥物的溶解度和溶出度緩釋和腸溶載體可以使制劑具有緩釋效應或腸溶效應已上市的產品有：瑞士諾華（Novartis）公司的抗真菌藥灰黃霉素；美國禮萊（Lilly）公司的抗焦慮藥大麻?。蝗鹗苛_氏（Roche）公司的抗病毒藥沙奎那韋；日本藤澤藥業(yè)（Fujisawa）的免疫抑制藥他克莫司；西安楊森制藥公司的抗真菌藥伊曲康唑二、載體材料水溶性載體材料聚乙二醇類聚維酮類表面活性劑類有機酸類

糖類與醇類難溶性載體材料纖維素類聚丙烯酸樹脂類脂質類腸溶性載體材料纖維素類聚丙烯酸樹脂類聚乙二醇類聚乙二醇（PEG）為結晶性聚合物，是最常用的水溶性載體之一適宜用于固體分散體的分子量在1000到20000，熔點較低（55－65℃），毒性小?；瘜W性質穩(wěn)定，能與多種藥物配伍，不干擾藥物的含量分析增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度Serajuddin等用熔融法，將藥物溶解于熔化的PEG中，將溶液填入硬明膠膠囊，室溫下，膠囊內藥物溶液固化在人工胃液中，膠囊內容物保持固體狀態(tài)，并按溶蝕機制緩慢溶解，固體表面的藥物溶解后形成油性層，延緩藥物的溶出，具有緩釋作用PEG緩釋材料應用實例PEG應用注意事項一般隨PEG分子量增大，藥物溶出速度降低

藥物為油類時，宜用分子量更高的PEG類作載體，如PEG12000或PEG6000與PEG20000的混合物作載體單用PEG6000作載體則固體分散體變軟，特別當溫度較高時，能使載體發(fā)粘聚維酮類聚維酮（PVP）為無定形高分子聚合物，無毒、熔點較高，易溶于水和多種有機溶劑，加熱易分解，不宜采用熔融法，而應采用溶劑法制備固體分散物用PVP制成固體分散體后，進一步制成微丸，與片劑比，體外溶出度明顯提高，體內起效快，生物利用度也有顯著改善PVP易吸濕，制成的固體分散物對濕的穩(wěn)定性差，貯存過程中易吸濕而析出藥物結晶或使溶出速度變慢尼莫地平-PVP固體分散物能顯著提高尼莫地平的體外溶出速率，但經相對濕度75%，40℃放置三個月后，溶出速率又回到原藥的水平表面活性劑類作為載體材料的表面活性劑大多含聚氧乙烯基，其特點是溶于水或有機溶劑，載藥量大，在蒸發(fā)過程中可阻滯藥物產生結晶，是較理想的速效載體材料常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188），為片狀固體，毒性小，對粘膜刺激性極小，可供靜脈注射，所制備的固體分散體，可大大提高溶出速率和生物利用度有機酸類此類載體材料的分子量較小，易溶于水而不溶于有機溶劑。常用有枸櫞酸、琥珀酸、酒石酸、膽酸、去氧膽酸等糖類與醇類

糖類常用有右旋糖、半乳糖和蔗糖等，醇類有甘露醇、山梨醇、木糖醇等特點是水溶性強，毒性小，因分子中有多個羥基，可同藥物以氫鍵結合生成固體分散體，適用于劑量小、熔點高的藥物難溶性纖維素類EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多數有機溶劑。固體分散體多采用乙醇為溶劑，采用溶劑分散法制備在EC為載體的固體分散體中，EC的粘度和用量均影響釋藥速率，尤其是EC用量對釋藥速率有更大影響在EC為載體的固體分散體中加入HPC、PEG、PVP等水溶性物質作致孔劑可以調節(jié)釋藥速率，獲得更理想的釋藥效果難溶性聚丙烯酸樹脂類

此類載體材料為水不溶型的聚丙烯酸樹脂，如EudragitRL、RS等此類產品在胃液中可溶脹，在腸液中不溶，廣泛用于制備緩釋固體分散體的材料，PEG或PVP等可調節(jié)釋藥速率脂質類膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟及蓖麻油蠟等脂質材料均可作為載體制備緩釋固體分散體脂質類載體延緩了藥物釋放的同時也降低了藥物溶出速率，可加入表面活性劑、糖類、PVP等水溶性材料，以適當提高其釋放速率，達到滿意的緩釋效果腸溶性纖維素類常用的腸溶性纖維素類載體有醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP，其商品有兩種規(guī)格，分別為HP50、HP55）以及羧甲乙纖維素（CMEC）等能溶于腸液中，可用于制備胃中不穩(wěn)定的藥物在腸道釋放和吸收、生物利用度高的固體分散體也可采用腸溶材料制備緩釋固體分散體，由于此類固體分散體在胃中藥物不溶出，在腸液中溶出，控制了藥物的釋放，使制劑獲高效、緩釋的結果腸溶性聚丙烯酸樹脂類

常用聚丙烯酸樹脂Ⅱ號、Ⅲ號，分別相當于EudragitL100和EudragitS100，前者在pH6以上的介質中溶解，后者在pH7以上的介質中溶解，有時兩者聯(lián)合使用，可制成緩釋速率較理想的固體分散體例如，布洛芬以EudragitL100及EudragitS100共沉淀物中5h釋藥50%，8h釋藥近于完全三、常用的固體分散技術固體分散技術宜應用于劑量小的藥物，即固體分散體中藥物含量不應太高，一般藥物重量占5～20％。液態(tài)藥物在固體分散體中所占比例一般不宜超過10％，否則不易固化并進一步粉碎固體分散體在貯存過程中可能會逐漸老化導致貯存時固體分散體的硬度變大、析出晶體或結晶粗化藥物與載體材料混勻加熱至熔融在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體關鍵：由高溫迅速冷卻，大量晶核迅速形成，藥物高度分散，而非粗晶。⑴熔融法

藥物-PEG類固體分散體，只需室溫放置；而灰黃霉素-枸櫞酸固體分散體則需37℃或更高溫度下放置本法較簡便、經濟，適用于對熱穩(wěn)定的藥物，多用熔點低、不溶于有機溶劑的載體材料，如PEG類、Poloxamer、枸櫞酸、糖類等對受熱易分解、升華及多晶型轉換的藥物，可采用減壓熔融或充惰性氣體的方法也可將熔融物滴入冷凝液中使之迅速收縮、凝固成丸，這樣制成的固體分散體俗稱滴丸

常用冷凝液有液體石蠟、植物油、甲基硅油以及水在滴制過程中能否成丸，取決于丸滴的內聚力是否大于滴丸與冷凝液的粘附力。冷凝液的表面張力小、丸形就好藥物與載體材料共同溶于有機溶劑蒸去有機溶劑，使藥物與載體材料同時析出藥物+載體材料的共沉淀固體分散體共沉淀法是指將藥物與載體材料共同溶于有機溶劑中，蒸去有機溶劑后使藥物與載體材料同時析出，干燥即得

⑵溶劑法（共沉淀法）

主要適用于熔點較高或不夠穩(wěn)定的藥物和載體的固體分散體的制備。該法的關鍵是選擇合適的共溶劑：載體一般為水溶性很強的物質，而藥物多為難溶性；同時需考慮其毒性和揮發(fā)性常用的有機溶劑有乙醇、氯仿、丙酮等，最常用的是乙醇，因其所制得的固體分散體溶出速率較高溶劑分散法是指藥物溶于有機溶劑中，將不溶于此溶劑的載體材料分散于其中，與藥物混勻，蒸去有機溶劑，干燥即得此分散物也可采用噴霧干燥或冷凍干燥得到。此法不用選擇藥物和載體的共同溶劑，只需選擇能溶解藥物的溶劑即可⑶溶劑熔融法

本法可適用于劑量小于50mg的液態(tài)藥物，如魚肝油、維生素A、D、E等。凡適用熔融法的載體材料均可采用制備過程一般除去溶劑的受熱時間短，產物穩(wěn)定，質量好將藥物用適當的溶劑溶解后，與熔融的載體混合均勻，蒸去有機溶劑，冷卻固化而得⑷研磨法這種方法受藥物和載體的性質影響較大，不十分常用將藥物與較大比例的載體材料混合后，強力持久攪拌一段時間，不需加溶劑而借助機械力使藥物的粒度降低，或使藥物與載體材料以氫鍵相結合，形成固體分散體⑸雙螺旋擠壓法該法類似研磨法，也不需要溶劑而借助一定的溫度和機械力形成固體分散體，只要將藥物與載體加入雙螺旋擠壓機，經混合、捏制而成四、固體分散體的類型⑴固體溶液

藥物以分子狀態(tài)在載體材料中均勻分散，如果將藥物分子看成溶質，載體看成是溶劑，則此類分散體具有類似于溶液的分散性質，稱為固態(tài)溶液按藥物與載體材料的互溶情況及晶體結構，分完全互溶，即置換型固體溶液，或部分互溶，即填充型固體溶液⑵簡單低共熔混合物

藥物與載體以適當的比例，在較低的溫度下熔融，得到完全混溶的液體，攪勻、速冷固化而成。在該種體系中，藥物一般以微晶形式均勻分散在固體載體中藥物與載體的用量比符合低共熔組分比，此時，兩組分在低共熔溫度同時從熔融態(tài)轉變成晶核。否則，先行析出的某成分的微晶可以在另一種成分的熔融體中自由生長成較大的結晶

57℃52℃⑶共沉淀物共沉淀物（也稱共蒸發(fā)物）是由藥物與載體材料二者以恰當比例形成的非結晶性無定形物。因為其狀態(tài)一般是透明、脆質的，又稱玻璃態(tài)固熔體溶劑法制備的固體分散體即為共沉淀物葛根黃豆苷元SD1:1PVPSD1:9PVPSD1:5PVPPVP物理混合物五、固體分散體的速釋與緩釋原理(一)速釋原理藥物的高度分散狀態(tài)

載體材料對藥物溶出的促進作用

(二)緩釋原理

(1)增加藥物的分散度固體分散體內的藥物呈極細的膠體和超細微粒，甚至以分子狀態(tài)存在，表面積提高，溶出速率必然提高(2)形成高能狀態(tài)含有高能狀態(tài)形式的藥物分散系統(tǒng)是提高溶出速率的另一因素固體分散物中的藥物如果以無定型或亞穩(wěn)態(tài)的晶型存在，處于高能狀態(tài)，這些分子擴散能量高，溶出快如吲哚美辛-PVP的固體分散物中，藥物以無定型狀態(tài)存在，溶出速率顯著提高(1)載體材料可提高藥物的可潤濕性在固體分散體中，藥物周圍被可溶性載體材料包圍，使疏水性或親水性弱的難溶性藥物具有良好的可潤濕性，遇胃腸液后，載體材料很快溶解，藥物被潤濕，因此溶出速率與吸收速率均相應提高(2)載體材料保證藥物的高度分散性當藥物分散在載體材料中，由于高度分散的藥物被足夠的載體材料分包圍，使藥物分子不易形成聚集體，故保證了藥物的高度分散性，加快藥物的溶出與吸收(3)載體材料對藥物有抑晶性載體材料可阻止已分散的藥物再聚集粗化

由于氫鍵作用、絡合作用或粘度增大，載體材料能抑制藥物晶核的形成及成長，使藥物成為非結晶性無定形狀態(tài)分散于載體材料中，形成高能態(tài)，提高溶出速度(4)載體材料對藥物的增溶作用表面活性劑類載體材料具有增溶能力，其先溶解，在促進藥物溶解藥物采用疏水或脂質類載體材料制成的固體分散體均具有緩釋作用其緩釋原理是載體材料形成網狀骨架結構，藥物以分子或微晶狀態(tài)分散于骨架內，藥物的溶出必須先通過載體材料的網狀骨架擴散，故釋放緩慢緩釋原理六、固體分散體的物相鑒定

溶解度及溶出速度

熱分析法

X–射線衍射法

紅外光譜法

核磁共振譜法

尼莫地平聚乙二醇（PEG6000)尼莫地平PEG6000固體分散體

分散難溶性藥物水溶性的材料尼莫地平固體分散體的組成以微晶狀態(tài)分散尼莫地平不同劑型的比較溶出度尼莫地平不同劑型的比較生物利用度差示熱分析法（DTA）又稱差熱分析，是使試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，測量兩者的溫度差隨溫度（或時間）的變化關系測量固體分散物吸熱峰面積的大小并與物理混合物比較，可考察藥物在載體中的分散程度差示掃描量熱法（DSC）又稱為差動分析，是使試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，用補償器測量使兩者的溫度差保持為零所必須的熱量對溫度（或時間）的依賴關系固體分散體中若有藥物晶體存在，則有吸熱峰存在；藥物晶體存在越多，吸熱峰面積越大X-射線衍射技術可以用于了解固體分散體的分散性質比較藥物、載體、藥物與載體機械混合物和固體分散體的X-射線衍射圖譜，可確切了解藥物的結晶性質及結晶度大小水飛薊賓PVP丙烯酸樹脂PMSD紅外光譜法主要用于確定固體分散體中有無復合物形成或其它相互作用核磁共振譜法主要用于確定固體分散體中有無分子間或分子內相互作用57

第二節(jié)包合技術

掌握包合物的概念和特點。

熟悉包合材料和包合方法。

了解包合物的驗證。

一、概述包合技術是指一種分子被包嵌于另一種分子的空穴結構內，形成包合物的技術

具有空穴結構的外層分子稱為主分子（hostmolecules），被包合的藥物分子稱為客分子（guestmolecules）主分子將客分子包裹成分子囊（moleculecapsule）環(huán)糊精及其衍生物包合物在藥劑學中的應用增加藥物的溶解度

難溶性藥物苯巴比妥、前列腺素E2、氯霉素等與β-環(huán)糊精包合物；按飽和水溶液法用乙醇、丙醇、甘油與水混合溶劑制成前列腺素環(huán)糊精包合物亦能增加主藥的溶解度，可以制成注射劑：10mg前列腺素E2與β-環(huán)糊精13g，加水至100ml在無操作下除菌過濾、分裝制成含前列腺素E2100或200μg劑量的冷凍干燥的粉針劑增加藥物的穩(wěn)定性

凡容易氧化的或水解的藥物如維生素A、D、E、C等，如制成β環(huán)糊精包合物可防止其氧化或水解維生素D3與β-環(huán)糊精包合物：活性維生素D3衍生物與環(huán)糊精作用后，所得的產品對光、熱及氧有極大的穩(wěn)定性液體藥物粉末化液體藥物如維生素D或E與β-環(huán)糊精制成包合物后，可制成散劑或片劑等固體制劑治療高脂蛋白血癥的藥物安妥明與β-環(huán)糊精用飽合水溶液法制成粉末狀包合物后，可制散劑或片劑防止揮發(fā)性成分揮發(fā)揮發(fā)油或固體揮發(fā)性物質如三硝酸甘油、碘、冰片等制成β-環(huán)糊精包合物，除在貯藏期中防止揮發(fā)性物質揮散外，還有緩釋作用減少刺激、降低毒副作用β-環(huán)糊精常用作抗癌藥物的超微型載體，將刺激性強烈無法服用的合成抗癌藥物包合于其環(huán)狀結構中制成超微囊包合物后，可供口服或注射5-氟脲嘧啶用β-環(huán)糊精制成分子膠囊，經臨床監(jiān)測證明，消化道吸收較好，血中濃度維持時間長，刺激性小，基本上消除了食欲不振、惡心嘔吐等副反應掩蓋藥物的臭味大蒜油用環(huán)糊精包后，能掩蓋基大蒜的臭味，取β-環(huán)糊精400g加水2L，加入大蒜油100g，調節(jié)pH為2并攪拌5小時，過濾，濾液真空干燥得含大蒜油的β-環(huán)糊精包合物480g日本某制藥公司研制了從無花果中提取的抗癌藥但有剌激性惡臭，無法下咽，包成β-環(huán)糊精分子膠囊后，味道變的稍帶甜味解決了服藥困難的問題包合物的分類－－幾何形狀分類法管狀包合物是由一種分子構成管形或筒形空洞骨架，另一種分子填充其中而成管狀包合物在溶液中較穩(wěn)定，如尿素、硫脲、環(huán)糊精、去氧膽酸等均形成管狀包合物籠狀包合物

是客分子進入幾個主分子構成的籠狀晶格中而成，其空間完全閉合此類包合物制備簡單，將主分子溶于溶劑中，再加入客分子使其飽和，即析出包合物結晶，形成的固態(tài)包合物較穩(wěn)定如對苯二酚包合物層狀包合物

膠嶺石粘土、皂土、石墨等層狀空間中包封碳水化合物、乙醇、甘油形成的包合物藥物與某些表面活性劑形成膠團，如月桂酸鉀使乙苯增溶時，乙苯可存在與表面活性劑親油基的層間，形成層狀包合物包合原理主分子和客分子進行包合作用時，相互之間不發(fā)生化學反應，不存在離子鍵、共價鍵或配位鍵等化學鍵的作用，包合作用主要是一種物理過程包合物的形成主要取決于主分子和客分子的主體結構和二者極性，而包合物的穩(wěn)定性則依賴于兩種分子間的范德華力的強弱

分子結構及大小主分子可以是單分子如直鏈淀粉、環(huán)糊精等或以氫鍵結合的多分子聚合而成的晶格，如氫醌、尿素等需具有一定形狀和大小的空洞，特定的籠格、洞穴或溝道，以容納客分子客分子的大小，分子形狀應與主分子能提供的空間相適應，否則均不易形成穩(wěn)定的包合物包合物中主、客分子的比例主、客分子之比一般不遵守化學計量關系，且主、客分子的比例有較大的變動范圍大多數環(huán)糊精包合物組成摩爾比為1:1形成穩(wěn)定的單分子包合物但體積大的客分子比較復雜，當主分子環(huán)糊精用量不合適時，也可使包合物不易形成，表現為客分子含量很低客分子的極性環(huán)糊精的空洞由碳-氫鍵和醚鍵構成為疏水區(qū)，非極性脂溶性客分子能堅固地以疏水鍵與主分子空洞中疏水鍵相互作用形成包合物，但形成的包合物水溶解度較小極性分子可與環(huán)糊精分子的羥基形成氫鍵，所以只能嵌在環(huán)糊精的洞口親水區(qū)，形成的包合物水溶解度較大

環(huán)糊精(CYD)系指淀粉用嗜堿性芽胞桿菌經培養(yǎng)得到的環(huán)糊精葡萄糖轉位酶作用后形成的產物。環(huán)糊精的結構環(huán)糊精的種類由6~12個D—葡萄糖分子以1，4—糖苷鍵連接而成的環(huán)狀低聚糖化合物。α-CYD6β-CYD7γ-CYD

8二、包合材料

三種CYD的基本性質項目α-CYDβ-CYDγ-CYD葡萄糖單體數678Mr97311351297分子空洞內徑0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm空隙深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞體積17.6nm34.6nm51.0nm[α]25D（H2O）+150.5°+162.5°+177.4°溶解度（g/L,25℃）14518.5232結晶形狀（從水中得到）針狀棱柱狀梭柱狀環(huán)糊精包封藥物結構示意圖實例照片羥丙基-β-環(huán)糊精R=CH2-CHOH-CH2β-CD是由7個葡萄糖分子以糖苷鍵連接構成的截頭圓錐形體，有一個中空的內腔，腔的一端內徑為9A，另一端內徑為8A，葡萄糖殘基上的羥基主要分布在腔的外圍，糖苷鍵氧原子位于腔體中部，腔內疏水，腔外親水β-CD及其衍生物近年來被廣泛應用于提高難溶性藥物的溶解度β-CD經動物實驗證明毒性很低。美國采用大鼠每日口服0.1、0.4、1.6g/kg，經6個月的慢性毒性試驗，未顯示毒性

用放射性標記的淀粉和β-CD作動物代謝試驗，結果在初期β-CD被消化的數量比淀粉低，但24小時后兩者代謝總量相近，說明β-CD可作為碳水化合物為人體吸收環(huán)糊精衍生物水溶性環(huán)糊精衍生物

常用的有葡萄糖基衍生物(G-β-CD)、甲基衍生物(DM-β-CD)、羥丙基衍生物(2-HP-β-CD)等。其中2-羥丙基-β-環(huán)糊精，因為其毒性極小、溶解度極大（600g/L）而成為包合技術中應用最廣泛的環(huán)糊精衍生物疏水性環(huán)糊精衍生物由于其空腔具有親水性，常用作親水性藥物的包合材料，以降低水溶性藥物的溶解度使其具有緩釋作用。常用的有乙基-β-環(huán)糊精三、包合物的制備方法1、飽和水溶液法先將環(huán)糊精配制成飽和水溶液，加入客分子化合物（一般與主分子之比為1:1），混合30min以上，所形成的包合物幾乎定量地析出、分離出來，但是有些水中溶解度大的客分子化合物，可加入一種有機溶劑，促使析出沉淀水不溶的固體客分子化合物，需有用少量溶劑如丙酮、異丙醇等溶解后再混入飽和水溶液中

飽和水溶液法

干燥即得CYD飽和水溶液客分子藥物攪拌混合30min以上過濾洗凈干燥即得β-CYD2～5倍量水混合研勻研磨低溫干燥洗凈加藥物

研磨法

三、包合物的制備方法包合物析出

冷凍干燥法

適用于制成包合物后易溶于水、且在干燥過程中易分解、變色的藥物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉針劑。

即得未飽和的CYD溶液客分子藥物攪拌混合過濾干燥

溶液－攪拌法

超聲波法

即得CYD飽和水溶液客分子藥物攪拌混合溶解超聲沉淀處理

適用于難溶性、疏水性藥物。用噴霧干燥法制備包合物，產率高；制得的包合物易溶于水，遇熱性質較穩(wěn)定。

噴霧干燥法

四、影響環(huán)糊精包合的因素

投料比對包合的影響

溫度的影響

溶液pH的影響

溶媒的影響

時間的影響一般認為，中藥揮發(fā)油∶CD投料比例范圍多在1∶1～1∶8（ml∶g）之間，且因包合的客分子藥物的不同而異實驗證明，制備β-CD包合物時，隨投料比的增高，藥物包合率逐漸增高，但CD過量時，制備成本也會增大，而形成不必要的浪費，大多認為揮發(fā)性藥物∶CD=1∶6范圍，包合效果比較理想包合薄荷腦以油∶CD=1∶8包合效果最好包合藿香油以油∶CD=1∶4包合效果最好包合山蒼子油以油∶CD=1∶8時包合效果最佳包合滿山紅油以油∶CD=1∶6效果最佳包合肉桂揮發(fā)油以油∶β-CD=1∶8效果最佳維生素E與CD1∶2時，包合物收率最高全反式維甲酸（ATRA）與β-CD的摩爾數之比為1∶1時效果最佳CD在水中的溶解度隨溫度升高而增大，故增加包合溫度可提高包合率包合溫度升高，可加快揮發(fā)油等藥物的揮發(fā)速度和逸失程度。一般認為包合溫度控制在30℃～70℃為宜纈草油、滿山紅油的β-CD包合以室溫最佳山蒼子油的β-CD包合溫度以35℃為最佳藿香油的β-CD包合溫度以80℃為最佳茶芎揮發(fā)油的β-CD包合溫度為55℃為最佳大蒜油的β-CD包合溫度以20℃為最佳肉桂油的β-CD包合溫度以40℃最佳在實際制備中，應因藥物性質各異而選擇溶液最佳pH值，以獲得最佳包合效果用β-CD包合大蒜油時，溶液pH值對大蒜油的包合率有顯著影響，以pH=5為最佳工藝條件制備包合物時，一般以水為溶媒

水中加入一定比例的醇形成含醇溶媒，可提高包合率，比如可以使用35%的異丙醇和40%的乙醇溶液為溶媒制備肉桂油包合物時，用20%乙醇溶液為溶媒是最佳工藝的條件選擇之一實驗表明揮發(fā)油與β-CD在包合過程中，同時存在包合物的再解離過程。在充分攪拌、研磨一定時間后，隨著時間的延長，揮發(fā)油等藥物客分子可從包合物中被取代出來，或因研磨而致局部產生熱量，使揮發(fā)油分子熱運動加劇而至包合物解離，故應因藥物不同，確定適當攪拌、研磨包合時間，以達最佳包合率肉桂油采用膠體磨研磨法包合時，僅需15min即最佳，而有的采用飽和溶液法需攪拌包合較長時間五、包合物的驗證1、X-射線衍射法2、紅外光譜法3、核磁共振法4、熒光光譜法5、圓二色譜法6、熱分析法7、薄層色譜法8、紫外分光光度法9、溶出速度法結晶峰消失影響特征峰94

聚合物膠束、納米乳聚合物膠束(polymericmicelles)是由合成的兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的一種熱力學穩(wěn)定的膠體溶液納米乳（nanoemulsion)是粒徑為10-100nm的乳滴分散在另一種液體介質中形成的熱力學穩(wěn)定膠體溶液。亞微乳（submicroemulsion)乳滴的粒徑在100-1000nm范圍，其穩(wěn)定性介于納米乳與普通乳（1-100um）之間，熱壓滅菌時間太長或兩次滅菌會分層。膠束優(yōu)點由于膠束粒徑很小,通常在100nm以下,可以躲避RES系統(tǒng)的吞噬,延長體內循環(huán)時間,達到對腫瘤被動靶向的效果,如果在聚合物親水基團上接上對腫瘤特異性靶向的基團,還可以達到主動靶向的目的。聚合物材料組成嵌段聚合物的高分子材料很多,共聚物中親水端的材料有PEG(聚乙二醇)、mPEG(甲氧基聚乙二醇)、PEO(聚環(huán)氧乙烷)等;疏水端的材料有PDLLA(丙交酯)、PLGA(聚L谷氨酸)、PCL(聚已內酯)、PPO(聚氧化丙烯)等。聚合物形成機理聚合物膠束被稀釋后,就會失去穩(wěn)定性,其原因是聚合物膠束的濃度被血液稀釋后會降到臨界膠束濃度(CMC)以下,膠束的結構就被破壞。因此需要降低CMC，必須使用兩親性嵌段共聚物作材料。98

納米乳與亞納米乳

(一)概述

納米乳(nanoemulsion，亦稱膠束乳)是粒徑為10~100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散體系，乳滴多為球形，大小比較均勻，透明或半透明，經熱壓滅菌或離心也不能使之分層，屬于為熱力學穩(wěn)定系統(tǒng)。

納米乳可自動形成或輕度振蕩即可形成。99

亞納米乳(subnanoemulsion)粒徑在100~500nm之間，外觀不透明，呈渾濁或乳狀，穩(wěn)定性不及納米乳，雖可加熱滅菌，但加熱的時間太長或數次加熱，也會分層。

亞納米乳的制備須提供較強的機械分散力。100

（二）常用乳化劑與助乳化劑

1、天然乳化劑：親水性強，在水中粘度大，對乳化液有較強的穩(wěn)定作用，易變質而失去乳化作用，宜新鮮配制使用。

如阿拉伯膠、西黃蓍膠及明膠、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及膽固醇等。101

2、合成乳化劑

可分為離子型和非離子型兩大類，納米乳常用非離子型乳化劑。

非離子型乳化劑有脂肪酸山梨坦(span類，親油性)、聚山梨酯(tween類，親水性)、聚氧乙烯脂肪酸酯(Myij，賣澤類，親水性)、聚氧乙烯脂肪醇醚(芐澤（Brij），親水性)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類(聚醚型，泊洛沙姆poloxamer或普流羅尼克pluronic)、蔗糖脂肪酸酯和單硬脂酸甘油酯等。102

表面活性劑一般都有輕微的溶血作用，其溶血作用的順序為：

聚氧乙烯脂肪醇醚類（芐澤）>聚氧乙烯脂肪酸酯類（賣澤）>聚山梨酯類（吐溫）；

聚山梨酯類中，聚山梨酯20>聚山梨酯60>聚山梨酯40>聚山梨酯80。103

3、助乳化劑(auxilialyemulsifyingagents)

可調節(jié)乳化劑的HLB值，并形成更小的乳滴。

助乳化劑應為藥用短鏈醇或適宜HLB值的非離子型表面活性劑。

常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。104

（三）納米乳的制備

1、納米乳的形成條件

(1)需要大量乳化劑

因納米乳乳滴小，界面積大，需更多乳化劑才能乳化。

納米乳化劑的用量一般為油量的20~30%，而普通乳中乳化劑多低于油量的10%。105

(2)需要加入助乳化劑

①助乳化劑可插入到乳化劑界面膜中，形成復合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔順性，又可增大乳化劑的溶解度，進一步降低界面張力，有利于納米乳的穩(wěn)定。

納米乳的超低界面張力對穩(wěn)定性起著重要作用，通常<10-2mN/m(大于此值則成普通乳，該值稱為臨界值)。

106

②助乳化劑可調節(jié)乳化劑的HLB值，使之符合油相要求。

一般制備W/O型納米乳時，大體要求乳化劑的HLB值為3~6；制備O/W型納米則需用HLB值為8~18的乳化劑。

③助乳化劑對界面能和乳滴徑亦有影響。107

2、制備納米乳的步驟

(1)確定處方

處方的必需成分通常是油、水、乳化劑和助乳化劑。

通常固定乳化劑及其用量，通過三元相圖確定油、水和助乳化劑用量。

(2)配制納米乳

通常制備W/O型納米乳比O/W型納米乳容易。108

水

助乳化劑

O/W納米乳

W/O納米乳

油

形成納米乳的三元相圖

109

3、自乳化

自乳化藥物傳遞系統(tǒng)(self-emulsifyingdrugdeliverysystems,SEDDSs)自20世紀80年代出現。110

[環(huán)孢素自乳化納米乳處方]

環(huán)孢素100mg主藥無水乙醇100mg溶劑

1，2-丙二醇320mg助乳化劑聚氧乙烯(40)蓖麻油380mg乳化劑精制植物油320mg油相

111

（四）亞納米乳的制備

亞納米乳常作為胃腸外給藥的載體，其特點包括：①提高藥物的穩(wěn)定性；②降低毒副作用；③提高體內及經皮吸收；④使藥物緩釋；⑤控釋或具有靶向性。112

1、亞納米乳的制備和影響因素

一般亞納米乳要使用兩步高壓乳勻機將粗乳搗碎，并濾去粗乳滴和碎片。113

影響亞納米乳制備的因素：

(1)穩(wěn)定劑的影響

膜的強度、電位等。

(2)混合乳化劑的影響114

2、常用的附加劑

pH調節(jié)劑：鹽酸或氫氧化鈉

等張調節(jié)劑：甘油

穩(wěn)定劑：維生素E或抗壞血酸

膜穩(wěn)定劑：油酸或其鈉鹽、膽酸、脫氧膽酸及其鹽。

防腐劑

增稠劑115

3、制備靜脈注射用脂肪亞納米乳

[處方]

注射用大豆油100g油相中鏈甘油三酯100g油相注射用卵磷脂12g乳化劑注射用甘油22g助乳化劑注射用水加至1000ml水相

116

（五）質量評價

1、乳滴的粒徑及其分布

乳滴粒徑是靜注亞納米乳的質量指標之一。

乳滴的粒徑的測定方法有：

①透射電鏡法(TEM)

②掃描電鏡法(SEM)

③TEM冷凍碎裂法

④光子相關光譜法

⑤計算機調控的激光測定法等。117

2、藥物含量測定

納米乳和亞納米乳中藥物含量一般采用溶劑提取法。

溶劑的選擇原則是：應最大限度地溶解藥物，而最小限度地溶解其它材料，溶劑本身也不干擾測定。118

3、穩(wěn)定性

納米乳通常是熱力學穩(wěn)定系統(tǒng)，而亞納米乳在熱力學上仍是不穩(wěn)定的，兩者在貯存過程中可能發(fā)生粒徑變大、分層等。119

(1)穩(wěn)定性影響因素試驗(取樣時間0、5、10天)①強光照射試驗(2000~4000lx)

②高溫試驗(40、60、80℃)

③高濕度試驗(25℃，75%RH和92.5%RH)(2)加速試驗(302℃，605%RH，取樣時間0、1、2、3、6個月)(3)常溫留樣考察(252℃，75%RH，取樣時間0、1、2、3、6、12、18、24、36個月)120

微型包囊技術一、概述微型膠囊，即微囊（microcapsule），是利用天然或合成的高分子材料（囊材）將固體或液體藥物（囊心物）包裹成直徑為1～250μm的微小膠囊若使藥物溶解或分散在高分子材料基質中，形成骨架型(matrixtype)，微小球狀實體的固體骨架物稱微球（microsphere）

微囊和微球的粒徑屬微米級，粒徑在納米級的分別稱為納米囊和納米球。微囊的直徑是5～200μm，外殼膜的厚度從0.2μm到數μm。微囊外觀是粒狀或圓球形，囊心物為單核或多核微囊化技術的發(fā)展微型膠囊最初是用于“無碳復寫紙”的生產國內已有研究報道的品種有氯霉素微囊片；提高穩(wěn)定性的復方維生素微囊片、牡荊油微囊片；降低刺激性的吲哚美辛微囊片；延長藥效的復方甲地孕酮微囊注射液、亮丙瑞林微囊注射液、慢西律微囊骨架片；增加吸收的促肝細胞生長素微囊，藥物濃集于肺的漢防己甲素微囊等國內外藥物微囊化的報道，如掩蓋不良氣味的蒜素微囊膠囊劑；掩蓋口味的撲熱息痛微囊片；緩釋且降低胃刺激性的阿司匹林微囊片和氯化鉀微囊膠囊；減少揮發(fā)并緩釋的薄荷腦和水楊酸甲酯同樟腦的混合物微囊洗劑；各種劑型的緩釋黃體酮微囊等JournalofMicroencapsulation雜志（季刊）微囊化國際會議每2年召開一次藥物微囊化的特點掩蓋藥物的不良氣味及口味，如魚肝油、氯貝丁酯、生物堿類及磺胺類等提高藥物的穩(wěn)定性，如易氧化的胡蘿卜素、對水氣敏感的阿司匹林、易揮發(fā)的揮發(fā)油類等藥物防止藥物在胃內失活或減少對胃的刺激性，前者如尿激酶、紅霉素、胰島素等，后者如氯化鉀、吲哚美辛等使液態(tài)藥物固態(tài)化便于應用與貯存，如油類、香料、液晶、脂溶性維生素等減少復方藥物的配伍變化，如防止阿司匹林與撲爾敏配伍后加速阿司匹林的水解，而將二者分別包囊控制藥物釋放速率，如吲哚美辛緩釋微囊、左炔諾孕酮控釋微囊及促肝細胞生長素速釋微囊使藥物濃集于靶區(qū)，如治療指數低的藥物或細胞毒素藥物微囊化后，可將藥物濃集于肝或肺等靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用將活細胞、疫苗等生物活性物質包囊不引起活性損失或變性，如破傷風類毒素微囊等目前臨床應用十分廣泛的LNG植入劑左炔諾孕酮（Levonorgestrel）是世界上公認的長效埋植避孕藥，至今世界上已有60多個國家批準使用該藥。二、囊心物與囊材囊心物可以是固體，也可以是液體，如溶液、乳狀液或混懸液除主藥外，可以包括提高微囊化質量而加入的附加劑通常將主藥與附加劑混勻后微囊化，亦可先將主藥單獨微囊化，再加入附加劑對囊材的一般要求是：①性質穩(wěn)定②有合適的釋藥速率③無毒、無刺激性④能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定⑤有一定的強度、彈性及可塑性，能完全包封囊心物⑥具有符合要求的粘度、滲透性、親水性、溶解性等特性囊材囊材天然高分子半合成高分子合成高分子明膠，阿拉伯膠，海藻酸鹽，殼聚糖CMC-Na，CAP，EC，MC,HPMC聚乳酸（PLA），丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）⑴天然高分子材料明膠由18種氨基酸交聯(lián)形成的直鏈聚合物，通常是平均分子量在15000～25000之間不同分子量的混合物因制備時水解方法不同，明膠分酸法明膠（A型）和堿法明膠（B型）。A型明膠等電點為7～9，B型明膠等電點為4.7～5.0

用于制備微囊的用量為20～100g/L加入10%～20%甘油或丙二醇可改善明膠囊材彈性。加入低粘度乙基纖維素可減少膜壁細孔阿拉伯膠阿拉伯膠（E414，也稱為阿拉伯樹膠）是從金合歡樹和阿拉伯膠樹的枝干分泌出來的，這種樹產于南撒哈拉（西非地區(qū)）。

由糖苷酸及阿拉伯膠的鉀、鈣、鎂鹽所組成，帶負電一般常與明膠等量配合使用，亦可與白蛋白配合作復合材料作囊材的用量為20～100g/L海藻酸鹽多糖類化合物，常用稀堿從褐藻中提取而得可與甲殼素或聚賴氨酸合用作復合材料海藻酸鈉可溶于不同溫度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有機溶劑；不同平均分子量產品的粘度有差異可用CaCl2將其固化成海藻酸鈣后析出成囊殼聚糖殼聚糖是由甲殼素脫乙?；笾频玫囊环N天然聚陽離子型多糖可溶于酸或酸性水溶液，無毒、無抗原性，在體內能被溶菌酶等酶解，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性，在體內可溶脹成水凝膠⑵半合成高分子囊材甲基纖維素在水中溶脹成澄清或微渾濁的膠體溶液，在無水乙醇、氯仿或乙醚中不溶可與明膠、CMC-Na、聚維酮（PVP）等配合作復合囊材作囊材的用量為10～30g/L羧甲基纖維素鹽羧甲基纖維素鹽屬陰離子型的高分子電解質，如羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）常與明膠配合作復合囊材CMC-Na遇水溶脹，體積可增大數倍，在酸性液中不溶。水溶液粘度大，有抗鹽能力和一定的熱穩(wěn)定性，不會發(fā)酵，也可以制成鋁鹽CMC-A1單獨作囊材一般分別配1～5g/LCMC-Na及30g/L明膠，再按體積比2:1混合乙基纖維素化學穩(wěn)定性高，適用于多種藥物的微囊化，不溶于水、甘油或丙二醇，可溶于乙醇，易溶于乙醚，遇強酸易水解，故對強酸性藥物不適宜

用乙基纖維素為囊材時，可加入增塑劑改善其可塑性⑶合成高分子材料作囊材用的合成高分子材料，有生物不降解的和生物降解的兩類生物不降解：不受pH影響的囊材有聚酰胺等；可在一定pH條件下溶解的囊材有聚丙烯酸樹脂類等生物降解的材料，如聚酯類，聚乳酸（PLA）、聚羥基乙酸（PGA）、乙交酯丙交酯共聚物（PLGA）等微囊化步驟：囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化四步。三、微囊的制備物理化學法單凝聚法復凝聚法溶劑－非溶劑法

改變溫度法

液中干燥法

物理機械法噴霧干燥法

滴入凍凝法

噴霧凍凝法

包衣鍋包囊法

空氣懸浮法

多孔離心法

化學法界面縮聚法

輻射化學法

三、微囊的制備相分離法單凝聚法（simplecoacervation）

是在高分子囊材溶液中加入凝聚劑以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法在微囊化過程中只用一種高分子材料作為囊材（最常用的為明膠）將藥物分散在囊材溶液中后加入凝聚劑（可以是強親水性電解質硫酸鈉或硫酸銨的水溶液，或強親水性的非電解質如乙醇或丙酮）

明膠的溶解需要大量水分與之形成水合膜，而加入凝聚劑后大量水分與凝聚劑結合了，造成明膠的溶解度下降，與藥物分子間形成氫鍵，最后從溶液中析出而凝聚形成微囊單凝聚是可逆的，一旦解除促進凝聚的條件（如加水稀釋），就可發(fā)生解凝聚，使微囊很快消失

固體或液體藥物3%-5%明膠溶液

混懸液（乳狀液）

50oC，加10%醋酸溶液調節(jié)

pH3.5-3.8，加60%硫酸鈉

凝聚囊

加稀釋液

沉降囊

15oC以下，37%甲醛溶液

（20%NaOH調節(jié)pH8-9）

固化囊

水洗至無甲醛

微囊

單凝聚法制備微囊的工藝流程成囊條件

凝聚系統(tǒng)的組成

用單凝聚法制備微囊，首先要選擇最適宜的組成，可以通過三相圖來尋找成囊系統(tǒng)產生凝聚的組成濃度、溫度和電解質的影響高分子濃度增加，促進膠凝；反之，濃度降至一定程度就不能膠凝，比如，明膠溶液低于1％就不會發(fā)生凝膠溫度升高，分子熱運動增加，不利于膠凝；而溫度越低，越容易凝膠高分子濃度還與膠凝溫度有關，濃度大，在較高溫度就可以膠凝；濃度小，則必須在較低的溫度下進行膠凝。比如，5％明膠溶液在18℃以下才膠凝，而15％明膠在23℃以下均可膠凝電解質對膠凝的影響，陰離子起主要作用，常見陰離子中SO42－最利于膠凝，其次是Cl-，而SCN-則可以阻止膠凝藥物及凝聚相的性質

微囊化的難易取決于明膠同藥物的親和力，親和力強的易被微囊化。明膠對藥物的親和力可以用接觸角表示，一般來說，0°＜θ＜90°表示明膠對藥物有較好的潤濕性，可凝聚成囊單凝聚法要求藥物在水中極微溶解，但也不能很疏水如果囊心物的藥物易溶于水或過分親水，只存在于水相而不能混懸于凝聚相中成囊，如淀粉或硅膠作囊心物都因過分親水而不能成囊如藥物過分疏水，因凝聚相中含大量的水，藥物既不能混懸于水相中，又不能混懸于凝聚相中，也不能成囊，如難溶的雙炔失碳酯不能成囊，但加入span20可增大雙炔失碳酯的親水性，即可成囊凝聚囊的流動性及其與水相間的界面張力

A型明膠制備微囊時，通常保持溶液的pH在3.2～3.8之間，才能得到好的球形，因為這時明膠分子中有較多的NH3＋，可吸附較多的水分子，降低凝聚囊水間的界面張力，凝聚囊的流動性可得到改善如pH在10～11不能成囊，因為接近等電點，有大量的粘稠塊狀物析出交聯(lián)固化

欲得不可逆的微囊，必須加入交聯(lián)劑，同時還要求微囊的粘連愈少愈好常用甲醛作交聯(lián)劑，通過胺醛縮合反應使明膠分子互相交聯(lián)，最佳pH為8～9R-NH2+HCHO+NH2-R’→R-NH-CH2-NH-R’+H2O若藥物不宜在堿性環(huán)境，可改用戊二醛代替甲醛，在中性介質使明膠交聯(lián)戊二醛對明膠的作用可以通過形成Schiff堿的希夫反應（Schiffreaction）使明膠交聯(lián)固化R-NH2+OHC-(CH2)3-CHO+NH2-R’→RN=CH-(CH2)3-CH=NR’+2H2O影響成囊的因素凝聚劑的種類和pH值

用電解質作凝聚劑時，陰離子對膠凝起主要作用，強弱次序為枸櫞酸＞酒石酸＞硫酸＞醋酸＞氯化物＞硝酸＞溴化物＞碘化物；陽離子電荷數愈高的膠凝作用愈強明膠單凝聚條件(凝聚劑及pH值)藥物吸附明膠的量

只有當藥物吸附明膠的量達到一定程度時才可以成囊藥物多帶正電荷而具有一定ζ電位，加入明膠后，因吸附帶正電的明膠使藥物的ζ電位值增大，只有當ζ電位增大到一定程度時，才可以形成微囊增塑劑的影響

為了使制得的明膠微囊具有良好的可塑性，不粘連、分散性好，常須加入增塑劑，如山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油等在單凝聚法制備明膠微囊時加入增塑劑，可減少微囊聚集、降低囊壁厚度復凝聚法（complexcoacervation）系指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法復凝聚法是經典的微囊化方法，形成的微囊比較穩(wěn)定，適合于難溶性藥物的微囊化

工藝流程工藝要點復凝聚法常采用明膠、阿拉伯膠作囊材：明膠是兩性電解質，分子中含有-NH3＋和-COO-只需調節(jié)溶液的pH值就可使明膠分子或荷負電或荷正電；而阿拉伯膠分子中只含有-COO-，在水溶液中荷負電，不受pH的影響一定濃度的明膠水溶液在25～30℃或更高溫度時呈低粘度的溶膠狀態(tài)，在溫度較低時變?yōu)檎扯却蟮哪z狀態(tài)而凝聚明膠分子中含有的-NH3＋和-COO-可被交聯(lián)劑交聯(lián)固化，由膠凝狀態(tài)變?yōu)椴蝗苄怨腆w，使囊形得以固定明膠－阿拉伯膠混合水溶液的復凝聚必須具備下列條件：

明膠與阿拉伯膠的濃度在3％以下pH在4.5以下體系溫度必須控制在明膠溶液的膠凝點以上（約高于35℃）明膠質量、凝聚條件、固化條件對微囊有影響：用低分子量明膠制成的微囊釋藥速度比高分子量明膠慢；Jani等指出凍力小的明膠制成的微囊釋藥速度快，酸處理的明膠釋藥較慢Egawa提出在明膠凝聚后先用慢固化劑（甲醛、乙二醛）緩慢固化，再加快速固化劑（戊二醛、丙烯醛）效果較好，用量為明膠量的5％-10％Takenaka指出，在以明膠－阿拉伯膠制備微囊時，pH在3.5以上時，凝聚物的荷電量隨pH增加而增加，凝聚物間斥力變強，形成的粒子也較小當pH增加到比較高時，明膠的NH3＋基比較少，但阿拉伯膠的COO—基卻是大量的，為了凝聚就需大量的明膠才能與阿拉伯膠相互作用，致使微囊壁膜增厚溶劑－非溶劑法水溶性藥物制備微囊采用本法，即在囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑（非溶劑），引起相分離，囊材凝聚而將藥物包裹成囊的方法使用疏水囊材，要用有機溶劑溶解，疏水的藥物可與囊材混合溶解；如藥物是親水的，不溶于有機溶劑，也可混懸或乳化在囊材溶液中，再加入爭奪有機溶劑的非溶劑使材料降低溶解度從溶液中分離得到微囊改變溫度法有些作為囊材的聚合物的溶解度受溫度影響很大，如在室溫基本不溶，而高溫時溶解度很大，因此可以采用改變溫度的辦法使囊材從溶液中分離出來，將藥物包成囊，不需要加凝聚劑液中干燥法從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法稱為液中干燥法（inliquiddrying），亦稱乳化溶劑揮發(fā)法按操作方法，液中干燥法可分為連續(xù)干燥法、間歇干燥法和復乳法液中干燥法的特點是不需調整pH，不需很高的加熱條件，也不必加入凝聚劑，減少了污染的可能，而對于容易失活變質的藥物制備微囊提供了較好的方法復乳法的基本工藝流程：噴霧干燥法（spraydrying）該法是先將囊心物分散在囊材的溶液中，再將此混合物噴入惰性熱氣流使液滴收縮成球形，進而干燥，可得微囊此法制成的微囊，近圓形結構，直徑5-600μm，成品質地疏松滴入凍凝法（droppingcongealing）將囊心物分散于含有囊材的溶液中，將所得混合液以小滴形式驟然導入一種非溶劑或囊材的凍凝液，囊膜在小滴周圍凍凝，即成微囊或用加熱法將囊心物均勻分散（或乳化）在室溫以下能凍凝的囊材溶液中，高速攪拌，即分散成圓球狀小粒噴霧凍凝法（spraycongealing）將囊心物分散于熔融的囊材中，然后將此混合物噴霧于冷氣流中，則使囊膜凝固而成微囊凡蠟類、脂肪酸和脂肪醇等，在室溫為固體，但在較高溫度能熔融的囊材，均可采用噴霧凍凝法包衣鍋包囊法（pancoating）與一般片劑包衣工藝基本相似，適用于較大粒子（600μm以上）的微囊，多用于制備能控制藥物釋放的含藥小珠通常先用結晶蔗糖制小粒為核心，然后將藥物分次包在小珠上，最后再將聚合物溶解于適宜有機溶劑中，作為保護層包在含藥小珠的表面形成微囊空氣懸浮法（airsuspension）亦稱為流化床包衣法，系利用垂直強氣流使囊心物懸浮在包衣室中，囊材溶液通過噴嘴噴射于囊心物表面，使囊心物懸浮的熱氣流將溶劑揮干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊本法所得微囊的粒徑一般在35～5000μm范圍多孔離心法

（multiorifice-centrifugalprocess）利用離心力使囊心物高速穿過囊材的液態(tài)膜，再采用各種固化方法進行固化從而制備微囊的方法界面縮聚法（interfacepolycondensation）界面縮聚法亦稱界面聚合法本法是在分散相（水相）與連續(xù)相（有機相）的界面上發(fā)生單體的縮聚反應形成聚合物將囊心物包裹成微囊的方法輻射化學法（chemicalradiation）系用聚乙烯醇（或明膠）為囊材，以60Co產生的γ射線照射，使囊材在乳濁液狀態(tài)發(fā)生交聯(lián)，經處理得到聚乙烯醇（或明膠）的球形微囊，然后將微囊浸泡在藥物的水溶液中，使其吸收，待水分干燥后，即得含有藥物的微囊此法工藝簡單，成型容易，其粒徑在50μm以下。由于囊材是水溶性的，交聯(lián)后能被水溶脹，因此，凡是水溶性的固體藥物均可采用四、微囊的性質通常單、復凝聚法與輻射交聯(lián)法所制得的微囊是球形鑲嵌型，且是多個囊心物微粒分散于球體內的實體物理機械法、界面縮合法、溶劑－非溶劑法以及復乳法所得的微囊是球形膜殼型，其中物理機械法所得的微囊可以含多囊心物或單囊心物，但界面縮合法只能制得單囊心物微囊口服微囊的粒徑應小于200μm影響微囊粒徑的因素囊心物的大小通常如要求微囊的粒徑約為l0μm時，囊心物粒徑應達到l～2μm；要求微囊的粒徑約為50μm時，囊芯物粒徑應在6μm以下

對不溶于水的液態(tài)藥物，用相分離法制備微囊時，可先乳化再微囊化，可得小而均勻的微囊囊材的用量

一般藥物粒子愈小，其表面積愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，所需囊材愈多在囊心物粒徑相同的條件下，囊材用量愈多微囊的粒徑愈大制備方法

相分離法制成微囊粒徑可小到2μm，而用空氣懸浮法制成微囊粒徑只能小到35μm制備溫度一般來說，溫度越低，粒徑越大例如單凝聚法制備明膠微囊，50℃時，5.5μm的微囊占65％以上；55℃和60℃，多數粒徑小于2μm制備時的攪拌速度在一定程度下高速攪拌，微囊粒徑小，低速攪拌粒徑大無限制地提高攪拌速率，微囊可能因碰撞合并而粒徑變大附加劑的濃度

例如采用界面縮聚法且攪拌速率一致，但分別加入濃度為0.5％與5％的span85，前者可得小于100μm的微囊，后者則得小于20μm的微囊又如用丙交酯乙交酯共聚物為囊材，制備醋炔諾酮肟微囊時：1％明膠得70.98μm，2％明膠得79.81μm，3％明膠得59.86μm，4％明膠得46.77μm五、微囊中藥物的釋放釋放機制：微囊中藥物的釋放是藥物透過囊壁擴散、囊壁的溶解和囊壁的消化降解的綜合效應

1.透過囊壁擴散

藥物經體液溶解再透過囊壁擴散，這是物理過程，囊壁不溶解突釋效應（bursteffect）：藥物釋放首先是已溶解或粘附在囊壁表面的少量藥物發(fā)生短暫的快速釋放安妥明微囊中藥物的釋放可分為4個階段：初期的突釋，來自微囊表面的藥物慢速釋放，來自逐漸溶解的藥物擴散透過囊壁較快速的穩(wěn)態(tài)擴散釋放，來自藥物飽和溶液，維持時間最長最后較緩慢的釋放，來自藥物的殘留溶液，這時已不足以維持所需的濃度梯度2.囊壁的溶解囊壁溶解屬于物理化學過程，其速率主要取決于囊材的性質、體液的體積、組成、pH值以及溫度等，但不包括酶的作用除囊壁溶解外，應注意囊壁因外力、摩擦等而引起的裂縫和破裂，也會加速藥物釋放3.囊壁的消化降解是在酶作用下的生化過程第一階段可以僅表現為囊壁材料分子量變小，而微囊的外形無變化，囊材仍保持不溶性進一步的降解使囊材開始溶解，微囊的外形也開始變化影響微囊藥物釋放速率的因素微囊的粒徑在囊材的材料和厚度相同的條件下，微囊粒徑越小表面積越大，釋藥速度也應越大囊壁的厚度

囊壁材料相同時，囊壁越厚釋藥越慢，也可以說囊心物與囊壁的重量比越小，釋藥越慢囊壁的物理化學性質

不同囊材形成的囊壁具有不同的物理化學性質如明膠所形成的囊壁具有網狀結構，藥物嵌入孔隙較大的網狀結構中，藥物釋放較快明膠＞乙基纖維素＞苯乙烯－馬來酐共聚物＞聚酰胺藥物的性質在囊材等條件相同時，溶解度大的藥物釋放較快。所以，將藥物制成溶解度較小的衍生物，再包成微囊，可以達到緩釋的效果附加劑的影響在囊材中加入疏水性附加劑，如硬脂酸、蜂蠟、十六醇以及巴西棕櫚蠟等，可降低釋藥速率工藝條件與劑型

即使制備方法一樣，僅干燥條件不同，則釋藥速率也不一樣。例如，冷凍干燥或噴霧干燥的微囊，其釋藥速率比用烘箱干燥的微囊要大些不同的劑型，微囊的釋藥速率也不相同。比如，微囊片比微囊的釋藥速率快，因為經過壓片的囊壁可能變薄或變脆溶出介質的pH值和離子強度溶出介質的pH值通常會影響囊壁的溶解或降解速率，因而都會影響釋藥速率介質的離子強度也有影響。如將熒光素尼龍微囊50mg混懸在4LpH7.4，離子強度分別為0.8、1.0、