2019年結(jié)直腸癌治療進(jìn)展盤點(diǎn)

2019年直癌治進(jìn)展點(diǎn)一年到頭了總是要對(duì)過(guò)去的這一年做些總結(jié)盤點(diǎn)那么在過(guò)去的2019年，結(jié)直腸癌領(lǐng)域的治療有哪些值得我們記住的治療進(jìn)展呢？尤其是那些已經(jīng)或即將改變我們臨床實(shí)踐的進(jìn)展。1早期疾病篇：I~III期結(jié)直腸癌治療的進(jìn)展11手術(shù)相關(guān)進(jìn)展（）E手術(shù)惹爭(zhēng)議（llln不斷，作為一種新型的手術(shù)方式，近些年在創(chuàng)新乏力的現(xiàn)代結(jié)直腸外科手術(shù)領(lǐng)域受到了熱捧，但對(duì)該種新型手術(shù)方式的爭(zhēng)議也是很多的，其中一個(gè)就是早期打開腫瘤所在腸腔帶來(lái)的腫瘤學(xué)不可預(yù)測(cè)的負(fù)性影響，2019年挪威在全國(guó)層面暫停E手術(shù)而一石激起千層浪，更是將這種爭(zhēng)議推到高潮。2019年11月《英國(guó)外科雜志在線報(bào)道了挪威的一個(gè)全國(guó)性登記研究資料1，引起軒然大波。該研究記錄所有接受患者的數(shù)據(jù)，并與挪威結(jié)直腸癌注冊(cè)中心（R）和挪威胃腸外科注冊(cè)中心（Nt）的國(guó)家隊(duì)列進(jìn)行比較。研究顯示2014年10月至2018年月間有157例直腸癌患者接受了E手術(shù)局部復(fù)發(fā)率為12/157（7.6％例局部復(fù)發(fā)為多灶性或廣泛性預(yù)計(jì)的局部復(fù)發(fā)率在2.4年時(shí)為11.6（5％I6.6~19.9在為4（95％CI1.4~4.3（P<0.001。調(diào)整后的危險(xiǎn)比為6.7，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于常規(guī)TME手術(shù)。隊(duì)列的吻合口漏（8.4%）和永久造口率（24.8）也高于常規(guī)手術(shù)。鑒于該技術(shù)推廣的困難性（七家醫(yī)院中有三家在進(jìn)行了總計(jì)五次手術(shù)后放棄了E以及目前已經(jīng)顯示出來(lái)的顯著的腫瘤局部復(fù)發(fā)趨勢(shì)，挪威在全國(guó)范圍內(nèi)暫停了。比較重要的是挪威的這項(xiàng)研究分析了既往業(yè)界公認(rèn)的可能會(huì)影響療效的研究發(fā)現(xiàn)盡管的（12.7%有23的局部復(fù)發(fā)是發(fā)生在CRM陰性的R0切除之后提示除了CRM以外其他機(jī)制可能也導(dǎo)致了腫瘤的高局部復(fù)發(fā)率。學(xué)習(xí)曲線也存在類似現(xiàn)象，腫瘤的局部復(fù)發(fā)在手術(shù)量大的各中心之間發(fā)生均衡分布，且在治療系列中更晚的時(shí)間發(fā)生，均表明學(xué)習(xí)曲線的重要性不如某些人預(yù)期那樣。文章認(rèn)為必須縮短用于治療腫瘤新術(shù)式的學(xué)習(xí)曲線，而且學(xué)習(xí)曲線不能再作為新手術(shù)療效不佳的合理借口。文章推測(cè)可能的增加腫瘤復(fù)發(fā)的額外機(jī)制是E手術(shù)在直腸腔內(nèi)荷包線閉合之前的腫瘤暴露問(wèn)題，以及縫合線必須絕對(duì)密封直腸以防止氣體或被腫瘤細(xì)胞污染的液體泄漏的問(wèn)題。有意思的是，在挪威研究中術(shù)前新輔助治療的比例顯著低于常規(guī)TME隊(duì)列（21%∶45%~70%，而例腫瘤復(fù)發(fā)的患者中，僅1例接受了新輔助治療，文章認(rèn)為新輔助治療可防止腫瘤細(xì)胞種植，從而降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)?？傊?，挪威的這項(xiàng)研究認(rèn)為，即使是經(jīng)驗(yàn)豐富的大腸外科醫(yī)生，也都開展過(guò)E手術(shù)，但結(jié)果均不成功。問(wèn)題的真正所在似乎不是學(xué)習(xí)曲線現(xiàn)象，而可能是手術(shù)方式（而不是培訓(xùn)）本身。目前在國(guó)內(nèi)外科界也是很熱門的話題盡管筆者本人及所在中心尚未開展，但我相信該術(shù)式對(duì)部分困難骨盆的低位直腸癌患者，應(yīng)該還是有優(yōu)勢(shì)的，不會(huì)將它一棒子打死。起碼在主觀意愿來(lái)說(shuō)，我本人是肯定要去學(xué)習(xí)和掌握這門技術(shù)的。挪威研究給我更大震撼的是人家如何在國(guó)家層面對(duì)一種新技術(shù)的開展進(jìn)行監(jiān)管、稽查，勇于直面引進(jìn)和實(shí)施新手術(shù)技術(shù)的一些基本挑戰(zhàn)，確保一項(xiàng)技術(shù)真的能造?；颊?，而不是單純的為技術(shù)而技術(shù)、為創(chuàng)新而創(chuàng)新，這方面，我們差的實(shí)在太遠(yuǎn)了。（）老話題新爭(zhēng)議-直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)清掃直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)一般指髂總血管、髂外血管、髂內(nèi)血管及閉孔區(qū)的淋巴結(jié)，在AJCC/UICC的TNM分期系統(tǒng)里，除了髂內(nèi)血管旁淋巴結(jié)屬于區(qū)域淋巴結(jié)（N）以外，其他的側(cè)方淋巴結(jié)均屬于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）范疇。當(dāng)在ESMO的直腸癌診療指南中，直腸癌的局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分級(jí)中，側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則被歸為危險(xiǎn)度最高的“極差組（Ugly）”。直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)清掃的問(wèn)題，一直是外科領(lǐng)域頗有爭(zhēng)議的話題，盡管在2019年該領(lǐng)域并沒有什么有影響的研究問(wèn)世，但鑒于國(guó)內(nèi)幾乎每一個(gè)大型的學(xué)術(shù)會(huì)議都在討論這個(gè)問(wèn)題，還是把這個(gè)話題列為2019年的年度進(jìn)展。目前國(guó)內(nèi)業(yè)界存在的爭(zhēng)議話題主要是兩個(gè)第一中低位進(jìn)展（II/III期）直腸癌應(yīng)不應(yīng)該做預(yù)防性清掃，也就是沒有明確的影像學(xué)轉(zhuǎn)移征象時(shí)的清掃手術(shù)。第二，發(fā)生側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，如何布局放化療與手術(shù)清掃的關(guān)系和順序。此外，國(guó)內(nèi)業(yè)界還普遍存在一個(gè)誤解，那就是日本指南推薦清掃而不推薦放化療（T，而歐美指南不推薦清掃。而事實(shí)上從2019版日本大腸癌協(xié)會(huì)的指南可以看出，在日本確實(shí)推薦對(duì)腫瘤下緣位于腹膜返折以下的中低位II/III期直腸癌進(jìn)行常規(guī)側(cè)方淋巴結(jié)清掃，但同時(shí)也推薦對(duì)這部分患者進(jìn)行術(shù)前同步放化療。遺憾的是，日本指南里沒有對(duì)放化療和側(cè)方淋巴結(jié)清掃的順序交代清楚，從字面意思理解，“術(shù)前新輔助放化療”那應(yīng)該是在所有手術(shù)治療前開始的治療?？梢姡谌毡荆饪漆t(yī)生對(duì)指南的遵守也是選擇性的。那么，歐美指南真的就不推薦側(cè)方清掃了嗎？事實(shí)并非完全如此，確實(shí)，不管是N（美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)）還是ESMO的直腸癌指南，均不推薦對(duì)影像學(xué)陰性的直腸癌進(jìn)行常規(guī)側(cè)方淋巴結(jié)清掃，也即不行預(yù)防性清掃這是與日本指南唯一的區(qū)別而2017版的ESMO直腸癌指南是如此描述該問(wèn)題的“在歐洲很少實(shí)施側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)除非放化療后影像學(xué)檢查懷疑仍存在受累表現(xiàn)為側(cè)方淋巴結(jié)增大持續(xù)存在”也就是說(shuō)，EO先前T治療，然后對(duì)仍然存在的側(cè)方淋巴結(jié)進(jìn)行清掃。N南也一直在其“手術(shù)原則”中強(qiáng)調(diào)“任何懷疑或肯定的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)都必須被清除才能稱之為根治性手術(shù)”可見歐美主流指南對(duì)于側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是推薦要清掃的只是均推薦先行放化療再清掃對(duì)于預(yù)防性清掃則不推薦。2019年10，專門問(wèn)布識(shí)4美指南類似，主要內(nèi)容包括：對(duì)影像學(xué)側(cè)方無(wú)可見淋巴結(jié)或淋巴結(jié)未達(dá)臨床疑診標(biāo)準(zhǔn)的患者，不推薦常規(guī)行預(yù)防性清掃;對(duì)符合臨床疑診標(biāo)準(zhǔn)的中低位直腸癌患者，推薦采用新輔助放化療聯(lián)合側(cè)方淋巴結(jié)清掃的策略。推薦對(duì)新輔助放化療后淋巴結(jié)消失或縮小顯著的患者，施行側(cè)方清掃或采用嚴(yán)密觀察隨訪的策略。對(duì)符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)常規(guī)采用新輔助放化療聯(lián)合側(cè)方清掃的策略。這也代表了目前國(guó)內(nèi)結(jié)直腸外科界的主流觀點(diǎn)。12新輔助治療相關(guān)進(jìn)展（）局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)前同步放化療模式優(yōu)化口服卡培他濱或持續(xù)靜脈輸注小劑量5-FU是目前T模式中的標(biāo)準(zhǔn)化療類型為了提高療效業(yè)界嘗試很多新型化療模式在T中加入第二個(gè)藥物來(lái)提高療效，其中研究得最多的是奧沙利鉑和伊立替康。在2018年的年終盤點(diǎn)（點(diǎn)擊直接跳轉(zhuǎn)）中，我已經(jīng)詳細(xì)解讀了基于研究和中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)得出的關(guān)于奧沙利鉑同步T的一些觀點(diǎn)如果治療的目標(biāo)是爭(zhēng)取最大限度腫瘤退（也即追求pCR或T）以達(dá)到保全括約肌功能，則值得重新審視奧沙利鉑的價(jià)值，此時(shí)應(yīng)該把奧沙利鉑當(dāng)做標(biāo)準(zhǔn)全身化療模式而不是放療增敏劑的模式（每周一次，每次50~60mg/m2）來(lái)使用。2019年報(bào)道的Cilae研究5再次看到在標(biāo)準(zhǔn)T中加入第二個(gè)藥物伊立替康的價(jià)值：對(duì)比卡培他濱單藥的T65或80mg2/周的伊立替康加入后將pCR從17.5%提高到33.8（P=0.001和其他類似研究相比較，Cinre研究中伊立替康采用的劑量較高，這可能也是得出pCR陽(yáng)性結(jié)果的一個(gè)主要原因。總之在T中加入第二個(gè)藥物的問(wèn)題盡管國(guó)際上目前不主張使用但筆者的觀點(diǎn)是不能一概否定其價(jià)值。縱觀今年奧沙利鉑和伊立替康的研究數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)只有將全身治療有效的化療藥物/方案和放療聯(lián)合才能提高療效。不管是5-F、卡培他濱還是伊立替康，單藥治療也是有效的，因此，上述藥物均能和放療聯(lián)合產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)；而奧沙利鉑單藥治療，即使是每周一次50-60mg2奧沙利鉑的用法也難以提高療效，而換為標(biāo)準(zhǔn)的全身化療模式mFFOX6或X，就產(chǎn)生了很好的協(xié)同效應(yīng)。這對(duì)于那些需要通過(guò)顯著腫瘤退縮來(lái)改變手術(shù)方式或者達(dá)到cCR后采取W&W策略的低位/極低位直腸癌患者來(lái)說(shuō)無(wú)疑是極其重要的。（）局部進(jìn)展期結(jié)腸癌的新輔助化療和局部進(jìn)展期直腸癌不同，局部進(jìn)展期結(jié)腸癌的新輔助治療研究開展較少2019年公布結(jié)果的歐洲T是迄今為止最大型的針對(duì)局部進(jìn)展期結(jié)腸癌新輔助化療的國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照研究6。納入CT判斷為可手、非阻結(jié)癌、予周的新輔助化（X療程或X療效的主要研究終點(diǎn)為2年腫瘤復(fù)發(fā)率，結(jié)果顯示，新輔助治療組減少了腫瘤復(fù)發(fā)（17.2%減少到13.6%，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，HR=0.75，95%CI：0.55~1.04，P=0.0但新輔助化療確實(shí)提高了R0切除（95.2%∶88.9%P=0.001可見，對(duì)于絕大多數(shù)可切除局部進(jìn)展期結(jié)腸癌，目前新輔助治療仍然屬于研究范疇，標(biāo)準(zhǔn)的臨床實(shí)踐依然還是直接手術(shù)，因?yàn)樾螺o助治療最大的問(wèn)題還是術(shù)前分期的準(zhǔn)確性以及由此而帶來(lái)的過(guò)度治療問(wèn)題。但T研究中確實(shí)看到新輔助治療能增加外科的R0切除率，因此，在臨床實(shí)踐中加入基于術(shù)前基線CT檢查判斷、外科對(duì)R0切除有擔(dān)憂的情況下，可以采用術(shù)前新輔助化療來(lái)提高R0切除率，尤其在一些無(wú)法擴(kuò)大手術(shù)切緣的特/困難部位，例如胰腺、十二指腸、髂血管等處。T研究提供的另外一個(gè)重要信息就是dMMR/MSI-H亞組分析的結(jié)果，新輔助治療后dMMR組盡管和pMMR組獲得了類似的pCR率，（73.6%2年腫瘤學(xué)療效分析顯示pMMR組新輔助治療獲益的HR為0.6（95%CI0.47~1.00而dMMR組無(wú)生存獲益。這些信息將為未來(lái)MSI-H的II/III期結(jié)腸癌圍術(shù)期化療提供重要的參考信息。13高危II期的術(shù)后輔助化療療程高危II期結(jié)腸癌的輔助化療，一般按照III期結(jié)腸癌來(lái)進(jìn)行。MOSAIC研究是IDEA研究之前唯一一個(gè)輔助化療研究中前瞻性設(shè)計(jì)了高危II期亞組，并發(fā)現(xiàn)高危II期患者經(jīng)奧沙利鉑輔助化療的年S和III期患者一樣，達(dá)到了7.7%。從此國(guó)內(nèi)外各大指南，包括N、ESMO及O不但推薦高危II期要接受輔助化療，而且均推薦含奧沙利鉑的方案化療。2017年IDEA研究公布III期疾病的結(jié)果后，使得該群體患者的輔助化療策略逐漸明朗即根據(jù)危險(xiǎn)度和方案決定采取3個(gè)月或個(gè)月的奧沙利鉑危II的果臨療來(lái)定困擾。2019年公布的IDEA研究7高危II期結(jié)腸癌數(shù)據(jù)給該領(lǐng)域提供了新的證據(jù)3723例高危II期的ITT人群主要終點(diǎn)年為陰性結(jié)（80.7%∶84.0HR=1.1780%C1.05~1.31驗(yàn)P=0.3851提示個(gè)月化療優(yōu)于個(gè)月和III期IDEA結(jié)果一樣方案的選擇與療效有關(guān)案年分別為81.7%∶82.0%HR=1.018X為79.2%∶86.5%HR=1.408驗(yàn)P=0.07說(shuō)明方案選擇與療效存在明顯關(guān)系。除此以外，不同的高危因素也有不同：對(duì)T1-T3的高危II期結(jié)腸癌，6個(gè)月化療優(yōu)于3個(gè)月。本次結(jié)果的公布對(duì)臨床實(shí)踐幫助很大簡(jiǎn)而言之還是可以按照III期疾病來(lái)治療高危II期患者：方案與療效相關(guān)，選擇方案時(shí)，3個(gè)月療程與6個(gè)月非劣效，而選擇方案時(shí)，3個(gè)月劣效于6個(gè)月。但在2019年ESMO年會(huì)特別專場(chǎng)——“II與會(huì)專家達(dá)成共識(shí)，對(duì)于高危II期結(jié)腸癌的輔助化療，只推薦3個(gè)月的或6個(gè)月的單藥氟化嘧啶在高危II就者腫瘤是MSI-H/dMMR并同時(shí)存在高危因素時(shí)，如何取舍？眾所周知，MSI-H是II期患者的低危因素一般不化療僅單純觀察那么當(dāng)MSI-H與“高危因素”同時(shí)存在時(shí)，哪一個(gè)權(quán)重更多？對(duì)于非T4的高危因素與MSI-H并存患者NESMO及O指南一致認(rèn)為應(yīng)以MSI-H為重將其列為低?；颊卟辉佥o助化療僅觀察但當(dāng)T4合并MSI-H時(shí)，就有爭(zhēng)議了。2019年ESMO會(huì)議共識(shí)以及2019版C指（2020版也會(huì)維持原樣）均認(rèn)為T4的權(quán)重大于MSI-H，推薦含奧沙利鉑的方案輔助化療3個(gè)月，而N指南則認(rèn)為MSI-H的權(quán)重大于T4，只要是MSI-H均為低危II期不再輔助化療僅單純觀察筆者本人支持N的觀點(diǎn)，主要理由是我相信MSI-H的患者從奧沙利鉑的化療中可能獲益甚微，T新輔助化療的亞組數(shù)據(jù)更加讓我堅(jiān)定了這個(gè)觀點(diǎn)。但這確實(shí)是一個(gè)沒有充分證據(jù)來(lái)回答的爭(zhēng)議性話題。14液體活檢ctDNA的臨床應(yīng)用ctDNA液體活檢是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用于早期結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐的典范即甄別術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者更早更有效檢測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移并能開始治療。術(shù)后ctDNA持續(xù)陽(yáng)性的患者，肯定是高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，那么對(duì)此進(jìn)行個(gè)性化強(qiáng)化治療也許是進(jìn)一步提高療效的方法。（）早期復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)2019ESMO年會(huì)報(bào)道了一項(xiàng)西班牙的研究用NGS基因檢測(cè)，配對(duì)檢測(cè)腫瘤組織的基因突變情況，并在后續(xù)的ctDNA檢測(cè)中追蹤原發(fā)灶出現(xiàn)的腫瘤性突變以監(jiān)測(cè)早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。結(jié)果提示，29個(gè)基因套餐的術(shù)前ctDNA陽(yáng)性率為63.8%且與分期有關(guān)II/III期患者的陽(yáng)性率顯著高于I期，但無(wú)預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，而術(shù)后ctDNA陽(yáng)性率為20.3，具有強(qiáng)烈預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，ctDNA陽(yáng)性者明顯縮短（HR=6.96，P=0.0001，復(fù)發(fā)率為57.1%，而陰性組僅為10.1%。通過(guò)連續(xù)采血檢測(cè)ctDNA進(jìn)行突變追蹤，顯著提高了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)，并能預(yù)測(cè)輔助化療后的早期復(fù)發(fā)，較常規(guī)的影像學(xué)檢查提前了11.8個(gè)月。（）個(gè)性化術(shù)后輔助化療的決策價(jià)值2019ESMO年會(huì)報(bào)道了法國(guó)IDEA研究10對(duì)ctDNA技術(shù)的預(yù)后價(jià)值及對(duì)于不同化療時(shí)長(zhǎng)的療效預(yù)測(cè)價(jià)值的探索的檢測(cè)采用ddPCR技術(shù)，僅檢測(cè)2個(gè)甲基化的標(biāo)志物（WIF1和NP。結(jié)果發(fā)現(xiàn)基線ctDNA（術(shù)后、化療前）陽(yáng)性率為13.54%，具有強(qiáng)烈的預(yù)測(cè)預(yù)后價(jià)值，陽(yáng)性組與陰性組患者的年為64.12%和82.39%HR=1.8（95%C：1.31~2.61，P<0.001。不管化療時(shí)長(zhǎng)是3個(gè)月還是6個(gè)月，ctDNA陰性組患者的預(yù)后均明顯優(yōu)于陽(yáng)性者（P<0.0001，高危組尤甚。而那些ctDNA陽(yáng)性但接受了6個(gè)月化療的患者其預(yù)后接近c(diǎn)tDNA陰性且化療3個(gè)月者即便在低危組ctDNA陽(yáng)性而又僅接受個(gè)月輔助化療組的患者預(yù)后最差。隨著技術(shù)日臻完善，相信ctDNA檢測(cè)將會(huì)成為早期結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)的重要手段，這一點(diǎn)大概是無(wú)人會(huì)懷疑了，但仍然存在如下問(wèn)題:第的ctDNA?使用多大的panel是適合的？當(dāng)然要考慮敏感性、特異性，基于腫瘤原發(fā)灶突變基因的ctDNA突變追蹤無(wú)疑是很有前途的一個(gè)方向。其次，當(dāng)然就是要考慮花費(fèi)及代價(jià)。第二個(gè)問(wèn)題ctDNA甄別出來(lái)的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)該強(qiáng)化治療嗎？法國(guó)IDEA研究能給我們的臨床實(shí)踐帶來(lái)很多有益的思考?；谠絹?lái)越多的證據(jù)，臨床實(shí)踐中可以考慮在傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)里沒有化療適應(yīng)證或證據(jù)很弱的群體，比如部分I期患者、無(wú)高危因素的大部分II期患者，如術(shù)后ctDNA陽(yáng)性、患者治療意愿強(qiáng)烈、身體條件允許，可以考慮進(jìn)行輔助化療以期改善預(yù)后而對(duì)于III期患者法國(guó)IDEA的結(jié)果能很好的指導(dǎo)個(gè)體化輔助化療方案的時(shí)長(zhǎng)。對(duì)于那些即便是低危（T3N1，但術(shù)后ctDNA陽(yáng)性，尤其是在化療3至6期待這些結(jié)果在IDEA子研究T本ACHE研究中得到進(jìn)一步驗(yàn)證，因?yàn)檫@些研究中更多患者比例使用了C方案輔助化療，而IDEA研究總體結(jié)果發(fā)現(xiàn)方案基本能達(dá)到非劣效，尤其是對(duì)低?；颊撸虼巳绻鹀tDNA仍然具有類似的功效那就應(yīng)該在ctDNA陽(yáng)性患者中使用個(gè)月化療，即便是X方案。結(jié)合這些信息，我將來(lái)的臨床實(shí)踐應(yīng)該會(huì)做出一些改變，來(lái)幫助我開展更加個(gè)體化的輔助化療臨床決策基于ctDNA的結(jié)果來(lái)做“加減法”主要針對(duì)化/藥/聯(lián)合3/6個(gè)月療程等具體問(wèn)題ctDNA陽(yáng)性者傾向于“加法”，而陰性者則反之，傾向于“減法”。第三個(gè)面臨的問(wèn)題，治療結(jié)束后的隨訪過(guò)程中，當(dāng)ctDNA提示可能復(fù)發(fā)但常規(guī)影像學(xué)又沒有證據(jù)時(shí)如何處理？西班牙研究顯示提前了將近年時(shí)間，但是僅憑ctDNA能治療嗎？如何選擇治療方案以及治療時(shí)長(zhǎng)？這些都是存在的問(wèn)題，而且目前實(shí)踐中沒有答案，只能通過(guò)加強(qiáng)臨床檢查來(lái)發(fā)現(xiàn)這些ctDNA陽(yáng)性患者到底可能的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移在哪里，但還不能對(duì)此進(jìn)行治療。2晚期疾病篇：IV期結(jié)直腸癌（mC的治療進(jìn)展與早期疾病篇相比較晚期疾病C領(lǐng)域的進(jìn)展反而不多主要有以下幾個(gè)點(diǎn)：21mRC一線姑息治療新策略：強(qiáng)化治療能帶來(lái)更多的生存獲益越來(lái)越多的研究證據(jù)表明在一線姑息治療中強(qiáng)烈治療可以帶來(lái)更多的生存獲益，不但體現(xiàn)在抗VEGF靶向治療的策略中，也體現(xiàn)在抗EGFR靶向治療中?？筕EGF治療領(lǐng)域探索了最強(qiáng)方案FOLFOXIRI+貝伐珠單抗對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療模式。西班牙的VISNU-1研究11探索了對(duì)于基線時(shí)血液C≥3的mC患者，在標(biāo)準(zhǔn)一線治療FOLFOX+Bev中加入伊立替康，能否進(jìn)一步帶來(lái)生存獲益。主要研究終點(diǎn)S從9.3個(gè)月延長(zhǎng)到12.4個(gè)月，HR=0.64，95%C：0.49~0.82，P=0.0006，達(dá)到了研究終點(diǎn)。ITT人群的ORR分別為5%和59%，OR=0.74（95%CI：0.49~1.14，P=0.1685；可評(píng)價(jià)人群的ORR則為57%和69%，OR=0.61（95%CI：0.38~0.97，P=0.0381OS延長(zhǎng)了4.7是17.6月和22.3統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.84，95%CI：0.66~1.06，P=0.1407。意大利的TRIBE-2研究設(shè)計(jì)則更為大膽、新穎、獨(dú)樹一幟12，該研究在右半或RAS/BRAF任一突變的m群體中采用一線三藥FFOXIIv進(jìn)展后二線再次引入三藥FOLFOXIRI+Be來(lái)對(duì)比目前的標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)踐策略：一線兩藥化療+Bev，進(jìn)展后更換為另外一個(gè)兩藥化療+Be。這種設(shè)計(jì)正是出于目前臨床上對(duì)三藥方案耐受性的擔(dān)心，以及后續(xù)治療選擇的顧慮，而且，在目前標(biāo)準(zhǔn)臨床一二線治療策略（也即計(jì)劃的一二線雙藥序貫策略）下，二線治療結(jié)束時(shí)，也能夠接受所有三個(gè)細(xì)胞毒藥物的治療，三藥方案的優(yōu)勢(shì)和必要性受到質(zhì)疑。TRIBE-2結(jié)果顯示，一二線三藥化療+Bev序貫的新模式全面提升了療效：一線治療中，ORR從50%提高到%，OR=1.61，95%CI：1.19~2.18，P=0.002；S從8個(gè)月提高到12.0個(gè)月，HR=0.75，95%CI：0.63~0.88，P<0.00最后主要研究終點(diǎn)（隨機(jī)到第二次PD的時(shí)間從17.5個(gè)月延長(zhǎng)到19.1個(gè)月，HR=0.74，95%CI：0.62~0.88，P<0.001；OS從22.6個(gè)月延長(zhǎng)到27.6個(gè)月HR=0.8195%C0.67~0.98P=0.03。一線三藥化療+Bev后進(jìn)展的患者僅為4%，而高達(dá)86%的患者接受了二線治療。和經(jīng)典的兩藥方案+Bev一二線序貫治療策略對(duì)比，TRIBE-2研究提出的一線FOLFOXIRI+Bev長(zhǎng)患者S和OS，盡管整組患者群體的預(yù)后不良特征較多，但總生存仍然達(dá)到27.6個(gè)月，因此，研究認(rèn)為對(duì)于右半、RAS/BRAF突變的患者，如果身體適合，F(xiàn)OLFOXIRI+Bev應(yīng)該是最好的一線治療方案。這種初始強(qiáng)烈治療模式也在抗EGFR治療領(lǐng)域得到初步嘗試。德國(guó)的VF研究13探索了RAS野生型mCRC患者中FOLFOXIRI帕尼單抗對(duì)比單純FOLIRI主要終點(diǎn)ORR顯著提高從60.6%提高到87.3%，OR=4.4795%CI1.614~12.376P=0.0041率從12.1%提高到33.3%，OR=3.63，95%CI：1.13~11.67，P=0.029。最后OS從29.8個(gè)月延長(zhǎng)到35.7個(gè)月HR=0.6795%CI0.41~1.11，P=0.12。2019年涌現(xiàn)的這些新數(shù)據(jù)均提示一種新的治療理念C姑息治療中，對(duì)適合的患者給予強(qiáng)烈初始治療能帶來(lái)更大的生存獲益。這里指的強(qiáng)烈治療就是三藥化療FOLFR聯(lián)合靶向治療。盡管目前臨床上對(duì)三藥方案的使用開始增多，但仍備受爭(zhēng)議，很多腫瘤內(nèi)科醫(yī)生仍在觀望，這種情況在我國(guó)尤甚除了對(duì)耐受性/毒性的擔(dān)憂之外還面臨其他問(wèn)題一線治療里一次性就將幾乎所有能用的藥物全部用完，疾病進(jìn)展后如何選擇后續(xù)治療？如果一線治療選擇兩藥化療+Bev，按目前標(biāo)準(zhǔn)策略，二線更換化療并跨線繼續(xù)使用Bev，那么患者就會(huì)在二線治療結(jié)束后使用到了所有的三個(gè)細(xì)胞毒化療藥，這樣還有必要使用如此強(qiáng)烈的FI案？基于上述三個(gè)研究的數(shù)據(jù)，可以得到如下幾個(gè)結(jié)論：①和標(biāo)準(zhǔn)兩藥方案+靶向比較，一線三藥+靶向方案均能獲益；②預(yù)后越差的群體，越需要強(qiáng)藥FOFOXI+靶向進(jìn)展后的治療選擇是多樣化的，對(duì)于應(yīng)答者，要合理布局“誘導(dǎo)”與“維持”，為強(qiáng)烈方案“再引入”創(chuàng)造條件經(jīng)一線最強(qiáng)烈治療仍然進(jìn)展的患者為快速進(jìn)展群體預(yù)后極差，應(yīng)該進(jìn)入新藥臨床試驗(yàn)或停止治療，轉(zhuǎn)而保證生活質(zhì)量。事實(shí)上，這些患者在如此強(qiáng)烈的方案治療下也無(wú)法控制疾病，如在一線接受傳統(tǒng)的兩藥+靶向治療，只會(huì)加速疾病的進(jìn)展，或者說(shuō)，會(huì)有更多的患者進(jìn)展。因此，從這個(gè)角度看，那些進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更高的患者，更應(yīng)該在身體情況允許的前提下接受最強(qiáng)烈的治療來(lái)減少進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。由此可見，這種初始強(qiáng)烈治療的理念及策略會(huì)越來(lái)越多的應(yīng)用于臨床，為那些總體預(yù)后不良或以轉(zhuǎn)化為目的的體力狀況良好m患者帶來(lái)更大的獲益。所有的臨床醫(yī)生都應(yīng)去積極踐行這種新理念。22末線治療的精準(zhǔn)策略：（）BRAF突變mCRC由于研究的橫空出世，BRAF突變型C的“三靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷治療”應(yīng)該算2019年結(jié)直腸癌領(lǐng)域精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐最重要的典范。MAPK信號(hào)通（RAS-RAF-MEK-ERK是EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路上最重要體過(guò)MAPK通路進(jìn)行傳導(dǎo)RAS而BRAFMEK調(diào)控中的關(guān)鍵蛋白激酶，這些激酶均可以通過(guò)不同的分子信號(hào)激活，再依次通過(guò)磷酸化將上游信號(hào)傳遞至下游應(yīng)答分子，最終將細(xì)胞外的刺激信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞及核內(nèi)，從而引起細(xì)胞發(fā)生增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡等生物學(xué)反應(yīng)。阻斷BRAF后，由于存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)，信號(hào)會(huì)通過(guò)旁路，例如CRAF繞過(guò)BRAF后繼續(xù)向下游傳導(dǎo)，從而使BRAF效，要同時(shí)阻斷下游的MEK于RAS的EGFR信號(hào)還會(huì)繼續(xù)下傳，因此，也需要在源頭上給予EGFR阻斷。這就為BRAF突變型抗EGFR抗BRAF抗K理抗R抗BRA）或三靶點(diǎn)（增加抗ME）阻斷均可明顯提高抑瘤活性，既往的臨床研究SWOG1406也證實(shí)雙靶點(diǎn)治療是成功的。2019ESMO年會(huì)公布的BN研究14正是基于該理論基礎(chǔ)來(lái)設(shè)計(jì)的，是第一個(gè)也是唯一一個(gè)旨在探索BRAFV600E突變型患者中使用BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合靶向治療的III期試驗(yàn)，對(duì)比三靶向治療（BRAF抑制劑Encorafenib/MEK抑制劑Binimetinib/西妥昔單抗雙靶向治療（Encorafenib/西妥昔單抗，或由研究者選擇的對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)治療——伊立替康或FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗。主要終點(diǎn)三靶向組對(duì)比對(duì)照組的ITT人群OS分別為9.0個(gè)月∶5.4個(gè)月，HR＝0.5（95%CI0.39~0.70P<0.0001入組頭331例患者的ORR則分別為26%∶2%P<0.000靶的OS分別是9.0個(gè)月∶8.4個(gè)月ORR分別是26%和20%均顯著高于對(duì)照組的2%。研究發(fā)現(xiàn)不論三靶向（抗EGFR+抗BRAF+抗MEK）還是雙靶（抗EGFR+抗BRAF治療對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療伊立替康或FOLFIRI+抗EGFR治療均能顯著改善BRAF突變型經(jīng)治患者的總生存并顯著提高ORR，毒性雖然有所增加（尤其是BRAF相關(guān)的一些副作用，但都是可以處理的。這為該群體患者確立了一種全新的治療模式。未來(lái)研究的重點(diǎn)會(huì)聚焦于三靶向和雙靶向兩種方案的細(xì)化分析，包括生存獲益、治療毒性乃至花費(fèi)。為何說(shuō)B研究開創(chuàng)了一個(gè)新時(shí)代呢？我認(rèn)為最關(guān)鍵的是基于基礎(chǔ)研究的發(fā)現(xiàn)與構(gòu)思它顛覆了傳統(tǒng)的抗EGFR治療單一靶點(diǎn)阻斷治療理念，提供了一種全新思路與全新理論本質(zhì)上來(lái)說(shuō)N模式的治療還是屬于抗EGFR的治療最大的價(jià)值在于認(rèn)識(shí)到不但要在源頭上抗EGFR個(gè)MAPK就“EGFR個(gè)抗發(fā)揮療效掃清障礙N研究最終不但取得了成功也為癌癥治療的其他聯(lián)合治療模式提供了范例。那么BRAF突變型治療的現(xiàn)狀和未來(lái)的方向是什么呢？首先是三靶向還是雙靶向的問(wèn)題臨床實(shí)踐中除了療效還要考慮安全性、耐受性及費(fèi)用，綜合來(lái)看，可以預(yù)見得到，未來(lái)相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間，雙靶向種BRAFMEK哪一種？剛剛更新的2020V1版N指南就在這個(gè)領(lǐng)域刪除了VIC（維羅非+伊立替康+西妥昔單抗）方案，據(jù)指南專家組組長(zhǎng)k授除C方案的主要原因是維羅非尼毒性大。何時(shí)可以用到一線？BRAF突變型目前最佳的一線治療模式應(yīng)該是含貝伐單抗的強(qiáng)烈治療，根據(jù)患者身體情況選藥+貝伐抗是目前的標(biāo)準(zhǔn)，EGFRi+BRAFi+/-MEKi這種精準(zhǔn)多靶向治療模式何時(shí)能用于一線治療，目前尚不清楚，這會(huì)是最近幾年的熱點(diǎn)話題。另外，特別需要注意的是BRAF突變mC，MSI-H的比率要高于整體的而且對(duì)免疫治療應(yīng)答好鑒于免疫治療在該人群中的特殊療效如果是合并MSI-H的BRAF突變mC患者應(yīng)該首先考慮PD-1單抗免疫治療未來(lái)不管是一線還是末線治療也許抗EGFR/BRAF/MEK的靶向治療均要讓位于PD-1單抗免疫治療?？傊?，盡管走得有點(diǎn)慢，但結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療的時(shí)代已經(jīng)開啟，而BRAF突變型的治療變遷正是這個(gè)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的縮影讓這個(gè)本來(lái)預(yù)后最差的群體，迎來(lái)了新的希望。（）HER2擴(kuò)增mCRCHER2是和EGFR相同的激酶受體信號(hào)傳導(dǎo)通路家族成員，在乳腺癌中被抗HER2的治療也被成功應(yīng)用于晚期胃癌HER2在結(jié)直腸癌中的表達(dá)是很罕見（總體大約%左右，在RAS/BRAF野生型腫瘤中的過(guò)表達(dá)率要更高（據(jù)報(bào)道為5%~14%。沒有證據(jù)表明HER2過(guò)表達(dá)具有預(yù)后價(jià)值。然而，初步的研究結(jié)果提示HER2過(guò)表達(dá)可能是EGR靶向藥物耐藥的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。HERACLES和MyPathway兩個(gè)研究已經(jīng)探索了抗HER2治療在HER2過(guò)表達(dá)mCC中的治療價(jià)值。2019年ESMO大會(huì)一共公布了關(guān)于抗HER2治療的三項(xiàng)重要研究詳見下表。這三項(xiàng)研究的目標(biāo)人群均是類似的：RAS野生型的HER2過(guò)表達(dá)C給予不同模式的雙抗HER2治療均取得了令人鼓舞的療效，為陷入絕境中的晚期患者帶來(lái)了新的希望是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)推動(dòng)臨床實(shí)踐“異病同治”理念的典范，也改寫了指南，2019V2版指南最早做出反應(yīng)，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的m患者如果HER2擴(kuò)增陽(yáng)性推薦抗HER2治療（曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼或帕妥珠單抗。近期探索的熱點(diǎn)將會(huì)是HER2擴(kuò)增的患者，左半RAS/BRAF野生型患者的一線治療，還應(yīng)該使用EGFR單抗如西妥昔單抗嗎？那些伴有HER2擴(kuò)增的患者，也不太可能從單純抗EGR治療中獲益，但具體的HER2拷貝數(shù)截?cái)嘀凳嵌嗌?、?lián)合抗EGFR和抗HER2會(huì)否增加療效，仍然是未知數(shù)。于NGS檢測(cè)靶點(diǎn)突變的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐，已經(jīng)在mCRC療領(lǐng)域開始開花結(jié)果針對(duì)MSI-H人群的檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療針對(duì)BRAF突下抗HER2的治療時(shí)代了。2.3MSS型的免疫治療自2015年開啟結(jié)直腸癌免疫治療的MSI時(shí)代以來(lái)，免疫治療MSS型C的各種努力和探索相繼折戟沉沙，直到2019年，才在如下三個(gè)方面取得了些許突破。（）TMB可能有助于甄別潛在獲益者加拿大的研究18使用CTLA-4單抗合PD-L1單抗Durvalumab用于難治性MSS型m的末線治療，對(duì)比安慰劑OS從4.1個(gè)月延長(zhǎng)到6.6個(gè)月未調(diào)整的HR=0.7（0.53~0.92，P=0.03，達(dá)成主要研究終點(diǎn)。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，僅有TMB（總突變負(fù)荷>28的患者能從免疫治療獲益0.CI0.18~0.63)同時(shí)也發(fā)現(xiàn)TMB>28也是預(yù)后不良的因素。該