潛伏性結核感染的流行及控制

潛伏性結核感染的流行及控制潛伏性結核感染（LTBI）Latent

Tuberculosis

Infection,

LTBI

定義：宿主感染了結核分枝桿菌，細菌持續(xù)存在，但無活動性結核病。臨床上表現(xiàn)為宿主只對結核分枝桿菌抗原刺激產(chǎn)生持續(xù)性免疫應答，而沒有活動性結核病臨床證據(jù)。（MackU.etal,2009）2LTBI

疾病負擔

WHO：全球約1/3的人口存在結核感染（DyeC.etal,1999）

中國：全年齡組TST試驗硬結平均直徑≥6mm為44.5%（2000年全國結核病流行病學抽樣調查報告

）

潛伏性結核感染者一生中約有5~15%的概率發(fā)展成活動性結核病患者，尤其在感染前五年內（TrauerJM.etal,2016）3我國潛伏感染現(xiàn)況（LeiGao.etal,2015）

21022

人

納入

TST

陽性

(≥10mm):

15%~42%IGRA

陽性(QFT):

13%~20%

相關因素：男性，年齡

≥60歲,吸煙史,

酗酒，低/等BMI,結核病患者接觸史4性別年齡吸煙史飲酒史BCG接種體質指數(shù)密切接觸史耐多藥結核病患者秘籍人群合LTBI率：47.2%(95%CI,33.0%–61.4%)（N.SaritaShah.etal,26

013）青少年人群

美國，15~24歲年齡人群：2.4%

北京，大學學生人群：

14.6%（TST

≥15mm）

上海，在校學生人群：

4.7%（IGRA

陽性）相較于成人，兒童青少年感染M.TB后發(fā)展為活動性肺結核的風險更高，且年齡越小，感染風險越大（MeenuSinghet

al,2011）7醫(yī)務人員合LTBI率（TST陽性）：47%(95%CI34%~60%)（N

Sharifaet

al,2016）我國

(基于IGRA實驗)總醫(yī)務人員：33.6%

(95%CI:30.2%~37.0%);實驗人員：

最高，

43.4%;在高危地區(qū)工作人員：37.4%

vs.

29.8%;（ZhangXiaet

al,28013）高危人群篩查

(Targeted

Testing)?

具有高感染風險的人群活動性肺結核患者的密切接觸者來自結核病高流行地區(qū)者有可能與結核病患者接觸的醫(yī)務人員等?

感染后有高發(fā)病風險的人群HIV感染者靜脈藥物注射者低體質量者合并其他疾病者（如矽肺、腎衰竭、糖尿病、接受免疫抑制劑治療等）近期TST陽轉者5歲以下兒童等（NationalCDCinUSA,2010）9LTBI

檢測方法?

檢測方法以免疫學檢測為主，包括：

結核菌素實驗（Mantouxtuberculin

skintest,

TST

）

γ干擾素釋放實驗（Interferon-gammareleaseassays,IGRA）?

不能用于排除LTBI或TB；?

診斷不能單純依賴TST或IGRA結果，還應當綜合考慮既往病史、胸部放射性檢查、體格檢查等信息10結核菌素實驗

(TST)?

在前臂內側皮內注射0.1ml，48~72小時后觀察注射部位的反應。硬結直徑

≤5mm

5~9mm

10~19mm查驗反應

陰性

一般陽性

中度陽性≥20mm強陽性LTBI

的判斷標準：

無BCG接種史和NTM干擾：PPD反應硬結≥5mm

BCG接種/NTM有感染地區(qū)：PPD反應硬結≥10mm

BCG接種/NTM有感染地區(qū)，對HIV感染者、免疫抑制劑治療者、未接種BCG密接兒童：PPD反應硬結≥5mm11γ干擾素釋放實驗

(IGRA)?

基本原理：結核感染者體內存在特異的效應T淋巴細胞，效應T淋巴細胞再次受到結核桿菌特異性抗原刺激時會分泌γ干擾素，通過檢測γ干擾素，判斷是否存在結核桿菌特異性的細胞免疫反應，可用于結核病或結核潛伏感染的輔助診斷12γ干擾素釋放實驗

(IGRA)?

IGRAs診斷方法QuantiFERON?-TB

系列(ELISA-based

IGRA)：計數(shù)IFN-γ分泌量T-Spot?.TB

(ELISPOT-based

IGRA)：計數(shù)分泌IFN-γ的T淋巴細胞數(shù)目13T-Spot.TB?

采用的結核桿菌特異性抗原為ESAT-6和CFP-10，其編碼基因RD1在BCG（卡介苗）和絕大多數(shù)非結核桿菌中是缺失的，因此較好的避免了交叉抗原反應，提高了特異性。外周血Cs應孔，孵育T-6和CFP-10）洗滌、標記、計數(shù)14Quanti

FERON-TB?

抗原是模擬ESAT‐6、CFP‐10及TB7.7（p4）的多肽混合物，刺激感染結核菌者的T細胞產(chǎn)生IFN‐γ的反應，但在未感染者、或接種卡介苗但無結核病或LTBI風險者，則不會產(chǎn)生反應；15TST

vs.

IGRA（MeenuSinghet

al,2011）16靈敏度和特異度（LeilaC.et

al,

JAMA,2015）17LTBI

預防性治療適宜人群我國對以下對象給予預防性治療：?

涂陽密接中未接種卡介苗且PPD反應≥5mm的5歲以下兒童?

PPD反應≥15mm或呈強陽性的任何年齡兒童/青少年?

TST試驗新近由陰轉陽的兒童或2年內PPD反應增加≥10mm者?

HIV-LTBI雙感染患者?

合并其他疾病者（如矽肺、腎衰竭、糖尿病、接受免疫抑制劑治療等）?

高感染風險的醫(yī)務工作者中PPD反應≥15mm或有水皰者（王黎霞

等,2012）18LTBI預防性治療預防性治療開始前需要：

排除活動性肺結核（病史/體格檢查/胸片等）；

評估LTBI預防性治療的風險和收益；

知情同意，確定治療方案Drug(s)Duration9months6monthsIntervalDailyIsoniazidDailyIsoniazid&RifapentineRifampin3months3-4months3-4monthsOnce

weeklyDailyIsoniazid&RifampinDaily19LTBI預防性治療效果評價空白對照（WHO,

2015）20LTBI預防性治療效果評價對照：6-month

INH（WHO,

2015）21LTBI預防性治療不良反應(n=100)Theincidencesof

gastrointestinal(腸胃)

andhepatitis

(肝臟)sideeffectsin

INH

chemicalprophylaxis

were21%and5%respectively,withanlowerriskamongthe

younger

patients；（DenholmJT.etal,2014）22LTBI預防性治療不良反應?

The

median

rate

of

hepatotoxicitywas

1.8%(range0.07–11.9)?

Rates

were

higher

among

thoseaged

?35

years

(1.7%,

95%CI1.4–2.2)

than

those

aged

<

35years(0.2%,

95%CI0.1-0.3)（H.Kunst.etal,2010）23LTBI預防性治療接受性和完成性接受率:70~91%完成率:56~64%Determinants

oftreatment

initiation,adherence

andcompletion

Adversedrugreactions

Longerduration

oftreatment

Immigrant

status

Presence

ofstigma

Alcohol

anddruguse

Unemployment

Longdistance

fromhealth

facility

Historyofincarceration

Absence

ofperception

ofrisk

Time

lagbetween

diagnosisandtreatment.（WHO,

2015）24LTBI管理

WHO建議：LTBI系統(tǒng)管理（檢測+治療）應當在結核病發(fā)病率較低（100/10萬）的中高收入國家開展。

許多發(fā)達國家已將LTBI管理納入國家結核病防治工作中，并將其視為達到“End

TB”的重要舉措：USA,Canada,

Singapore,Japan,

SouthKoreaetc.LTBI管理（Abu-Raddad.etal,262009）LTBI管理-依從性問題影響LTBI檢測和治療依從性的關鍵環(huán)節(jié)：

接受LTBI檢測

檢測陽性后，接受醫(yī)療評估

接受預防性治療的建議

最終完成治療識別出影響LTBI衛(wèi)生服務的關鍵環(huán)節(jié)對于優(yōu)化管理流程，提出針對性的干預措施有重要意義（Hannah

Alsdurf,Lancet,

22

7016）LTBI管理-耐藥問題Isoniazid

for6-to

12-monthdurationNodifferenceintheriskofresistanceamongincident

TBcaseswasfound(risk

ratio=1.45

(95%CI:0.85–2.47).Isoniazid

for36

monthsinHIV-infected

individualsNo

significant

differenceindrugresistancewasfound(risk

ratio

=5.96(95%CI:0.24–146)Rifamycin-containingregimensTherewere

veryfew

cases

of

rifamycin

resistance(0.1%intreatedgroupvs.0.09%

incontrol

group)witharelative

riskof1.12

(95%CI:0.41–3.08).（Systematic

review

inWHO,

2015）Theavailableevidenceshowed

nosignificantassociation

betweenanti-TBdrug

resistanceand

theuseofINHand

RFPfor

LTBI28LTBI管理-其他問題成本效益問題?

針對TB高危人群的LTBI篩查和治療是具有成本效益的（來自于TB高發(fā)國家的移民、活性性肺結核密切接觸者、HIV感染者等）倫理學問題?

知情同意?

風險和收益評價?

心理學挑戰(zhàn)：when

persuading

LTBI

persons

accepting

a

treatmentwithout

observable

effects

for

a

non-contagious

infection

that

may

neverdevelop

into

activedisease29LTBI管理-政策建議政府層面：