化學毒物在體內的生物轉運與轉化

化學毒物在體內的生物轉運與轉化第1頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/92要求：掌握外源化學物在體內的來龍去脈；掌握生物轉化類型及意義；熟悉影響外源化學物生物轉化因素；了解毒物動力學。第2頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/93吸收（Absorption）分布（Distribution）代謝（Metabolism）排泄（Excretion）（ADME）過程生物轉運（biotransportation）－－吸收、分布、排泄生物轉化

（biotransformation）－－代謝第3頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/94研究ADME過程的意義了解毒物在體內的過程為中毒機制研究提供線索，闡明單獨作用或聯(lián)合作用及物種差異為急救和治療措施提供參考提供接觸生物學標志和中毒診斷指標第4頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/95

在機體對化學毒物的處置過程中，化學毒物在體內的濃度隨時間變化的規(guī)律，可用數(shù)學方程或動力學參數(shù)來描述。

毒物動力學（toxicokinetics）第5頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/96毒物動力學研究意義①明確靶器官；②揭示化學毒物或其代謝產物的水平與毒效應強度和性質之間的關系；③探討中毒機制。第6頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/97

第一節(jié)化學毒物在體內的生物轉運（一）生物膜（biomembrane）：是細胞膜和細胞器膜的總稱?！窬S持細胞內環(huán)境的穩(wěn)定；●參與細胞內外物質的交換及生化反應和生理過程。一、生物膜與生物轉運第7頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/98生物膜特點①流動鑲嵌模型；②由脂質、蛋白和糖組成；③厚度約7~9nm。第8頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/99生物膜結構

1.磷脂雙分子層：對水溶性物質具有屏障作用，而對多數(shù)脂溶性物質無此作用。2.鑲嵌蛋白：載體或組成特殊通道、受體、酶、結構蛋白。3.膜孔：親水性氨基酸，4nm~70nm。第9頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/910(二)化學物通過生物膜的轉運方式1.被動轉運2.特殊轉運①簡單擴散②濾過①主動轉運②易化擴散③其他轉運方式：

吞噬，胞飲第10頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/9111.被動轉運（passivetransport）

外源化學物順濃度差通過生物膜的過程。第11頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/912（1）簡單擴散（simplediffusion）

也稱脂溶擴散。該方式不消耗能量，不需要載體，不受飽和限速與競爭性抑制的影響。

第12頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月不需要載體無飽和性無競爭性簡單擴散（脂溶擴散）順濃度差轉運不消耗能量第13頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/914

外源化學物透過生物膜上親水孔道的過程。借助于生物膜兩側的滲透壓和液體靜壓的作用，大量的水可以通過膜孔流過，溶解于水的分子直徑小于膜孔的物質被轉運。（2）濾過（filtration）第14頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/915意義：水及一些溶于水而不溶于脂質的物質可以通過濾過完成生物轉運過程。濾過（filtration）第15頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/9162.特殊轉運（specialtransport）化學毒物借助于載體或特殊轉運系統(tǒng)而發(fā)生的跨膜運動。第16頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/917

指外源化學物在載體的參與下，逆濃度梯度通過生物膜的轉運過程。（1）主動轉運（activetransport）第17頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月需要載體飽和性競爭性主動轉運消耗能量逆濃度差轉運第18頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/919需有載體參加；外源化學物可逆濃度梯度轉運；該系統(tǒng)需消耗能量；載體對轉運的外源化學物有特異選擇性；可發(fā)生競爭性抑制；可飽和。主動轉運特點第19頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/920

利用載體，順濃度梯度的轉運過程，也稱載體擴散。（2）易化擴散（facilitateddiffusion）第20頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月需要載體飽和性競爭性

易化擴散順濃度差轉運不消耗能量第21頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/922①由于不能逆濃度梯度，不消耗能量；②由于利用載體，有一定的選擇性、飽和性、競爭抑制性。易化擴散特點第22頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/923吞噬作用：固態(tài)顆粒物質如煙、塵等與細胞膜接觸后，改變了膜的表面張力，使其外包或內陷，將異物包裹進入細胞。胞飲作用：液態(tài)微滴或大分子物質經此方式轉運進入細胞。（3）其他轉運方式第23頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/924二、吸收吸收（absorption）：是指化學毒物從機體的接觸部位透過生物膜進入血液的過程。三條主要途徑：呼吸道胃腸道皮膚第24頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/925（一）經胃腸道吸收化學物的吸收可在整個胃腸道進行，但主要是在小腸，其次是胃。吸收方式：主要是簡單擴散，也可以通過濾過、主動轉運系統(tǒng)及胞飲、吞噬作用。弱酸性物質主要在胃內和十二指腸吸收弱堿性物質主要在小腸吸收第25頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）經呼吸道吸收：吸收物質：氣態(tài)（氣體、蒸氣）和氣溶膠類（煙、霧、粉塵）；吸收方式：簡單擴散（氣態(tài)物等）；吸收速度：迅速（僅次于靜脈注射）；第26頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/927

（三）經皮膚吸收1.穿透階段：外源化學物穿透皮膚表皮（角質層）的階段。2.吸收階段：由角質層進入真皮層，并被吸收入血。吸收方式：主要是簡單擴散。第27頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/928

（四）其他途徑吸收

腹腔、皮下、肌肉和靜脈注射

第28頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/929三、分布（distribution）

分布是化學毒物通過吸收進入血液或其它體液后，隨著血液或淋巴液的流動分散到全身各組織細胞的過程。

組織或器官的血流量和對化學毒物的親和力是影響化學物分布的最關鍵因素。第29頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/9301.不易通過細胞膜的，分布受限，僅存在血液中；2.能迅速通過細胞膜的，分布全身；3.某些能與蛋白結合、主動轉運或高脂溶性，在機體某部位蓄積?；瘜W物分布后的結局第30頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/931（一）化學物在組織中的貯存蓄積（accumulation）：化學毒物的吸收速度超過代謝與排泄的速度，以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象。第31頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/932

貯存庫（storagedepot）凡是化學毒物蓄積的部位。非靶器官貯存可減輕急性毒性，但形成或增加慢性毒性。多個組織器官可成為貯存庫：血漿蛋白貯存庫最重要。第32頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/933體內貯存庫1、血漿蛋白2、肝和腎3、脂肪組織4、骨骼組織第33頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/934

1、血漿蛋白作為貯存庫

結合后的化學毒物由于分子量增大，不能跨膜轉運，暫無生物效應，不被代謝排泄，可延緩消除過程和延長化學毒物的毒作用。第34頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/9352、肝和腎作為貯存庫

如肝細胞中有一種配體蛋白能和許多有機酸結合，而且還能與一些有機陰離子、偶氮染料致癌物和皮質類固醇結合，使這些物質進入肝臟。

這些組織細胞中含有一些特殊的結合蛋白第35頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/936

肝、腎還有一種可誘導蛋白即金屬硫蛋白能與鎘、汞、鋅及鉛結合。

肝、腎既是一些外來外源化學物貯存的場所，又是體內有毒物質轉化和排泄的重要器官。

如鉛單次染毒后僅30min，肝臟中鉛的濃度就比血漿中濃度高出50倍。第36頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/937

3、脂肪組織作為貯存庫

但當脂肪迅速動用時，可使血中濃度突然增高而引起中毒。

具有高脂溶性的有機毒物，易于分布和蓄積在脂肪中，它們對脂肪組織無生物活性，可降低靶器官中的毒物濃度，對機體有一定的保護作用。第37頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/938

由于骨骼組織中某些成分與某些化學毒物有特殊親和力，因此這些物質在骨骼中的濃度很高。4、骨骼組織作為貯存庫第38頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/939

化學毒物在骨中的沉積和貯存是否有損害作用，取決于化學毒物的性質。如鉛對骨并無毒性，但骨氟增加可引起氟骨癥，放射性銀可致骨肉瘤及其他腫瘤，故骨骼也是氟和銀的靶組織。第39頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/940屏障：具有可以阻止或延緩某些化學毒物質進入的特殊形態(tài)學結構和生理學功能的生物膜的器官或組織。血-腦屏障血—腦脊液屏障胎盤屏障（二）特殊的屏障第40頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月體內生物膜屏障（membranebarriers)血腦屏障Blood-BrainBarrier胎盤屏障Placentalbarrier第41頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/942

是指外源化學物及其代謝產物由不同途徑排出機體的過程。四、排泄（excretion）第42頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/9431、經腎臟隨尿排出，是最重要的途徑。2、經糞便排出。3、經肺排泄。4、其他。隨各種分泌物，如汗液、指甲、月經、唾液、淚水和乳汁?；瘜W物排泄途徑第43頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/944外源化學物①接觸皮膚肺②吸收血液循環(huán)白蛋白結合型游離型③分布靶器官（損害）器官組織（貯存）腎肺分泌腺尿呼氣乳汁汗⑤排泄肝④代謝消化道②吸收再吸收膽汁糞便⑤排泄外源化學物在體內的動態(tài)過程生物膜性屏障第44頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/945第二節(jié)化學毒物在體內的生物轉化第45頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/946一、生物轉化的意義生物轉化（biotransformation）

是指化學毒物在機體內經歷酶促反應或非酶促反應而形成代謝產物的過程。生物轉化是機體對外源化學物處置的重要的環(huán)節(jié)，是機體維持穩(wěn)態(tài)的主要機制。第46頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/947（一）代謝解毒和代謝活化代謝解毒（metabolicdetoxication）:化學毒物經過生物轉化以后成為低毒或無毒的代謝物的過程。代謝活化（metabolicactivation）:外源化學物經生物轉化后毒性非但沒有減弱，反而明顯增強，甚至產生至畸、致癌和致突變作用的現(xiàn)象。第47頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月活性中間產物類型1、親電子劑：指含有一個缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子，可與親核物中的富電子原子共享電子而發(fā)生反應。如醛、酮、苯醌、環(huán)氧化物、芳烴氧化物、亞砜類、亞硝基化合物、磷酸鹽等。其中的一個氧原子可使其附著的原子失去一個電子而具有親電性。第48頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2、自由基（freeradicals）：指由化合物共價鍵均裂產生的獨立游離存在的帶有不成對電子的分子、原子或離子。3、親核物：較少見；4、氧化還原反應物：少見。第49頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/950（二）化學毒物溶解度的變化

由于被機體吸收的大多數(shù)化學毒物均具有較好的脂溶性。如果沒有生物轉化過程，它們的排泄將會極其緩慢，可能在體內蓄積到引起中毒的水平，甚至造成機體死亡。第50頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/951Ⅰ相反應

Ⅱ相反應（結合反應）生物轉化類型水解反應還原反應氧化反應葡萄糖醛酸化硫酸化乙?；谆c谷胱甘肽結合與氨基酸結合增加或暴露化學物的功能基團如-OH、-COOH、-NH2、-SH等；使之易于進行II相反應，水溶性也有所增加水溶性顯著增加，加速排泄。但乙?；图谆Ｊ顾苄越档偷?1頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/952二、生物轉化酶第52頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/953底物廣泛性：一類/種酶可代謝多種化學物可誘導性：化學毒物可誘導其合成及活性?；蚨鄳B(tài)性：即基因結構的不同，導致生物轉化速度的個體差異。立體選擇性：某些具有立體異構體的外源化學物的生物轉化速度不同。（一）生物轉化酶的基本特性第53頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/954（二）生物轉化酶的命名建立基于氨基酸一級序列的專一命名系統(tǒng)第54頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/955

毒物代謝過程主要在肝臟進行，但肝外組織也有一定代謝能力，如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等。

（三）生物轉化酶的分布第55頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/956轉化能力器官細胞強肝臟實質細胞（肝細胞）肺臟Clara細胞、Ⅱ型上皮細胞中等腎臟進曲小管細胞小腸粘膜內層細胞皮膚上皮細胞弱睪丸輸精管與支持細胞

生物轉化的主要器官和細胞第56頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/957

內質網(wǎng)（微粒體）細胞質線粒體細胞核溶酶體細胞中的生物轉化酶分布第57頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/958三、生物轉化反應類型（一）I相反應：氧化、還原、水解（二）II相反應：結合反應第58頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/959（一）Ⅰ相反應

第59頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/9601.氧化反應（oxidation）

為化學毒物代謝的第一步，反應部位以微粒體內為主，也可發(fā)生在微粒體外。微粒體（microsome）：是組織經細胞勻漿和差速離心后，內質網(wǎng)形成的囊泡和碎片。第60頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/961（1）細胞色素P－450酶系（2）黃素單加氧酶（3）微粒體外的氧化反應氧化反應酶系第61頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/962（1）細胞色素P－450酶系

因細胞色素P450含有的血紅素鐵在還原態(tài)時與CO結合形成的復合體，在光譜450nm處有最大的吸收峰而得名，又稱為混合功能氧化酶（MFO）或單加氧酶（monoxygenase）。第62頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/963血紅素蛋白類（細胞色素P－450和細胞色素b5）黃素蛋白類（NADPH－細胞色素450還原酶和

NADH－細胞色素b5還原酶）傳遞電子磷脂類（磷脂酰膽堿）固定組成第63頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/964細胞色素P450超家族命名原則①相同氨基酸序列低于40%的，劃分為不同的基因家族；②40%以上的，劃分為不同的亞族；③高于55%的則屬于同一亞族成員。第64頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/965細胞色素P450超家族命名方法①用斜體字CYP代表除小鼠和果蠅（Cyp）外所有物種的細胞色素P450基因；②其后的阿拉伯數(shù)字代表基因族；③再后的大寫英文字母代表基因亞族（小鼠和果蠅用小寫英文字母表示）；④字母后的阿拉伯數(shù)字代表基因亞族的一個基因。第65頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/966CYP1A1細胞色素P450的第1基因族A亞族第1基因細胞色素P450超家族命名方法第66頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/967細胞色素P450基因表達產物命名方法

基因表達產物（酶、mRNA、cDNA、蛋白）的命名與基因相同，只是將全部斜體字改為正體字，全部小寫改為大寫。第67頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/968P450催化的基本反應—單加氧反應底物（RH）+O2+NADPH+H+→產物（ROH）+H2O+NADP+第68頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/969P450催化的反應機制P450(Fe3＋)-RH復合物→(Fe2＋)-RH復合物→(Fe2＋)-O2-RH復合物→(Fe2＋)-OOH-RH復合物→裂解→歧化→ROH（7步循環(huán)反應，加單氧，形成羥化物）第69頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/970P450催化的主要反應類型①脂肪族與芳香族羥化②環(huán)氧化③雜原子（S-、N-、I-）氧化和N-羥化④雜原子（S-、N-、O-）脫烷基⑤氧化基團轉移⑥酯裂解⑦脫氫第70頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/971（2）黃素單加氧酶（flavin-containingmonooxygenase,FMO）位于肝、腎、小腸、腦和肺組織的微粒體，以FAD為輔酶，催化反應需要NADPH和O2催化S、N、P雜原子的氧化，但不能在碳位上催化氧化反應。有5種亞型，具有物種或組織特異性。第71頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/9721）醇脫氫酶（ADH）2）醛脫氫酶(ALDH)3）二氫二醇脫氫酶4）鉬羥化酶5）單胺氧化酶(MAO)、二胺氧化酶(DAO)6）過氧化物酶依賴性的共氧化反應毒理學意義：這些酶均可催化某些致癌物的代謝活化。（3）微粒體外的氧化反應第72頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/9732.還原反應(reduction)

參與反應的酶為細胞色素P450和黃素蛋白酶；此外，腸道菌群還原酶的活性較高。第73頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/974還原反應（1）硝基和偶氮還原：經腸道菌群及P-450催化，使某些硝基芳香毒物毒性增加。（2）羰基還原：位于肝、腎、腦等的胞漿中，催化酮類還原為仲醇。（3）醌還原：單電子還原產生半醌自由基等，引發(fā)脂質過氧化。（4）脫鹵反應：有些可損害機體。第74頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/975

3.水解反應（hydrolysis）

√酯酶和酰胺酶

√肽酶

√環(huán)氧化物水解酶第75頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/976

哺乳動物含有許多種水解酶，包括各種酯酶和酰胺酶，可水解含有羧酸酯（普魯卡因）、酰胺（普魯卡因酰胺）、硫酯（螺甾內酯）及磷酸酯（對氧磷）等功能基團的外源化學物。酯類毒物被酯酶催化水解生成醇和酸；酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺；硫酯被分解為羧酸和硫醇。（1）酯酶和酰胺酶第76頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/977

在血液和組織中有許多肽酶可水解肽類。

（2）肽酶第77頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/978

催化由環(huán)氧化物與水的反式加成物，其產物是具有反式構型的鄰位二醇。。（3）環(huán)氧化物水解酶第78頁，課件共85頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/979Ⅱ相反應中，指化