血脂異常防治指南

關(guān)于血脂異常防治指南第1頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三血脂異常防治指南的產(chǎn)生背景動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的缺血性心血管病發(fā)病率正在升高血脂異?？刂茽顩r都遠(yuǎn)沒有達(dá)到要求血脂控制的達(dá)標(biāo)率只有26.5%,冠心病患者的達(dá)標(biāo)率僅16.6%中國人群血清脂質(zhì)水平和異常率明顯差異于西方人群制定中國特色的血脂異常防治指南條件成熟第2頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三中華心血管病學(xué)會(huì)中華心血管病雜志編委會(huì)血脂異常防治對策專題組

(按姓氏筆劃排序)

方圻寧田海葉平陳在嘉吳寧陸宗良李健齋

周北凡趙冬趙水平武陽豐諸駿仁胡大一

龔蘭生高潤霖徐成斌姜永茂游凱第3頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)項(xiàng)坤三賈偉平陳家倫中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)李光偉曾正陪潘長玉

中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)分會(huì)鄢盛愷陳文祥潘伯申第4頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三目錄2006成人血脂異常防治指南的產(chǎn)生新指南的要點(diǎn)新指南的依據(jù)難點(diǎn)解析第5頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三新指南的要點(diǎn)血脂異常防治指南的檢測血脂分層切點(diǎn)血脂異常危險(xiǎn)分層方案開始治療標(biāo)準(zhǔn)值及治療目標(biāo)值第6頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三血脂檢測項(xiàng)目基本檢測項(xiàng)目：TC,TG,HDL-C,LDL-C對于任何需要進(jìn)行心血管危險(xiǎn)性評價(jià)和給予降脂藥物治療的個(gè)體，都應(yīng)進(jìn)行這四項(xiàng)檢測其他檢測項(xiàng)目非HDL-C小而密的LDL脂蛋白(a)載脂蛋白AI載脂蛋白B第7頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三血脂異常的檢出建議一般人群進(jìn)行健康體檢（包括血脂測定）應(yīng)該包括前來醫(yī)院就診的所有血脂異常和心血管病易患人群20歲以上的成年人至少每5年測量一次空腹血脂。缺血性心血管病及其高危人群，應(yīng)每3-6個(gè)月測定血脂。因缺血性心血管病住院治療的患者應(yīng)在入院時(shí)或24小時(shí)內(nèi)檢測血脂。第8頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三血脂檢查的重點(diǎn)人群已有冠心病、腦血管病或周圍動(dòng)脈粥樣硬化病者；有高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙者；有冠心病或動(dòng)脈粥樣硬化病家族史者，尤其是直系親屬中有早發(fā)病或早病死者；有皮膚黃色瘤者；有家族性高脂血癥者其他可考慮作為血脂檢查的對象：40歲以上男性；絕經(jīng)期后女性。第9頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三血脂分層切點(diǎn)建議

血脂項(xiàng)目(mg/dL)TCLDL-CHDL-CTG合適范圍<200<130<150邊緣升高200-239130-159150-199升高24016060>200減低<40注：HDL<40(1.0mmol)為降低第10頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三血脂分層切點(diǎn)比較(中國)

血脂項(xiàng)目(mg/dL)TCLDL-CHDL-CTG合適范圍<200<120>40150

<200<120

60<150正常

40

邊緣升高201-219120-139

201-239120-159150-199升高220140>150

240160>200減低<35

<4019972005第11頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三血脂分層切點(diǎn)比較

血脂項(xiàng)目(mg/dL)TCLDL-CHDL-CTG合適范圍<200<12060150

<200<10060<150正常

100-129

40

邊緣升高201-239120-159

201-239130-159150-199升高240160>200

240160-189>200減低<40

<40極高

190

中國

美國第12頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三心血管病綜合危險(xiǎn)的定義危險(xiǎn)因素的數(shù)目和嚴(yán)重程度共同決定了個(gè)體發(fā)生心血管病的危險(xiǎn)程度，稱之為多重危險(xiǎn)因素的綜合危險(xiǎn)用“缺血性心血管病”（冠心病和缺血性腦卒中）危險(xiǎn)來反映血脂異常及其他心血管病主要危險(xiǎn)因素的綜合致病危險(xiǎn)第13頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三“綜合危險(xiǎn)”的含義

指多種心血管病危險(xiǎn)因素所導(dǎo)致同一疾病的危險(xiǎn)總和，指多種動(dòng)脈粥樣硬化性疾?。ū局改蟽H包括冠心病和缺血性腦卒中）的發(fā)病危險(xiǎn)總和。第14頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三根據(jù)危險(xiǎn)分層個(gè)體化調(diào)脂

是基本原則

根據(jù)心血管病發(fā)病的綜合危險(xiǎn)大小來決定干預(yù)的強(qiáng)度是國內(nèi)外相關(guān)指南所共同采納的原則第15頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三個(gè)體化調(diào)脂的基本概念建議按照有無冠心病及其等危癥有無高血壓其他心血管危險(xiǎn)因素的多少結(jié)合血脂水平綜合評估心血管病的發(fā)病危險(xiǎn)將人群進(jìn)行危險(xiǎn)性高低分類用于指導(dǎo)臨床開展血脂異常的干預(yù)第16頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三心血管病主要危險(xiǎn)因素高血壓（BP≥140/90mmHg或接受降壓藥物治療）吸煙低高密度脂蛋白膽固醇血癥（HDL-C<40mg/dl）肥胖（BMI≥28Kg/m2）或中心性肥胖（腰圍：男性≥95cm，女性≥90cm）早發(fā)缺血性心血管病家族史（一級(jí)男性親屬發(fā)生心肌梗死時(shí)<55歲，一級(jí)女性親屬發(fā)病時(shí)<65歲）年齡（男性≥45歲，女性≥55歲）男性本指南用于評價(jià)心血管病綜合危險(xiǎn)的因素除血脂異常外還包括以上具有獨(dú)立作用的主要危險(xiǎn)因素。第17頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三血脂異常危險(xiǎn)分層危險(xiǎn)分層TC200-239mg/dl或LDL-C120-159mg/dlTC240mg/dl或LDL-C160mg/dl無高血壓且其他危險(xiǎn)因素*數(shù)<3低危(<2.5%)低危(<5%)高血壓,或其他危險(xiǎn)因素?cái)?shù)3低危(<5%)中危(5-10%)高血壓且其他危險(xiǎn)因素*數(shù)

1中危(5-10%)高危(10-15%)冠心病及其等危癥高危(>10%)極高危(>15%)*危險(xiǎn)因素包括:年齡、吸煙、低HDL-C、肥胖危險(xiǎn)：括號(hào)內(nèi)百分?jǐn)?shù)指1名50歲人今后10年發(fā)生缺血性心血管病的絕對危險(xiǎn)第18頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三心血管疾病+

1)急性冠脈綜合征病人

2)糖尿病

極高危僅包括第19頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三冠心病的分類及危險(xiǎn)分層極高危：急性冠脈綜合癥不穩(wěn)定性心絞痛急性心肌梗死高危：穩(wěn)定型冠心病穩(wěn)定性心絞痛陳舊性心肌梗死有客觀證據(jù)的隱匿性心肌梗死或心肌缺血冠脈介入及冠脈手術(shù)后患者。第20頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三冠心病等危癥非冠心病者10年內(nèi)發(fā)生主要冠脈事件的危險(xiǎn)與已患冠心病者同等，新發(fā)和復(fù)發(fā)缺血性心血管病事件的危險(xiǎn)>15%有臨床表現(xiàn)的冠脈以外動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化:包括缺血性腦卒中、周圍動(dòng)脈疾病、腹主動(dòng)脈瘤和癥狀性頸動(dòng)脈病（如TIA）等。糖尿病BP≧140/90mmHg或正在接受降血壓藥物治療合并≧3項(xiàng)缺血性心血管病危險(xiǎn)因素者第21頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三血脂異常的治療原則最主要目的是為防治冠心病應(yīng)根據(jù)是否已有冠心病或冠心病等危癥以及有無心血管危險(xiǎn)因素，結(jié)合血脂水平，進(jìn)行全面評價(jià)，以決定治療措施及血脂的目標(biāo)水平無論是否進(jìn)行藥物調(diào)脂治療都必須堅(jiān)持控制飲食和改善生活方式。根據(jù)血脂異常的類型及其治療需要達(dá)到目的選擇合適的調(diào)脂藥物。需要定期地進(jìn)行調(diào)脂療效和藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測。將降低LDL-C作為首要目標(biāo)第22頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三開始治療標(biāo)準(zhǔn)值及治療目標(biāo)值

*極高危病人＝心血管疾病+1)急性冠脈綜合征病人2)糖尿病TC<120LDL-C<80TC>160LDL-C>100TC>160LDL-C>100極高危:CHD加下列任一種情況TC<160LDL-C<100TC>160LDL-C>100TC>160LDL-C>100高危:CHD或CHD等危癥,或10年危險(xiǎn)性10-15%TC<200LDL-C<130TC>240LDL-C>160TC>200LDL-C>130中危:（10年危險(xiǎn)性5%-10%）TC<240LDL-C<160TC>270LDL-C>190TC>240LDL-C>160低危:（10年危險(xiǎn)性<5%）治療目標(biāo)值(mg)藥物治療開始(mg)TLC開始(mg)危險(xiǎn)等級(jí)第23頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三他汀類藥物臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高肌病:不同他汀的肌肉不適發(fā)生率不同肌痛表現(xiàn)為肌肉疼痛或無力，不伴肌酸激酶（CK）升高。肌炎有肌肉癥狀，并伴CK升高。最常發(fā)生于合并多種疾病和/或使用多種藥物治療的患者。當(dāng)使用大劑量他汀或與其他藥物合用時(shí)，包括環(huán)孢霉素、貝特類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、某些抗真菌藥和煙酸類，肌炎的發(fā)生率增加。橫紋肌溶解是指有肌肉癥狀，伴CK顯著升高超過正常上限的10倍和肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿。第24頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三要點(diǎn)2006成人血脂異常防治指南的產(chǎn)生新指南的要點(diǎn)新指南的特色第25頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三與ATPIII對比

中國指南特色之處高?；颊叩腖DL-C目標(biāo)定為<100mg/dl極高危時(shí)可選擇目標(biāo)為<80mg/dl極高危僅包括心血管疾病+1)急性冠脈綜合征病人或心血管疾病+2)糖尿病治療中需充分關(guān)注藥物的安全性NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第26頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三為什么高危患者的LDL-C目標(biāo)定為<100mg/dl第27頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三穩(wěn)定型冠心病穩(wěn)定性心絞痛陳舊性心肌梗死有客觀證據(jù)的隱匿性心肌梗死或心肌缺血冠脈介入及冠脈手術(shù)后患者。冠心病等危癥有臨床表現(xiàn)的冠脈以外動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化糖尿病BP≧140/90mmHg或正在接受降血壓藥物治療合并≧3項(xiàng)缺血性心血管病危險(xiǎn)因素者高?；颊叩亩x第28頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三他汀降脂的幅度與降低冠心病事件之間的關(guān)系尚未確定Grundy.Circulation.1998;97:1436-1439.ThequantitativerelationbetweenthemagnitudeofcholesterolloweringandCHDreductionhasnotbeenpreciselydefined3modelsa)Linearb)Thresholdc)Curvilinear第29頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三研究未能觀測到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的總死亡率差異阿托伐他汀80mg治療組的非心血管原因死亡人數(shù)和對照組相比增加31例,第一死亡原因是癌癥（1.5%vs1.7%)TNT研究主要結(jié)果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease

10mg阿托伐他汀80mg阿托伐他汀P值主要心血管事件10.9%（155）8.7%（121）0.0002冠心病死亡2.5%（127）2.0%（101）0.09總死亡5.6%（127）5.5%（158）0.92TNT（治療達(dá)新目標(biāo)）強(qiáng)化降脂的一項(xiàng)探索性研究第30頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三

p<0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p<0.001p<0.001肝轉(zhuǎn)氨酶升高不良事件停藥高劑量阿托伐他?。?0mg）組的肝酶異常增加了6倍，不良事件和停藥的發(fā)生率也明顯增加。

TNT研究的安全性結(jié)果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease

第31頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三IDEAL試驗(yàn):主要終點(diǎn)主要冠脈事件在阿托伐他汀組發(fā)生率為9.3%，辛伐他汀組為10.4%.主要冠脈事件*(%)p=0.07%*Majorcoronaryeventdefinedascoronarydeath,hospitalizationfornon-fatalacuteMIorresuscitatedcardiacarrest.PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.強(qiáng)化降脂不能帶來更高臨床獲益第32頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三IDEAL試驗(yàn):嚴(yán)重不良反應(yīng)

雖然兩組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率無差異，但阿托伐他汀組因副反應(yīng)而永久停藥的發(fā)生率更高。和肌痛情況類似，阿托伐他汀組肝酶升高的發(fā)生率也更頻繁。%p=0.42p<0.001兩組嚴(yán)重不良反應(yīng)(SAE)情況及因SAE而永久停藥的發(fā)生情況

1.0%vs.0.1%,PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.第33頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三心血管疾病+

1)急性冠脈綜合征病人

2)糖尿病

極高危的范圍

僅包括嚴(yán)格防止濫用第34頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三為什么將極高危目標(biāo)

定為<80mg/dl

第35頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三

0.04816*

135(3.5)placebo72(1.9)ACSMIRACL2oprevention1oprevention

0.048

0.0010.0736§2211

119(3.1)angioplasty101(2.6)Atova.10mg99.8(2.57)prava.20mg77(2.0)77(2.0)80(2.06)CHDCHDCHDAVERTTNTIDEALDiabetesHypertensionCHDACSPatientpopulation37?36?17?16*1oendpointreduction(%)

0.0010.0005

0.02

0.005P-valueComparatorAtorvastatin80mg

119(3.1)placebo68(1.8)CARDS

133(3.5)placebo87(2.3)ASCOT

110(2.8)usualcare95(2.5)ALLIANCE

95(2.5)pravastatin62(1.6)PROVE-ITFollow-upLDL-C,mg/dL(mmol/L)Study最近臨床試驗(yàn)表明降至<70/dl是不現(xiàn)實(shí)的目標(biāo)第36頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三為什么強(qiáng)調(diào)

治療中充分關(guān)注藥物的安全性

第37頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三亞洲人的肝、肌毒性的發(fā)生率較高*10病人CK升高，8個(gè)ALT升高，但無CK正常上限>5倍或ALT>3倍.#STATT中3個(gè)退出研究中的1個(gè)由于嚴(yán)重的臨床副反應(yīng)伴嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)室異常而退出+

病人舒降之治療36天后維高甘油三脂血癥

1(1)+

1(1)#因嚴(yán)重實(shí)驗(yàn)室檢查異常退出研究

0(0)

0(0)嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)室檢查異常7(4)18(14)*與藥物相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常15(8)21(16)實(shí)驗(yàn)室檢查異常n(%)n(%)GOALLSNon-Asian(N=183)STATTAllAsian(N=133)第38頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三他汀肝毒性/肌毒性的影響因素較多通過CYP3A4代謝而抑制他汀類藥物代謝的物質(zhì)環(huán)孢素、鈣離子拮抗劑，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、吡咯抗真菌類藥物、蛋白酶抑制劑、葡萄柚果汁通過其他作用方式抑制他汀類藥物代謝的藥物吉非貝齊疾病狀態(tài)糖尿病、甲狀腺功能減退、腎和肝臟疾病高齡≥７０歲大劑量服用他汀類藥物≥４０ｍｇ／ｄAustralianAdverseDrugReactionsBulletin.2004Feb；23（1）

第39頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三臨床試驗(yàn)中恰恰是這些患者被列入排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)PROVEITTNTIDEAL生命預(yù)期少于2年√合并抑制CYP3A4藥物,影響他汀代謝的藥物√√近期接受PCI或CABG√√有QT間期延長因素或心功能衰竭√√梗阻性肝病或嚴(yán)重肝病√不能解釋的CK升高≥3-6XULN√√血肌酐＞2.0mg/dl√活動(dòng)性肝病或AST/ALT＞1.5-2ULN√√腎病綜合癥√√未控制的糖尿病√√長期使用免疫抑制劑√甲狀腺功能減退√√酗酒√CannonCP,etal:NEngJMed2004;350,WatersDDetal.AmJCardiol2004;93:154-158Perdersonsetal:JAMA2005;294:2437-2445第40頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三他汀類藥物降脂療效對比增加一倍劑量,LDL-C下降幅度增加5-7%第41頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三肝酶升高呈劑量依賴性

Newmanetal.AmJCardiol.2003;92:670.Waters.AmJCardiol.2005;96(suppl):69F.0.280.130.120.40.89患者比例%0.00.20.40.60.81.01.280mg(N=3131)40mg(N=1983)20mg(N=2542)10mg(N=6093)安慰劑(N=1789)第42頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三IDEAL:不良反應(yīng)--肌痛和肝酶升高情況(%)

和肌痛情況類似，阿托伐他汀組肝酶升高的發(fā)生率也更頻繁。%p<0.001ALT>3x正常值上限p<0.001PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.第43頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三他汀類藥物的肌毒性

他汀類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肌病，表現(xiàn)：為肌痛或肌無力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有發(fā)熱和全身不適的癥狀，并可測得增高的血清他汀類藥物濃度；發(fā)生率大約是0.1%，且與劑量相關(guān)；危害：肌病未能及時(shí)被發(fā)現(xiàn)，仍舊繼續(xù)用藥，則可能導(dǎo)致橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭半數(shù)以上的肌毒性與合用藥物間的相互作用有關(guān)第44頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三他汀類藥物的代謝途徑CYP3A４CYP2C9硫酸化為無活性產(chǎn)物從腎排出洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀體內(nèi)60%以上的藥物氟伐他汀普伐他汀活性或非活性代謝產(chǎn)物通過膽汁或尿液排出瑞舒伐他汀CYP2C8P-糖蛋白水平相互作用CYP450酶水平相互作用第45頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三與他汀代謝有關(guān)的肝酶P450系統(tǒng)及其誘導(dǎo)劑和抑制劑CYP3A4CYP2C9他汀誘導(dǎo)劑抑制劑他汀誘導(dǎo)劑抑制劑阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯巴比妥巴比妥類利福平地塞米松環(huán)磷酰胺卡馬西平曲格列酮金絲桃酮康唑，伊曲康唑氟康唑，紅霉素克拉霉素，阿齊霉素三環(huán)抗抑郁藥奈法唑酮，萬拉法辛氟苯氧丙胺，氟西汀舍曲林，環(huán)孢霉素A他克莫司，硫氮草酮維拉帕米，胺碘酮咪達(dá)唑侖，皮質(zhì)類固醇激素西柚汁，他莫西芬蛋白酶抑制劑氟伐他汀瑞舒伐他汀利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮酮康唑氟康唑磺胺苯吡唑與氟伐他汀相互作用的藥物較少第46頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三P-糖蛋白水平上的相互作用P糖蛋白是參與藥物吸收和分布的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體，負(fù)責(zé)從腸道，腎臟和肝細(xì)胞中主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物。地高辛是P糖蛋白的底物和抑制物辛伐他汀，阿托伐他汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀均是p糖蛋白的底物環(huán)孢素可以競爭性抑制普伐他汀轉(zhuǎn)運(yùn)，從而抑制其從膽汁排泄。氟伐他汀主要在CYP2C9代謝而不是C