腸道病毒感染

關(guān)于腸道病毒感染第1頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三背景腸道病毒感染廣泛分布于世界各地，人群隱性感染甚為普遍，引起臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，大多數(shù)為輕癥，但重癥病例出現(xiàn)：心肌炎、腦干腦炎、無(wú)菌性腦膜炎、腦炎及弛緩性癱瘓性疾病等，可危及生命，尤其在小兒。第2頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三第3頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三背景2008年5月2日手足口病納入法定傳染病第4頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三遙遠(yuǎn)熟悉第5頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三學(xué)習(xí)內(nèi)容腸道病毒病原學(xué)發(fā)病機(jī)制流行病學(xué)臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷及鑒別診斷治療新生兒腸道病毒感染臨床表現(xiàn)重癥手足口病分期及診治療預(yù)防和預(yù)后第6頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三病原學(xué)屬于小RNA病毒科，單鏈RNA成熟病毒顆粒為球形，二十面體，直徑17-30nm病毒由核酸+衣殼組成。衣殼由VP1、VP2、VP3、VP4四條多肽組成，其中VP1位于核酸衣殼最外側(cè)包含主要的中和抗原，為免疫優(yōu)勢(shì)衣殼蛋白。VP4位于最內(nèi)側(cè)。第7頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三病原學(xué)病毒RNA基因組呈線狀，鏈長(zhǎng)度約為7.5kb，其5'端和3'端為非編碼區(qū)，中間部分約長(zhǎng)6.6kb，為一連續(xù)開(kāi)放閱讀框架（ORF）。5’核酸序列高度保守，在小RNA病毒科同源性可達(dá)90%,在5'端的起始點(diǎn)共價(jià)連接著一個(gè)由病毒基因編碼的蛋白VPg，由22-27個(gè)氨基酸組成，在腸道病毒高度保守，是啟動(dòng)RNA合成必須的。ORF分P1-P3區(qū)，其中P1區(qū)編碼VP1-VP4，P2、P3編碼非結(jié)構(gòu)蛋白。第8頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三腸道病毒結(jié)構(gòu)及基因組成示意圖第9頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三病原學(xué)早期根據(jù)腸道病毒在人和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物細(xì)胞上的增殖能力、致病機(jī)理、抗原差異性等，最初將腸道病毒分為三種：脊髓灰質(zhì)炎病毒（Poliovirus），柯薩奇病毒Ａ組（CoxsackievirusA）和柯薩奇病毒Ｂ組（CoxsackievirusB）、?？刹《荆‥chovirus）。后來(lái)越來(lái)越多的發(fā)現(xiàn)生物學(xué)特性的交叉重疊，故不再進(jìn)行脊髓灰質(zhì)炎、柯薩奇和?？刹《镜膭澐?，將新發(fā)現(xiàn)的腸道病毒68型開(kāi)始統(tǒng)一按發(fā)現(xiàn)序號(hào)命名。第10頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三人腸道病毒屬及其分型EV：entervirus，腸道病毒；CV：coxsackievirus，柯薩奇病毒；E：echvirus，?？刹《?；PV：poliovirus，脊髓灰質(zhì)炎病毒第11頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三病原學(xué)腸道病毒酸（pH3.5），70%酒精，5%來(lái)蘇水，低溫1%過(guò)錳酸鉀，1%雙氧水，含氯消毒劑高溫（56℃半小時(shí)）干燥紫外線不敏感敏感第12頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三發(fā)病機(jī)制病毒由呼吸道或口腔至消化道入侵局部粘膜，病毒與宿主細(xì)胞蛋白受體結(jié)合，數(shù)分鐘內(nèi)完成插入、脫衣殼和釋放RNA基因入宿主細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行裝配和復(fù)制。粘膜下淋巴組織復(fù)制遠(yuǎn)端淋巴結(jié)、肝脾、骨髓（此階段為輕微病毒血癥，第一次病毒血癥）心、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、肝、肌肉、胰腺（此階段為嚴(yán)重病毒血癥）淋巴通道擴(kuò)散第13頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三腸道病毒感染過(guò)程示意圖侵入門(mén)戶出生時(shí)或新生兒期感染經(jīng)口或呼吸道咽或下消化道扁桃體、深頸部淋巴結(jié)、腸道集合淋巴組織及腸系膜淋巴結(jié)先天性感染(輕微病毒血癥)中樞神經(jīng)心肝、胰、腎上腺呼吸道皮膚和粘膜嚴(yán)重病毒血癥抗體出現(xiàn)，病毒血癥停止，繼發(fā)感染部位病毒含量減少(輕微病毒血癥)多數(shù)感染者（兒童感染者中約90%）少數(shù)感染者第14頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三流行病學(xué)傳染源：有癥狀的患者及無(wú)癥狀或隱性感染者，呼吸道排毒1-3周，消化道排毒2-3月，早期可在血液、胸水、尿、骨髓中檢出病毒。傳播途徑：主要途徑糞—口次要途徑呼吸道分泌物間接接觸污染物（玩具、衣物等）特殊途徑經(jīng)胎盤(pán)垂直傳播—宮內(nèi)感染、母乳傳播、接觸含病毒的陰道及宮頸分泌物第15頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三宿主：人是腸道病毒唯一的天然宿主。易感人群：所有人群均可發(fā)生感染，但小年齡兒童受感染多、發(fā)生嚴(yán)重感染幾率高，特別是1歲以內(nèi)嬰兒、新生兒。（可能與新生兒、小嬰兒體液免疫不成熟及家庭成員間密切接觸機(jī)會(huì)多有關(guān)；學(xué)前及學(xué)齡期兒童可能與幼兒園或?qū)W校內(nèi)接觸頻繁及不良衛(wèi)生習(xí)慣有關(guān)）第16頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)對(duì)家庭內(nèi)EV71感染的調(diào)查：EV71傳播間隔平均3天（1-15天）成人繼發(fā)感染37%兒童繼發(fā)感染84%（其中21%并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或心肺衰竭）兒童是高危人群第17頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三流行季節(jié)：溫帶夏秋季流行、熱帶全年均可發(fā)病第18頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫：感染后有型特異性中和抗體及補(bǔ)體結(jié)合抗體（IgG、IgA、IgM），病后1周可出現(xiàn)，3-4周達(dá)高峰，對(duì)同型病毒具有較持久的免疫力。不同型別的腸道病毒感染后不能提供交叉免疫保護(hù)，故可重復(fù)感染。母親抗體可通過(guò)胎盤(pán)、母乳對(duì)胎兒和新生兒產(chǎn)生保護(hù)。第19頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三潛伏期：一般7-14天（2-35天）。全世界每年有10億人次感染，其中90%無(wú)癥狀。第20頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三病理學(xué)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心肌、肝、腎、腎上腺、胰腺、骨骼肌等受感染后表現(xiàn)為局灶性壞死及急性炎癥反應(yīng)。第21頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨床表現(xiàn)非特異性急性發(fā)熱：3月齡以下小嬰兒非特異性發(fā)熱最常見(jiàn)原因，或伴有易激惹、嗜睡、納差、嘔吐、腹瀉、出疹、上呼吸道癥狀，一半嬰兒感染腸道病毒后發(fā)生無(wú)菌性腦膜炎，但沒(méi)有明顯腦膜刺激征。呼吸道感染：上呼吸道卡他癥狀、咽炎、肺炎第22頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三出疹性疾病：急性非特異性皮疹，皰疹性咽峽炎，手足口病急性非特異性皮疹：皮疹形態(tài)多樣性（斑丘疹、斑疹、水皰疹、蕁麻疹、瘀點(diǎn)），無(wú)癢感，經(jīng)半日至2-3日消退，皮疹可同時(shí)或分批出現(xiàn)，大多數(shù)在發(fā)熱時(shí)出現(xiàn)，也有熱退疹出。出疹順序可類(lèi)似麻疹，可有融合。容易誤診幼兒急疹、麻疹第23頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三皰疹性咽峽炎：臺(tái)灣研究顯示癥狀性EV71感染其中10%表現(xiàn)為皰疹性咽峽炎。手足口?。菏肿阏票趁婢沙霈F(xiàn)，也可見(jiàn)于臂、腿、臀部皮膚

3-7mm，較水痘小，質(zhì)較硬口腔舌、頰粘膜、硬腭、軟腭、牙齦、扁桃體、咽部均可出現(xiàn)第24頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：無(wú)菌性腦膜炎，腦炎，腦干腦炎，脊髓灰質(zhì)炎樣疾病，其他（吉蘭-巴雷綜合征，急性橫斷性脊髓炎）我國(guó)臺(tái)灣一項(xiàng)對(duì)333名腸道病毒中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的兒童調(diào)查：無(wú)菌性腦膜炎84.7%，腦炎13.2%，腦脊髓炎或脊髓灰質(zhì)炎樣伴癱瘓2.1%。主要表現(xiàn)：發(fā)熱97.9%、頭痛和嘔吐89%、腦膜刺激征70%、頸部阻抗64%、意識(shí)障礙16.6%、驚厥5.4%、肌陣攣2.1%第25頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三腸道病毒感染后有無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患兒臨床癥狀表現(xiàn)對(duì)比圖WenYiThong,AudreyHan,SJFureneWang,etal.EnterovirusinfectionsinSingaporeanchildren:anassessmentofneurologicalmanifestationsandclinicaloutcomes.[J].SingaporeMed.2017Apr;58(4):189–195.腹瀉惡心、嘔吐第26頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三心肌炎心音低頓、心臟擴(kuò)大、心包摩擦音、奔馬律、心動(dòng)過(guò)速、ECG中T波倒置及ST低平，迅速出現(xiàn)心力衰竭（心肌壞死+神經(jīng)源性肺水腫雙重因素）。一般嬰兒病變廣泛而嚴(yán)重，年長(zhǎng)者多為良性心肌炎或心包炎。病理表現(xiàn)：心臟擴(kuò)大，廣泛間質(zhì)性心肌炎，心包可受累，心臟瓣膜大多數(shù)正常。EV-A、EV-B、EV-C組病毒均可引起第27頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三流行性胸痛、肌痛發(fā)熱，陣發(fā)性肌痛，可涉及全身各處肌肉，以胸腹部多見(jiàn)，尤其是膈肌和肋肌最易受累。急性出血性結(jié)膜炎腸道病毒感染與Ⅰ型糖尿病腸道病毒與胰島細(xì)胞抗原相似可誘發(fā)自身免疫反應(yīng)第28頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三新生兒腸道病毒感染臨床表現(xiàn)輕微的無(wú)特異性的發(fā)熱膿毒癥樣疾病呼吸系統(tǒng)疾病：皰疹性咽峽炎、喉氣管支氣管炎、肺炎胃腸癥狀：嘔吐、腹瀉、NEC、肝炎、胰腺炎心血管癥狀神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)皮疹：非特異性皮疹第29頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三膿毒癥樣疾病注意與細(xì)菌感染性疾病鑒別。有研究提示1/3新生兒腸道病毒感染發(fā)生膿毒癥樣疾病。Lake等研究27例腸道感染新生兒，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)于鑒別細(xì)菌感染無(wú)幫助，因?yàn)榘准?xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及桿狀粒細(xì)胞在多數(shù)病例都升高。注意病史采集鑒別：細(xì)菌感染有關(guān)的因素包括PROM、早產(chǎn)。第30頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三心肌炎以厭食、發(fā)熱、精神萎靡為特征病程進(jìn)展迅速2天內(nèi)可發(fā)生循環(huán)衰竭其他表現(xiàn)同前第31頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三45例新生兒柯薩奇病毒B心肌炎臨床表現(xiàn)第32頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)發(fā)熱、厭食、嗜睡，少見(jiàn)呼吸暫停、發(fā)抖、肌張力增高。新生兒感染非脊髓灰質(zhì)炎腸道病毒時(shí)腦脊液變化經(jīng)常與細(xì)菌性腦膜炎的腦脊液改變相似，大約10%腸道病毒感染引起的腦膜炎新生兒有腦脊液糖分過(guò)少。需注意與結(jié)核性腦膜炎、化膿性腦膜炎、單純皰疹病毒性腦炎等鑒別。第33頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三實(shí)驗(yàn)室檢查病毒分離PCR恢復(fù)期血清學(xué)抗體滴度上升4倍以上（IgM？腸道病毒IgM抗體測(cè)試不能買(mǎi)到）JacksS.Remington，JeromeO.Klein，ChristopherB.wilson.[M].InfectiousDiseasesofthefetusandNewbornInfant.7thed.第34頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三診斷流行病學(xué)因素：發(fā)病時(shí)間、暴露因素、潛伏期、地理位置（是否在流行病區(qū)）臨床癥狀特殊的臨床表現(xiàn)：皰疹性咽峽炎、急性心肌炎、流行性胸痛或肌痛。（滿足上述條件可臨床考慮腸道病毒感染可能）第35頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查可明確患者體液或組織中檢測(cè)出病毒可確診感染（心、腦、肝、脾，血液、胸水、腦脊液、皰漿液）恢復(fù)期（起病3-4周后）抗體效價(jià)增高4倍以上無(wú)其他已知病原體引起此類(lèi)疾病，從咽試或糞便中重復(fù)分離到同一種病毒，周?chē)纪瑯蛹膊≌咭材軝z出相同病毒此病毒在患者中的分離率高于未接觸患者的正常人群（同年齡、同地區(qū)、同時(shí)期）由于健康人群糞便中可帶有腸道病毒，因此相關(guān)解釋時(shí)應(yīng)該注意區(qū)別第36頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三鑒別診斷乙型腦炎：發(fā)病季節(jié)7-9月，與腸道病毒腦膜腦炎好發(fā)季節(jié)重疊，主要病原學(xué)檢查鑒別。流行性腦脊髓膜炎：腦膜刺激征較重，中毒癥狀重，好發(fā)春季。結(jié)核性腦膜炎：結(jié)合接觸病史，流行病區(qū)，典型的發(fā)熱規(guī)律、盜汗、消瘦等臨床表現(xiàn)，腦脊液改變（磨玻璃樣、低糖低氯、涂片及培養(yǎng)出結(jié)核桿菌）、特異性胸片表現(xiàn)、結(jié)核菌素試驗(yàn)、T-SPOT試驗(yàn)。第37頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三化膿性腦膜炎：細(xì)菌學(xué)檢查，腦脊液檢查可能交叉重疊。第38頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三治療一般治療：休息、護(hù)理及對(duì)癥處理，板藍(lán)根沖劑、維生素C。臺(tái)灣回顧性研究大劑量給于丙種球蛋白1-2g/kg治療重癥EV71感染在自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)期尚未發(fā)生肺水腫時(shí)期的患兒是有益的。第39頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三心肌炎伴心力衰竭：絕對(duì)臥床休息利尿，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛（嗎啡）小劑量洋地黃（此時(shí)心肌敏感避免中毒）強(qiáng)心免疫抑制（危重癥：潑尼松2mg/kg.d分3次×1-2周后逐漸減量，或甲潑尼龍10mg/kg×3天沖擊治療）丙種球蛋白2g/kg單劑24小時(shí)勻速輸入（避免過(guò)快加重心衰）正性肌力藥物維生素C100-200mg/kg.d加入葡萄糖液20-50ml靜脈注射，3-4周為1療程營(yíng)養(yǎng)心肌無(wú)特效抗病毒藥物可試用：利巴韋林、α-干擾素第40頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三預(yù)防由于腸道病毒型別眾多，且各型別無(wú)交叉免疫，故目前未有全面預(yù)防的疫苗，但已開(kāi)始部分病毒型疫苗（EV71）使用洗手、衛(wèi)生宣教、培養(yǎng)兒童良好的衛(wèi)生習(xí)慣、避免接觸感染患者流行期間隔離患者2周第41頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三預(yù)后我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)對(duì)EV71感染并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患兒3年隨訪：并發(fā)腦炎、脊髓炎、腦脊髓炎的患兒后遺癥的發(fā)生率為21%，大部分為肢體無(wú)力或萎縮，個(gè)別有面神經(jīng)麻痹；并發(fā)無(wú)菌性腦膜炎的患兒預(yù)后好，們后遺癥。少數(shù)嚴(yán)重心肌炎患兒遺留左室功能障礙、擴(kuò)張型心肌病。感染性心肌炎、腦炎和膿毒癥樣疾病的新生兒死亡率很高。第42頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三重癥手足口病分期及早期識(shí)別我國(guó)原衛(wèi)生部2011年發(fā)布了“腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專(zhuān)家共識(shí)”Ⅰ期：手足口出疹期Ⅱ期：神經(jīng)系統(tǒng)受累期