神經(jīng)病理性疼痛的診斷和治療進展

關(guān)于神經(jīng)病理性疼痛的診斷和治療進展第1頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三概念

神經(jīng)病理性疼痛是與多種周圍神經(jīng)障礙相關(guān)聯(lián)的一組共同表現(xiàn)的癥狀。包括糖尿?。―iabeticneuropathy

,

DN）、甲狀腺功能低下、尿毒癥、營養(yǎng)缺乏和化療以及格-巴二氏綜合征（Guiillain-Barresyndrome,GBS）、帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpeticneuralgia,

PHN）、進行性神經(jīng)病性肌萎縮（Charcot-Marie-Tooth,

CMT）病、復合性局部疼痛綜合征Ⅰ型（Complexregionpainsyndrome-Ⅰ,CRPS-Ⅰ）和缺血性神經(jīng)病變等。第2頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三神經(jīng)病理性疼痛一直是困擾醫(yī)學界的難題:發(fā)病機理不清楚,阿片類藥物治療效果不佳,患者非常痛苦。近年來隨著分子生物學和電生理技術(shù)的發(fā)展，人們逐漸窺視神經(jīng)病理性疼痛的機理,為治療提供思路和方法。非阿片類藥物（抗癲癇、抗抑郁等）的應用為病人帶來福音。第3頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三最佳的治療要求臨床醫(yī)生充分熟悉各種治療方法、熟悉藥物劑量的滴定方法。給予病人充足的信心和理解。病人接受合適治療后，大多數(shù)病人疼痛減輕和生活質(zhì)量明顯提高。第4頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三診斷診斷相對簡單，通過病史和物理檢查一般可以作出診斷。要求病人仔細描述所經(jīng)歷的疼痛，運用描述符號而不要單純詢問病人“從1到10的刻度，請說出疼痛的程度”。病人描述疼痛通常使用的語言比如電擊樣、壓榨樣、深部疼痛、刺痛、碎玻璃樣、抽筋樣和痙攣痛等。第5頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三診斷神經(jīng)病理性疼痛量表（Neuropathicpainscale,NPS）包括10項疼痛描述符號（劇烈、尖銳、灼熱、鈍樣、寒冷、敏感、不舒服、瘙癢、深部和體表），是精確有效的評估工具。NPS為臨床醫(yī)師提供了評估疼痛程度的工具，還可以用來評價治療效果。定量感覺測量（Quantitativesensorytesting，QST）：通過對冷和冷/痛以及熱和熱/痛的域值檢測評估C纖維的功能。第6頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三診斷異常性疼痛(allodynia)和痛覺過敏(Hyperalgesia)是對神經(jīng)病理性疼痛病人進行物理檢查所見的兩項重要癥狀?？偤?Summation)和感覺后效應(Aftersensation)：開始時病人可能不能感覺到針刺（感覺缺失），但是在針刺幾次后，感覺變得特別疼痛，這種現(xiàn)象成為總和。如果針刺停止后疼痛感覺仍存留幾秒鐘到幾分鐘，這種現(xiàn)象稱為感覺后。第7頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三診斷根據(jù)病史和物理檢查。NPS的疼痛性質(zhì)。感覺異常、疼痛過敏、總和和感覺后效應。QST評估C纖維功能。即可診斷。第8頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三神經(jīng)病理性疼痛機制患周圍神經(jīng)系統(tǒng)（Peripheralnervoussystem，PNS）疾病時，多種病理生理過程都可產(chǎn)生和維持疼痛癥狀。從概念上講沒有一種機制是疾病特異性的，每種疾病可能存在與之相關(guān)的幾種典型機制。一旦產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛，神經(jīng)系統(tǒng)的多個層面（包括周圍神經(jīng)、中樞神經(jīng)和自主神經(jīng)）在產(chǎn)生和維持疼痛方面都發(fā)揮重要作用。第9頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三神經(jīng)病理性疼痛機制

原發(fā)性神經(jīng)病理性疼痛機制假說：疼痛產(chǎn)生于損傷的神經(jīng)軸突和臨近的背根神經(jīng)節(jié)傳播來的異位沖動：

Amir的研究報道顯示異位沖動是感覺異常、感覺遲鈍和慢性神經(jīng)病理性疼痛的重要原因。神經(jīng)損傷部位(比如神經(jīng)瘤、神經(jīng)壓迫帶）和背跟神經(jīng)節(jié)（DRG）→膜上鈉通道密度增加和分布改變→重塑軸突電生理特性→自主和異位放電增加→異常傳入沖動影響中樞，導致感覺異常、感覺遲鈍和疼痛。第10頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三神經(jīng)病理性疼痛機制分子生物學研究顯示神經(jīng)病理性疼痛大鼠脊髓背跟神經(jīng)節(jié)鈉通道亞單位mRNA的改變。經(jīng)傷害性受體的傳入沖動增加觸發(fā)和維持“中樞敏化”；C纖維持續(xù)放電產(chǎn)生燒灼疼痛；Aδ和A

β纖維間歇性自主爆發(fā)產(chǎn)生撕裂樣感覺異常、感覺遲鈍另外也有人認為灶性神經(jīng)炎癥是產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛的重要原因。第11頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三神經(jīng)病理性疼痛的病理生理包括原發(fā)和繼發(fā)痛覺過敏、外周和中樞敏化和上揚現(xiàn)象（wind-up），在此過程中神經(jīng)遞質(zhì)起關(guān)鍵性作用。AMPA（ionotropicalpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-proprionicacid,谷氨酰胺能亞單位）和神經(jīng)激肽引起細胞去極化消除鎂離子的阻滯作用，引起NMDA(N-methyl-D-aspartate(NMDA)-typeglutamatereceptors)受體上鈣離子釋放，從而起動NMDA受體引起神經(jīng)細胞鈣離子內(nèi)流入細胞。第12頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三神經(jīng)病理性疼痛的病理生理鈣離子作為第二信使啟動蛋白激酶C活化、原癌基因（c-fos，c-jun）表達和產(chǎn)生NO因此NMDA受體的活化增加了傷害感受系統(tǒng)的興奮性。應用抗癲癇藥物治療神經(jīng)病理性疼痛的原理是基于觀察到的癲癇和神經(jīng)病理性疼痛模型相似的病理生理過程。第13頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三藥物治療

異位放電和灶性神經(jīng)炎癥是產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛的主要原因，因此藥物治療也集中于盡力糾正這些異常情況。包括通過鈉通道拮抗劑包括膜穩(wěn)定藥物比如利多卡因、美心律和苯妥英鈉等、非鈉通道阻滯性藥物比如加巴噴丁、通過抑制脊髓神經(jīng)遞質(zhì)和其他局部藥物等。第14頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三大多數(shù)治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物是輔助性鎮(zhèn)痛藥:抗癲癇、抗抑郁等藥物。2002年5月，Pfizer公司的加巴噴丁（gabapentin，Neurontin）獲美國FDA許可用于皰疹后神經(jīng)痛（PHN）的治療。

FDA目前仍未批準其他輔助性藥物（包括阿米替林和加巴噴?。┛捎糜谔弁粗委?，但是目前臨床已廣為應用?？拱d癇藥物（antiepilepticdrugs，AEDs）和抗抑郁藥物（antidepressants）已成為治療神經(jīng)病理性疼痛的主要藥物。

第15頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三抗癲癇藥物

最近十幾年抗癲癇藥物(AEDs)用來治療非癲癇疾病，比如慢性疼痛、精神疾病等分為鈉通道阻滯性和非鈉通道阻滯性抗癲癇藥物

第16頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三抗癲癇藥物作用機制作用機制各不相同：1.通過阻滯鈉通道發(fā)揮作用。2.也有通過非鈉通道機制發(fā)揮作用:作用于敏感的中樞神經(jīng)原，比如對興奮性氨基酸釋放的抑制作用、對神經(jīng)原鈣通道的阻滯作用、增加中樞GABA遞質(zhì)。第17頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三抗癲癇藥物-鈉通道阻滯性抗癲癇藥物卡馬西平（carbamazepine）是治療三叉神經(jīng)痛的一線藥物和唯一被FDA批準的用于治療神經(jīng)病理性疼痛的抗癲癇藥物。研究顯示卡馬西平治療多種神經(jīng)病理性疼痛有效，開始100mg，2次/日；第二日后每隔一日增加100～200mg，直到疼痛緩解，維持量劑量400-800mg/day

，分次服用；最高量不超過1200mg/day。卡馬西平主要副作用是鎮(zhèn)靜、共濟失調(diào)、肝功能損害、藥物的相互作用和罕見再生障礙性貧血，需要不斷監(jiān)測血常規(guī)。第18頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三拉莫三秦（lamotrigine）通過阻滯電壓依賴性鈉通道和抑制周圍神經(jīng)產(chǎn)生的異位沖動，減少中樞興奮性遞質(zhì)谷氨酸和天冬氨酸的釋放。300-400mg/day,治療中樞性疼痛以及三叉神經(jīng)痛效果明確。有研究報道拉莫三秦用于治療糖尿病神經(jīng)病變、中樞性疼痛、HIV-相關(guān)神經(jīng)病變有效果。拉莫三秦的缺點是出疹的發(fā)生率相對較高和藥物之間的相互作用。第19頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三苯妥英鈉（phenytoin）劑量200-300mg/day。缺點是其復雜的代謝、藥物之間的相互作用、高劑量神經(jīng)毒作用和對心臟傳導作用的影響。現(xiàn)在已很少使用。第20頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三托吡酯（Topiramate）1996年開始用于癲癇的治療；通過阻滯電壓依賴鈉通道、增加GABAA受體部位的GABA濃度、激動谷氨酸受體的kainate亞型減少神經(jīng)原活動。托吡酯的缺點鎮(zhèn)靜發(fā)生率較高、精神運動性緩慢、對碳酸脫水酶的抑制、腎結(jié)石、藥物之間的相互作用。第21頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三抗癲癇藥物-非阻滯鈉通道的抗癲癇藥物

包括：加巴噴?。╣abapentin）丙戊酸（valproicacid）第22頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三加巴噴丁FDA于1995批準加巴噴丁作為治療癲癇的輔助藥物，其后發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)病理性疼痛的治療中效果明確。加巴噴丁是新AEDs藥物，目前已成為治療神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物。第23頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三加巴噴丁-藥物特點加巴噴丁是水溶性味苦的白色晶體，同GABA結(jié)構(gòu)相似具有環(huán)己烷環(huán)；口服后在小腸通過彌散和易化運輸方式吸收。經(jīng)腸道吸收存在飽和轉(zhuǎn)運機制：在腸道結(jié)合一種目前仍未被識別的受體進行易化轉(zhuǎn)運。這種載體的依賴性轉(zhuǎn)運有飽和性，故其生物利用度依藥物劑量不同而變化。加巴噴丁300mg生物利用度為60%，而600mg僅40%，1600mg、3次/日降至35%。第24頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三加巴噴丁的分布容積為0.6-0.8L/kg，消除半衰期在4.8-8.7h之間。口服單劑量加巴噴丁300mg,經(jīng)3-3.2h加巴噴丁的血漿峰濃度（Cmax）為2.7-2.99mg/L。腦脊液（CSF）濃度是血漿濃度的20%，腦組織濃度為血漿的80%。加巴噴丁不經(jīng)肝、腎代謝，經(jīng)尿以原形排出，故不會誘導或抑制肝臟微粒體酶。第25頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三加巴噴丁-作用機制目前對加巴噴丁的確切作用機制仍不清楚，可能存在多種作用途徑。加巴噴丁的抗異常疼痛作用機制包括：1.對GABA介導傳入通路的抑制（這樣減少了興奮性傳入信號）引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用（有效作用在脊髓和大腦水平）:通過增加神經(jīng)末梢釋放GABA、增加谷氨酸脫梭酶活性、或降低GABA的降解，發(fā)揮GABA能作用。第26頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三2.NMDA受體拮抗作用:對NMDA受體的拮抗作用已有證據(jù)支持。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣通道的拮抗作用和對外周神經(jīng)的抑制作用:α2δ結(jié)合亞單位是電壓門控鈣通道亞單位，密集分布于大腦皮層、脊髓背角淺層、小腦、海馬；研究顯示加巴噴丁結(jié)合α2δ產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。第27頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三加巴噴丁-臨床研究大量臨床隨機、對照、雙盲研究顯示加巴噴丁對治療DN神經(jīng)痛、PHN、三叉神經(jīng)痛和CRPS-Ⅰ等效果明確。下面是一些有關(guān)多加巴噴丁的多中心、隨機、雙盲、對照的研究。第28頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

WiffenP.在一項多中心、隨機、雙盲、對照的研究中，共有165例糖尿病人（已經(jīng)歷1-5年糖尿病外周神經(jīng)病變性疼痛），其中加巴噴丁組84例和對照組（安慰劑）81例病人。加巴噴丁3600mg/日，病人可較好耐受；其中加巴噴丁組67%病人藥物用量達到3600mg/day。疼痛評分(11分Likert評分)：加巴噴丁組從6.4下降到3.9；對照組6.5下降到5.1(P<0.0001)。第29頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三Rowbotham在一項歷時8周的多中心、隨機、雙盲試驗中對229例帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人進行治療。結(jié)果顯示加巴噴丁治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛有效：加巴噴丁最大量達3600mg/day，疼痛評分(11分Likert評分)明顯下降：加巴噴丁組從6.3下降到4.2），而對照組6.5到6.0（P<0.001）；睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量也明顯提高(P<0.001)。第30頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三加巴噴丁-小結(jié)開始劑量300mg（老人100mg）1次/日；第二天600mg，2次/日；第三天900mg，3次/日；睡覺前服用。如果仍未達到效果，劑量可進一步增加。一般900-1200效果明顯；

達到1800-3600mg/d,病人可以較好耐受，但已有報道4200mg的劑量。加巴噴丁常見副作用嗜睡（15.2%)、眩暈(10.9%)、無力(6.0%),最嚴重是驚厥(0.9%)。與傳統(tǒng)的AEDs藥物（象卡馬西平、苯妥英鈉和丙戊酸）比較，加巴噴丁副作用明顯小于這些藥物，比如無器官毒性和無藥物的相互作用加巴噴丁的優(yōu)點是易于監(jiān)測、嚴重副作用的發(fā)生率較低以及多項安慰劑-對照研究顯示治療效果明確。第31頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三丙戊酸（valproicacid）和雙丙戊酸鈉（divalproex）結(jié)構(gòu)與其他抗癲癇藥物不同。丙戊酸增加GABA能的傳遞、增加腦內(nèi)GABA濃度和改變腦內(nèi)興奮性氨基酸水平。20例患三叉神經(jīng)痛病人給予丙戊酸1200mg/day，結(jié)果9例病人疼痛緩解。鎮(zhèn)靜、胃腸道反應、脫發(fā)、肝功異常、抑制血小板聚集和藥物間相互作用副作用和嚴重的毒性反應限制了丙戊酸在慢性疼痛治療中的應用。第32頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三抗癲癇藥物之間的效果考慮卡馬西平是治療三叉神經(jīng)痛的一線藥物,但是對糖尿病神經(jīng)病變效果較差。加巴噴丁對治療DN神經(jīng)痛和PHN效果尤其明顯。拉莫三秦對緩解頑固性三叉神經(jīng)痛、HIV神經(jīng)病變性疼痛和中風后中樞性疼痛有效。另外與其他抗癲癇藥比較，加巴噴丁副作用小。

抗癲癇藥之間的療效還需要進一步的臨床研究。第33頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

抗抑郁藥物

分為：1.三環(huán)類抗抑郁藥（cyclicantidepressants，TCAs）包括丙米嗪（imipramine）、阿米替林（amitriptyline）2.選擇性血清素重吸收抑制藥（selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs）比如去甲丙咪嗪(desipramine)

3.選擇性去甲腎上腺素重吸收抑制藥（SNRI）比如氟西汀(fluoxetine)

4.最近發(fā)現(xiàn)的文拉法辛(venlafaxinehydrochloride)（抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺重吸收）

第34頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三三環(huán)類抗抑郁藥（cyclicantidepressants，TCAs）包括丙米嗪（imipramine）、阿米替林（amitriptyline）。作用機制：阻止去甲腎上腺素、5-羥色胺重吸收和鈉通道阻滯作用等。阿米替林開始劑量10-25mg，以后每周增加10-25mg，多數(shù)病人30-100mg/day可以減輕疼痛。三環(huán)類抗抑郁藥物的副作用比如抗膽堿能作用（口干、視力模糊、尿儲留和腸梗阻）、鎮(zhèn)靜、直立性低血壓、心動過速和房室傳導阻滯，現(xiàn)已很少使用第35頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三選擇性血清素和去甲腎上腺素重吸收抑制藥去甲丙咪嗪(desipramine)

（選擇性去甲腎上腺素重吸收抑制劑）和氟西汀(fluoxetine)

（選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑）.第36頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三目前僅局限于動物實驗，對治療神經(jīng)病理性疼痛的臨床經(jīng)驗并不多。大鼠脊神經(jīng)結(jié)扎模型中給予去甲丙咪嗪，結(jié)果產(chǎn)生了周圍性抗疼痛過敏作用，而氟西汀則無此作用。其他研究也顯示可以將去甲丙咪嗪制作為乳霜劑發(fā)揮外周抗傷害作用；使藥物在感覺神經(jīng)末梢達到更有效的濃度，減少全身副作用。第37頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三文拉法辛(venlafaxinehydrochloride)新型抗抑郁藥物，抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺重吸收，與老的抗抑郁藥物比較，文拉法辛的抗膽堿能副作用更小。Lang在大鼠神經(jīng)病理性疼痛模型(CCI)的研究中發(fā)現(xiàn)文拉法辛可緩解溫度性痛覺過敏，并且對大鼠無鎮(zhèn)靜作用。

目前人體研究資料較少，一些病歷報告顯示在一些病人有效。第38頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三抗癲癇和抗抑郁藥物之間的效果考慮Morello在糖尿病周圍神經(jīng)病變疼痛的研究中比較了加巴噴丁和阿米替林的治療效果。采用前展性、隨機、雙盲、交叉研究，交叉前病人經(jīng)過1周的洗出階段，病人接受加巴噴丁900mg/day到1800mg/day，或者阿米替林25mg/day到75mg/day，經(jīng)6周時間治療。結(jié)果加巴噴丁組21例病人中11例病人（52%）和阿米替林組21例病人中14例（67%）病人疼痛緩解中等程度以上。兩組間疼痛緩解、平均疼痛評分顯示無統(tǒng)計學差異。第39頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三目前認為加巴噴丁在緩解疼痛方面同抗抑郁藥物（比如阿米替林）效果相當。但是加巴噴丁在藥物的相互作用和副作用方面更小，因此應用更安全。抗癲癇和抗抑郁藥物之間的臨床效果比較還需要進一步的臨床研究。第40頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三局麻藥和抗心律失常藥

目前口服藥物只有美西律。利多卡因和其他局麻藥物（包括丁哌卡因、布比卡因）無口服制劑，因此其應用受到限制。第41頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三美西律(Mexiletine)口服局麻藥物，結(jié)構(gòu)同利多卡因相似，也屬于IB類抗心律失常藥物目前用來治療多種神經(jīng)病理性疼痛：糖尿病神經(jīng)病變治療中，給予小劑量美西律450-750mg/day，結(jié)果產(chǎn)生中等程度的鎮(zhèn)痛作用。第42頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三在另一項隨機、雙盲、安慰劑-對照交叉研究中給予美西律治療慢性疼痛性糖尿病神經(jīng)病變，結(jié)果病人的疼痛、感覺異常、感覺遲鈍明顯減輕。美西律的缺點是心臟的禁忌癥、可加重心律不齊、藥物之間的相互作用、胃腸道不適、震顫。第43頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三阿片類藥物

阿片類藥物治療急性疼痛效果明確。阿片類藥物治療神經(jīng)病理性疼痛，目前仍有爭議，部分原因是缺乏對神經(jīng)病理性疼痛的理解和不清楚其機制。長期給予阿片類藥物引起副作用也是限制其應用的原因之一。第44頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三盡管存在爭議，但是多項隨機、雙盲研究顯示嗎啡、氧可酮和曲馬多等治療神經(jīng)病理性疼痛有效。阿片類藥物劑量需要個體化，長期隨診需監(jiān)測疼痛緩解程度和了解生活質(zhì)量改善情況。對抗癲癇等藥物治療無效的病人，仍應該考慮給予長效阿片類藥物比如美沙酮、氧可酮、嗎啡和多瑞吉等。第45頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

局部藥物

包括：利多卡因(Lidocaine)可樂定(Clonidine)辣椒素(Capsaicin)

等。第46頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三局部藥物-利多卡因貼劑Galer的研究比較了局部利多卡因貼劑與安慰劑對PHN病人的鎮(zhèn)痛效果：貼劑組32例病人中25例（78.1%）鎮(zhèn)痛效果明顯，而對照組（安慰劑組）病人32例中僅有3例（9.4%）有效(P<0.001)。

第47頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三局部藥物