系統(tǒng)性血管炎

關(guān)于系統(tǒng)性血管炎第1頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三FriedrichWegener，1930尸檢發(fā)現(xiàn)：具有肉芽腫性壞死性炎癥及壞死性腎小球腎炎：韋格納肉芽腫第2頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三肉芽腫necrosis激活的多形核細(xì)胞集聚,包括巨噬細(xì)胞(可融合形成巨細(xì)胞）。肉芽腫形成提示病變的慢性化。第3頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三

NewEnglJMed.2005;352:392ArthritisRheum.2008;58:834.同時(shí)具有炎癥和肉芽腫，不同于MPA第4頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三LungCrescenticGN第5頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三早期階段以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、壞死為突出表現(xiàn)的微膿腫形成之后多核巨細(xì)胞浸潤(rùn)形成非典型肉芽腫性炎癥上述兩種改變不是絕對(duì)的主要病理特征：第6頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三FriedrichWegener，1907—1990德國(guó)納粹黨的早期成員第7頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三2007年：美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)委員會(huì)投票一致同意收回授予韋格納的臨床大師獎(jiǎng)，并建議更名2009年：《CHEST》發(fā)表專文提出用“壞死性肉芽腫性血管炎（NGV）”的新命名取代WG，但未獲廣泛認(rèn)同第8頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三2011年：ACREULARASN(AmericanSocietyofNephrology)上述三個(gè)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的風(fēng)濕病、腎病和病理專家建議：將榮譽(yù)性命名的疾病逐漸改成基于疾病特點(diǎn)或疾病病因的命名。A&R；2011.63,863–864第9頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三肉芽腫性多血管炎（GranulomatosisWithPolyangiitis，GPA）：Wegener’sGranulomatosis明確和MPA具有相似的病理特點(diǎn)（多血管炎）強(qiáng)調(diào)和MPA不同（肉芽腫）ARTHRITIS&RHEUMATISMVol.63,No.4,April2011,pp863–864Nat.Rev.Rheumatol.8,74–76(2012)第10頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三巨細(xì)胞壞死組織第11頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三microscopicpolyarteritis（MPA）改為microscopicpolyangiitis

ClinicalandExperimentalImmunology,2011：164,7–10第12頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三系統(tǒng)性血管炎（SV）的重新命名SV的治療策略變化：誘導(dǎo)緩解，鞏固維持生物制劑的使用第13頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三第14頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三第15頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三LargeVesselVasculitis(LVV):TakayasuArteritis(TAK)andGiantCellArteritis(GCA)MediumVesselVasculitis(MVV):PolyarteritisNodosa(PAN)andKawasakiDisease(KD)SmallVesselVasculitis(SVV):

ANCA-AssociatedVasculitis(AAV)including:MicroscopicPolyangiitis(MPA),GranulomatosiswithPolyangiitis(Wegener’s)(GPA)andEosinophilicGranulomatosiswithPolyangiitis(ChurgStrauss)(EGPA)ImmuneComplexSVVincluding:Anti-GBMDisease,CryoglobulinemicVasculitis,IgAVasculitis(Henoch-Sch?nlein)(IgAV)andHypocomplementemicUrticarialVasculitis(Anti-C1qVasculitis)(HUV).第16頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三VariableVesselVasculitis(VVV):Beh?et'sDisease(BD)andCogan’sSyndrome(CS).SingleOrganVasculitis(SOV):CutaneousLeukocytoclasticAngiitis,CutaneousArteritis,PrimaryCNSVasculitisandIsolatedAortitis.VasculitisAssociatedwithSystemicDisease:LupusVasculitis,RheumatoidVasculitisandSarcoidVasculitis.VasculitisAssociatedwithProbableEtiology:HepatitisCVirus-AssociatedCryoglobulinemicVasculitis,HepatitisBVirus-AssociatedVasculitis,Syphilis-AssociatedAortitis,SerumSickness-AssociatedImmuneComplexVasculitis,Drug-AssociatedImmuneComplexVasculitis,Drug-AssociatedANCA-AssociatedVasculitisandCancer-AssociatedVasculitis.第17頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三ChapelHill2012年新分類大血管炎（LVV）：大動(dòng)脈炎（TAK）和巨細(xì)胞動(dòng)脈炎（GCA）中等血管炎（MVV）：結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（PAN）和川崎?。↘D）小血管炎（SVV）:ANCA相關(guān)性小血管炎（AAV）：顯微鏡下多血管炎（MPA）,肉芽腫性多血管炎（GPA）、嗜酸細(xì)胞性肉芽腫性多血管炎（ChurgStrauss，EGPA）免疫復(fù)合物性小血管炎：抗GBM性疾病，冷球蛋白血癥性血管炎，IgA血管炎（Henoch-Sch?nlein）（IgAV）,低補(bǔ)體性蕁麻疹性血管炎（抗C1q血管炎）（HUV）變化血管的血管炎（variablevesselvasculitis，VVV）：白塞氏病（BD）和Cogan綜合征（CS）單器官的血管炎（SOV）：皮膚白細(xì)胞破碎性血管炎，皮膚動(dòng)脈炎，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎，孤立性主動(dòng)脈炎與系統(tǒng)性疾病相關(guān)的血管炎：狼瘡性血管炎，類風(fēng)濕性血管炎，結(jié)節(jié)病性血管炎與可能的病因相關(guān)的血管炎：丙肝病毒相關(guān)性冷球蛋白血癥性血管炎，乙肝病毒相關(guān)性血管炎，梅毒相關(guān)性主動(dòng)脈炎，血清病相關(guān)性免疫復(fù)合物性血管炎，藥物相關(guān)性免疫復(fù)合物性血管炎，腫瘤相關(guān)性血管炎第18頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三較為全面的分類逐漸去除榮譽(yù)性命名缺陷之一：將來(lái)要重視影像學(xué)檢查的新技術(shù)，尤其對(duì)中大血管炎的診斷和分類以及活動(dòng)性判斷的評(píng)估ChapelHill2012年新分類第19頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三血管造影第20頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三女31歲，低熱伴咳嗽4月。輔查：ANA、抗dsDNA、抗ENA、ANCA、RF-，ESR＞100，CRP60，各項(xiàng)感染、腫瘤篩查-CT血管重建第21頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三第22頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三第23頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三女57歲，發(fā)熱伴關(guān)節(jié)腫痛2月輔查：ANA、抗dsDNA、抗ENA、ANCA、RF-，ESR＞140，CRP100，各項(xiàng)感染、腫瘤篩查-PET-CT第24頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三應(yīng)用FDGPET-CT評(píng)估LVV的疾病活動(dòng)性LVV:TA,GCA,特發(fā)性主動(dòng)脈炎FDG攝取與多種活動(dòng)性評(píng)估指標(biāo)強(qiáng)相關(guān)：ITAS(IndianTakayasuactivityscore),andKerr/NationalInstituteofHealthIndexESR,CRP,IL-6結(jié)論：PET/CT對(duì)LVV的診斷和活動(dòng)性檢測(cè)是一有價(jià)值的工具血管對(duì)FDG的攝取采用四級(jí)半定量方法：grade0=nouptake,grade1=lessthanliveruptake,grade2=similartoliveruptake,grade3=higherthanliveruptakeACRAbstract#:2362.第25頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三第2,3,4指固有動(dòng)脈閉塞(栓塞)

對(duì)比增強(qiáng)核磁共振血管造影（MRA）:

簡(jiǎn)便安全無(wú)腎毒、無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射，適于中大血管受累血管節(jié)段性狹窄伴小動(dòng)脈瘤(短箭頭)第2,3,4手指血管閉塞(長(zhǎng)箭頭)常規(guī)血管造影對(duì)比增強(qiáng)MRAAnnRheumDis,May6,2010doi:10.1136/ard.2009.119032結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎

(中等血管)第26頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三ENT-limitiedGPA；renal-limitiedMPAGPA/MPA的治療反應(yīng)和預(yù)后與ANCA密切相關(guān)：PR3-ANCAvasculitis/MPO-ANCAvasculitis2012年新分類有待解決的問(wèn)題第27頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三系統(tǒng)性血管炎（SV）的重新命名SV的治療策略變化：誘導(dǎo)緩解，鞏固維持生物制劑的使用第28頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三GPA（WG）:CTX的使用是治療史上的里程碑干預(yù) 平均存活

無(wú)(<1960) 5個(gè)月50%Glucocorticoids 1年50%Glucocorticoids 8年80%

+CTX

(>1970)

第29頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三皮質(zhì)激素CTX

血漿置換奠定了SV的傳統(tǒng)治療：第30頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三系統(tǒng)性血管炎的治療

主要受累血管 Chapel-Hill定義 治療方案大血管

巨細(xì)胞動(dòng)脈炎

大動(dòng)脈炎

中型血管

多動(dòng)脈炎

中小血管 韋格納肉芽腫 Churg-Strauss綜合癥

顯微鏡下多血管炎小血管

過(guò)敏性紫癜 (RPGN新月體<50%)

特發(fā)性混合性冷球蛋白血癥血漿交換GC+CTXGC+CTXGC+CTXWG:抗CD20單抗第31頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三CTX的毒性：出血性膀胱炎和膀胱癌

Finding(N=158)

Frequency(%)CYSTITIS 50BLADDERCA 5（隨訪8年）(16%at15yr)Hoffmanetal.AnnInternMed‘92;Talar-Williamsetal.AnnInternMed‘96第32頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三第33頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三CTX治療后發(fā)生持續(xù)停經(jīng)的比例short-CY：CYC

(0.5to1.0g/m2)/月，7次long-CY：CYC(0.5to1.0g/m2)/1-3個(gè)月，15-24次short-CY組，停止CY后，3名患者在1年內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)AnnInternMed1993;119:366-926歲之前接受CTX治療女性，發(fā)生卵巢早衰可能性低于年長(zhǎng)者第34頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三CTX治療AAV非常有效，但由于其副作用，長(zhǎng)期使用應(yīng)該避免！替代CTX長(zhǎng)期使用的藥物或方法？？？第35頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三EUVAS：歐洲血管炎研究小組

如何使用CTX副作用更少？有無(wú)替代CTX的藥物？有無(wú)更好的治療策略？第36頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三CTX：連續(xù)口服還是沖擊治療好？Harper,L,etal.ClinExpImmunol2011;164(s):56.

deGrootKetal.AnnInternMed.2009;150:670-80.AAV：149例，隨訪平均4.3年兩組18個(gè)月時(shí)緩解率無(wú)差別但是…CYCLOPS研究第37頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三兩組緩解率無(wú)差異起效速度相差無(wú)幾AnnInternMed.2009;150:670-680.第38頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三CYCLOPS研究:

口服復(fù)發(fā)率更低死亡率、ESRD和副作用無(wú)差別PR3ANCA+者更易復(fù)發(fā)Harper,L,etal.ClinExpImmunol2011;164(s):56第39頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三CTX：限制療程可以嗎（3-4個(gè)月內(nèi)）？Jayneetal.forEUVAS.NEJM.349;36.2003-AZA

PagnouxCetal.forFVSG.NEJM.2008;359:2790.AZAvs.MTX.

Hiemstraetal.forEUVAS.JAMA.2010;304:2381.MMFvs.AZA

下樓梯治療（Step-downtherapy）從CTX到AZA、MTX或MMF誘導(dǎo)（CTX），維持（AZA、MTX或MMF）第40頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三CyclophosphamideAzathioprineMonthsafterstudyentryProportionofsurvivingpatientswithoutrelapse36912151800.60.70.80.91.0Jayneetal.fortheEuropeanVasculitisStudyGroup.NEJM.349;36.2003Aza1.5mg/kg/d,prednisolone7.5mg/d*CYC2mg/kg/d+pred1mg/kg/d.(84.5%)(86.3%)155例WG(61%)MPA(39%)第41頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三PagnouxCetal.forFrenchVasculitisStudyGp.NEJM.2008;359:2790-2803.第42頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三Hiemstraetal.forEUVAS.JAMA.2010;304:2381.MMFvs.AZA

第43頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三AAV必須用CTX誘導(dǎo)緩解嗎？deGrootetal.fortheEuropeanVasculitisStudyGroup(EUVAS).A&R.52:2461.2005.第44頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三緩解比例（6個(gè)月）89.893.5p=0.39%deGrootetal.fortheEuropeanVasculitisStudyGroup(EUVAS).A&R.52:2461.2005.輕中度的AAV可以完全不用CTX第45頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三緩解后停藥？復(fù)發(fā)率高M(jìn)onthsfromremissionRemissiontorelapsep=0,023,logrankMTXCYC(PtswhoneverachievedREMexcluded)~70%~46.5%Treatmentwithdrawn兩組停藥后復(fù)發(fā)率均高，CTX組復(fù)發(fā)率相對(duì)較低第46頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三AAV：如何維持？長(zhǎng)期！

Continuedlong-termtherapy-persistentremissions(18mos)Jayneetal.fortheEuropeanVasculitisStudyGroup.NEJM.349;36.2003Azathioprinevs.MTXformaintenanceofremission

PagnouxCetal.forFrenchVasculitisStudyGp.NEJM.2008;359:2790-2803.

73%relapsesoccurredafterMTXorAzawasdiscontinued.

MMFvs.AZA.

HiemstraforEUVAS.JAMA.2010;304:2381.MostrelapsesfolloweddosereductionsofMMFandAZA第47頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三AAV維持期治療的藥物/viewarticle/772174

第48頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三誘導(dǎo)緩解鞏固維持（長(zhǎng)期）標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）系統(tǒng)性血管炎的現(xiàn)代治療策略盡可能減少CTX的使用，但：

黃種人的耐受好，CTX應(yīng)更寬松和更長(zhǎng)期的使用第49頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三AAV的治療(EUVAS)：

誘導(dǎo)

維持局限型MTX和激素（15-25mg/w)低劑量激素+AZA或LEF或MTX(WG也可加TMPco)早期全身型

重型或難治性MTX或CTX和激素

CTX（RTX）同上

同上RevNephrol,2009,5(5):278–286.激素:服強(qiáng)的松/強(qiáng)的松龍1mg/(kg.d),3個(gè)月內(nèi)漸減到15mg/d以下EUVAS=歐洲血管炎研究小組第50頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三分類定義局限性僅有上下呼吸道狹窄而無(wú)系統(tǒng)受累或全身癥狀早期系統(tǒng)性無(wú)器官受累，或無(wú)威脅生命的疾病系統(tǒng)性腎臟及其他器官嚴(yán)重受累，血肌酐<500mmol/L(5.6mg/dl)嚴(yán)重性腎臟及其他器官功能衰竭，血肌酐>500mmol/L(5.6mg/dl)難治性對(duì)環(huán)磷酰胺和激素不敏感的進(jìn)展性疾病EUVAS關(guān)于ANCA相關(guān)血管炎分類第51頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三LEF治療難治性TA：15例激素(100%)、MTX(100%)、AZA(30%)、CyA(30%)、MMF(25%)和TNFa(7%)拮抗者LEF20mg/d，15例中12例顯效CurrOpinRheumatol.

2013;25(1):3-9第52頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三ANCA相關(guān)性小血管炎:LEF20～30mg/d可以替代硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，適用于前二者療效不佳或不能耐受的維持期ANCA相關(guān)性血管炎患者。第53頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三系統(tǒng)性血管炎（SV）的重新命名SV的治療策略變化：誘導(dǎo)緩解，鞏固維持生物制劑的使用第54頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三傳統(tǒng)的生物療法：IvIg血漿置換和免疫吸附抗胸腺免疫球蛋白（ATG）第55頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三重癥AAV（PEXIVAS研究）：血漿置換：3次/周，持續(xù)3周提高生成率，改善腎功能第56頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三依那西普治療WG：無(wú)效疾病生物制劑(劑量)治療數(shù)/安慰數(shù)(隨訪)好于安慰劑

與安慰劑無(wú)差別推薦等級(jí)韋格納肉芽腫依那西普(25mg)89/85(26wk)

無(wú)病情持續(xù)緩解(BVAS/WG=0),復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)數(shù),持續(xù)低水平病情活動(dòng)(BVAS/WG<3)患者數(shù),緩解患者百分比(BVAS/WG=0),BVAS/WG曲線下總面積,生活質(zhì)量4(不推薦)EtanerceptplusstandardtherapyforWegener’sgranulomatosis.Wegener’sGranulomatosisEtanerceptTrial(WGET)ResearchGroup.NEnglJMed,2005,352:351-361第57頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三英夫利昔治療難治性AAV：部分有效疾病研究類型例數(shù)有效率

副作用

推薦等級(jí)難治性WG非對(duì)照(4)38例76%24%22=嘗試性推薦Ramos-CasalsM,etal.Medicine(Baltimore),2008,87(6):345-64感染發(fā)生率高治療時(shí)間和隨訪時(shí)間短難治性MPA非對(duì)照(1)13例77%23%2第58頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三NewHorizonsforTreatmentofANCA-associatedVasculitidesTimetoOustCyclophosphamideandOptforRituximab?Rheumatology.

2012;51(4):583-584.CD20單抗治療AAV：最有希望第59頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三RITUXVAS研究RAVE研究2011年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Rituximab用于GPA(WG)和MPA的治療第60頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三維持緩解的可能性自完全緩解至復(fù)發(fā)的天數(shù)不同治療組完全緩解的時(shí)間CR的定義：BVAS/WG=0,潑尼松=0

P=0.7CYC-AZA(N=70)RTX(N=76)SpecksU.

andStoneJH.RAVE研究組.在初始方案治療后的任何時(shí)候完全緩解率：利妥昔單抗77%CTX/AZA

71%但第18個(gè)月的總體緩解率僅36%第61頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三RTX治療AAV：獲得完全緩解或部分緩解的患者：90%表現(xiàn)為難治性血管炎；僅58%表現(xiàn)為肉芽腫。不同病變有效率不同：肺部病變：83.4%反應(yīng)率，其中16.7%患者達(dá)到CR眶周腫塊：44.4%反應(yīng)率，其中無(wú)患者達(dá)到CR硬腦膜炎：50.0%反應(yīng)率，其中8.3%患者達(dá)到CRNat.Rev.Rheumatol.8,74–76(2012)第62頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三如何使用RTX：Non-protocolizedre-treatment2002-2006375mg/m2x4or1gx2Re-treatmentbasedonclinicalrelapseProtocolizedre-treatment2006-2010

Immunosuppressiveagentsotherthansteroidswithdrawnattime0andsteroidstaperedTime(months)0 6121824Rituximab(1g)第63頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三第64頁(yè)，講稿共68頁(yè)，2023年5月2日，星期三